Диспергируемый препарат противовоспалительного агента

Диспергируемый препарат противовоспалительного агента

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения воспалительного состояния в органе, содержащем жидкость и имеющем естественное наружное отверстие, таком как вымя животного, производящего молоко, или ухо субъекта. Данное изобретение также относится к диспергируемой фармацевтической композиции, подходящей для инфузии в орган согласно способу по изобретению, и к способу получения такой композиции.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Мастит представляет собой воспаление молочной железы животных, производящих молоко, например молочных коров, наиболее часто вызываемое бактериальной инфекцией. Бактерии проникают через сосковый канал животного и могут вызвать острый, клинический или субклинический мастит. Было подтверждено, что более 135 организмов являются патогенами, вызывающими мастит у коров. Тремя основными группами патогенов являются грамположительные кокки, грамотрицательные бациллы и грамположительные бациллы. Гигиена, факторы окружающей среды и метаболические расстройства, происходящие от высокой выработки молока, объединяются и создают условия, благоприятные для начала мастита. Повышенное содержание соматических клеток, связанное с маститом, положительно коррелирует с инфекцией и отрицательно коррелирует с производством молока. Часто инфицированных коров приходится удалять из стада и прекращать доение. Если заболевание не лечить должным образом, мастит часто поражает корову на протяжении всей ее жизни. Процент инфицирования в среднем составляет от 10% до 30% коров на обычное стадо, с убытками в интервале от 185$ до 250$ на корову в год. Мастит коров является наиболее экономически дорогостоящим заболеванием для молочной промышленности, и убытки в одних только Соединенных Штатах оцениваются в два миллиарда долларов ежегодно. Большая часть этих убытков обусловлена уменьшенным производством молока.

Так как воспаление и лейкоцитоз, вызванные колиформным маститом, часто сохраняются и после того, как бактерии уже не могут быть выделены из железы, применение долговременной противовоспалительной лекарственной терапии может быть полезным при лечении мастита.

Интрамаммарное введение диспергируемых композиций, содержащих антибактериальный агент, для лечения мастита у животных, производящих молоко, хорошо известно. Некоторые композиции, подходящие для такого введения, готовят в виде препаратов на основе масел.

В патенте США № 3636194, Parizeau, раскрыта композиция для лечения мастита путем интрамаммарной инфузии, содержащая антибиотик, растительное масло, спирторастворимую фракцию природного фосфолипидного вещества лецитина, способствующего диспергированию масла в молоке, причем фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина и их смесей, и присутствует в указанном масле в количестве по меньшей мере 0,25%. Указано, что такие композиции обеспечивают быстрое диспергирование в молоке и короткое время выведения с молоком (miikout times).

Заявка на патент Великобритании № 1181527 раскрывает композицию для лечения мастита, содержащую активное вещество и фармацевтически приемлемую масляную основу, содержащую фосфолипидное вещество, состоящее по существу полностью из спирторастворимого вещества, способствующего диспергированию данной композиции в молоке.

В европейской патентной заявке № 0222712 раскрыта композиция, которая содержит один или более противомикробный агент, диспергированный в масле, состоящем из смеси триглицеридов пальмитиновой и стеариновой кислот вместе с полиоксиэтиленированным цетиловым спиртом и стеариловым спиртом, и помещена в масляную среду минерального, растительного, синтетического или смешанного происхождения. Указано, что такие композиции ускоряют высвобождение противомикробного агента в вымени, усиливая его биологический потенциал и снижая время выведения с молоком.

Также было предложено применение противовоспалительных агентов для лечения мастита.

В патенте США № 5756529, Isakson & Talley, раскрыт способ применения пиразолил-бензолсульфонамидных соединений для лечения воспаления у домашнего животного. Указано, что такие соединения являются полезными для лечении боли, лихорадки, заболевания суставов, травматического повреждения, артрита, миозита, тендинита, колики у лошадей, мастита, перитонита, кожных состояний, ожогов, гингивита, гиперчувствительности, конъюнктивита, воспаления глаз, припухлостей и ишемии миокарда.

В международной патентной публикации № WO 02/22107 раскрыты композиции, содержащие один или более чем один биоактивный агент в жидком носителе, который модифицировали так, чтобы он содержал повышенный уровень продуктов окисления, где биоактивные агенты включают противоинфекционные агенты, противоопухолевые агенты, иммунномодуляторы, жаропонижающие средства, анальгетики и противовоспалительные агенты (например, ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназы-2)). Такие композиции можно вводить парентеральным (например, подкожным, интрамаммарным, внутривенным, интраперитонеальным или внутримышечным), местным, интравагинальным, пероральным или ректальным путем.

В международной патентной публикации №WO 02/06865 раскрыто одно или более чем одно биоактивное вещество в неводном носителе, причем эту композицию доводили до значения активности воды от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,5. Предлагаются парентеральный, местный, оральный, интравагинальный, ректальный и интрамаммарный пути введения. Среди биоактивных агентов перечислены противоинфекционные агенты, противоопухолевые агенты, иммунномодуляторы, жаропонижающие средства, анальгетики и противовоспалительные агенты (например, ингибиторы СОХ-2).

В международной патентной публикации № WO 99/20259 раскрыта комбинация тиамфеникола и диклофенака для применения в ветеринарии с целью лечения инфекций с ассоциированными воспалительными состояниями.

В международной патентной публикации № WO 01/60409 раскрыта пастообразная композиция, содержащая терапевтический агент, белую сажу, модификатор вязкости и гидрофильный носитель; где терапевтический агент выбран из инсектицидов, акарицидов, паразитицидов, антибиотиков, усилителей роста, маслорастворимых NSAIDs (нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), авермектинов, милбемицинов, нордулиспориновой (nordulisporic) кислоты, эстрогенов, прогестинов, фенилпиразолов, замещенных пиридилметильных производных и ингибиторов СОХ-2. Рассмотрены пероральный, местный, кожный и подкожный пути ведения пастообразной композиции. Указано, что такие композиции имеют применение в ветеринарной практике в лечении таких заболеваний, как пневмония, мастит, метрит, ринит и бронхит.

В публикации заявки на патент США № 2002/0032228 раскрыто применение гетероциклсодержащего соединения, например дифенильного гетероциклического производного, для лечения диарейных заболеваний, коклюша, сибирской язвы, состояний сокращения гладких мышц и мастита. Целекобсиб и рофекоксиб перечислены в качестве предпочтительных дифенильных гетероциклических производных.

Проспект продуктов Labrafil (обозрение OL 0050/5-ое издание) от Gattefossé Corporation содержит выдержку из диссертации Valette (1957) с обсуждением характеристик Labrafil™ M-1944CS в ушном канале. В той же самой диссертации описан эксперимент, включающий инъекцию Labrafil™ M-1944CS, смешанного с генцианвиолетом, в сосок коровы. Показано, что Labrafil™ увлажнял всю поверхность среза паренхимы молочной железы и достиал ретромаммарного ганглия.

В двух статьях, Gao et al. (1995) в Pharmaceutical Research 12(6), 857-868, "Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vitro evaluation" и "Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vivo evaluation", описано получение гелей, содержащих левоноргестрел, Labrafil™ M-1944CS и глицерилпальмитостеарат.

Ушные расстройства занимают второе место среди наиболее часто встречающихся болезней у детей в Соединенных Штатах, уступая только обычной простуде. Большинство ушных расстройств являются результатом болезненной воспалительной реакции на инфекции, аллергические реакции или травму уха. Ушная инфекция может иметь бактериальное, грибковое или вирусное происхождение, и определение точной этиологии нецелесообразно, так как болезнетворный организм часто сложно выделить и культивировать. В число наиболее распространенных ушных расстройств входит наружный отит (инфекции наружного уха), средний отит (инфекции среднего уха) и оторея (средний отит с разорванной барабанной перепонкой и выпотом).

Наружный отит, затрагивающий части ушного канала наружного уха, представляет собой обычную отологическую проблему, встречающуюся главным образом во время жаркой, влажной погоды, и в пять раз чаще у купающихся по сравнению с некупающимися. На начальной стадии симптомы включают зуд и боль в ушном канале, а также болезненность при надавливании вокруг наружного слухового канала, растягивании мочки уха или движении челюсти. На последней стадии в ушном канале происходит нагноение и может понизиться слух. Более 90% случаев наружного отита вызваны бактериальными и грибковыми инфекциями.

Патологические состояния могут возникать из-за изменений и могут вызывать изменения поверхностного натяжения на границах раздела фаз воздух/жидкость тканевых поверхностей, особенно эпителиальных тканевых поверхностей. Наружный слуховой канал выстлан эпителием. Серный экссудат, обычно секретируемый на эпителиальную ткань, выстилающую наружный слуховой канал, придавая ей особенно высокое поверхностное натяжение. Воспалительные побочные продукты могут дополнительно увеличивать такое поверхностное натяжение. Повышенное поверхностное натяжение является важным фактором как симптомов, так и лечения отита. Кроме того, и даже в отсутствие закрытия канала, повышенное поверхностное натяжение, постоянно присутствующее на эпителиальной выстилке наружного ушного канала, имеет тенденцию препятствовать равномерному и/или эффективному нанесению терапевтических агентов.

В прошлом наружный отит лечили путем местного нанесения терапевтических агентов, демонстрирующих как противомикробное, так и противовоспалительное действие. Для уничтожения болезнетворных бактерий использовали ушные суспензии антибиотиков широкого спектра действия, эффективные при местном применении, содержащие антибактериальные агенты, например неомицина сульфат, колистина сульфат, полимиксин Б или их комбинации, все из которых имеют широкий спектр действия. Для ликвидации лежащего в основе грибкового заболевания использовали противогрибковые агенты местного действия, например нистатин и клотримазол. Кроме того, использовали противовирусный агент ацикловир для лечения вирусного наружного отита, включая опоясывающий герпес.

Чтобы контролировать воспалительный процесс при наружном отите, использовали противовоспалительные агенты, включая, например, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат и дексаметазона натрия фосфат, которые часто включали в суспензии местного действия, указанные выше. Чаще всего противомикробные и противовоспалительные агенты используют в комбинации для лечения являющегося причиной, инициирующего расстройства, например бактериальной инфекции, а также самого воспалительного процесса. Чаще всего их также вводят в виде суспензий в форме капель для местного введения в пораженное ухо. Для того чтобы увеличить и обеспечить более однородную доставку таких лекарств к эпителиальной выстилке наружного ушного канала, используют тампоны, изготовленные из абсорбирующего материала, такого как хлопок, для втягивания суспензии в ушной канал. Однако из-за экссудата, присутствующего при гнойных формах наружного отита, и ушной серы, присутствующей фактически при всех воспалительных состояниях, высокое поверхностное натяжение препятствует равномерному распределению таких лекарств по всему наружному слуховому каналу.

Наиболее распространенное ушное расстройство, средний отит, в Соединенных Штатах является основной причиной потери слуха и представляет собой значительный недостаток, мешающий процессу обучения в детском возрасте. Смотрите Estrada (1997), infect. Med. 14(3), 239-244. Средний отит является причиной более 35 процентов ежегодных посещений педиатров в детском возрасте и означает для здравоохранения США расходы более 3,5 миллиарда долларов ежегодно.

Во время приступов среднего отита относительно высокие поверхностные натяжения, присутствующие на границе раздела воздух/жидкость, находящейся на эпителиальной выстилке просвета трубы, увеличивают давление открытия, требуемое для открытия этого канала.

Обычно инфекционные ушные расстройства, такие как средний отит, лечат курсом антибиотикотерапии. Смотрите The Merck Manual, 17th edition (1999), Section 7, Chapter 84. Системное введение антибиотиков обычно требует высоких исходных доз и ощутимого лаг-периода для достижения терапевтических уровней в ухе. Системное применение лекарств посредством парентерального или перорального пути, при достижении в конечном счете евстахиевой трубы и среднего уха, может сопровождаться неблагоприятными системные эффектами и, что более важно, не особенно эффективно при доставке концентрированной дозы наносимых лекарственных средств туда, где они действительно необходимы, непосредственно в ткани-мишени. В то же время непосредственное нанесение лекарственного средства осложнено анатомией закупоренных полостей среднего уха.

В различных патентах и публикациях, включая патенты и публикации, перечисленные ниже, для местного введения в ухо предлагались комбинации антибактериальных и противовоспалительных средств, вместе приготовленные в виде препарата в фармацевтически приемлемом наполнителе.

Патент США № 6395746, Cagle et al.

Патент США № 6440964, Cagle et al.

Патент США № 6509327, Cagle et al.

Патент США № 5679665, Bergamini et al.

Патент США № 5965549, Purwar & Goldman.

Публикация заявки на патент США № 2001/0049366.

Публикация заявки на патент США № 2002/0142999.

В публикации заявки на патент США № 2002/0044920 раскрыто лечение иммунноопосредованных ушных расстройств путем введения антагониста TNF (фактора некроза опухоли) и ингибитора синтеза пиримидина со стероидом, противовоспалительным соединением (например, нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, также известным как NSAID, или ингибитором СОХ-2), цитотоксическим соединением, противоопухолевым метаболитом или вторичным противоревматическим агентом.

В публикации заявки на патент США № 2002/0076383 раскрыто введение композиции в виде аэрозоля через наружный слуховой канал, причем эта композиция содержит липидное поверхностно-активное вещество в количестве, эффективном для снижения поверхностного натяжения на границе раздела фаз воздух/жидкость на эпителиальной тканевой выстилке, агент, увеличивающий растекание, и пропеллент, где агент, увеличивающий растекание, выбран из группы, состоящей из липидов, стеролов, жирной кислоты, эфиров холестерина, фосфолипидов, углеводов и белков, все из которых находятся в форме порошка. Указано, что композиция увеличивает проходимость наружного слухового канала, одновременно обеспечивая защиту от возникновения наружного отита.

В публикации заявки на патент США № 2002/0064503 раскрыто введение композиции в виде аэрозоля через наружные дыхательные пути, причем эта композиция содержит липидное поверхностно-активное вещество в количестве, эффективном для снижения поверхностного натяжения на границе раздела фаз воздух/жидкость на эпителиальной тканевой выстилке, и агент, увеличивающий растекание, выбран из группы, состоящей из стеролов, липидов, жирных кислот, эфиров холестерина, фосфолипидов, углеводов и белков, все из которые находятся в форме порошка. Указано, что эта композиция увеличивает проходимость и эффективность уравнивания давления в просвете евстахиевой трубы.

Ушные капли были рассмотрены как тип препарата для селективных ингибиторов СОХ-2, например в патентах и публикациях, приведенных ниже.

Заявка на патент США № 2001/0041726.

Заявка на патент США № 2001/0053764.

Заявка на патент США № 2002/0010146.

Заявка на патент США № 2002/0013318.

Патент США № 6307047, Black et al.

Патент США № 6329526, Adams et al.

Все патенты и публикации, приведенные выше, включены в данное описание изобретения посредством ссылки.

Несмотря на недавние успехи в понимании причин ушных расстройств, они остаются в значительной степени непредотвратимыми и сложными для эффективного лечения. Следовательно, было бы полезным предложить эффективные способы и композиции для предупреждения и лечения ушных расстройств и связанных с ними осложнений.

Наиболее часто используемые упаковочные контейнеры и средства доставки композиций, предназначенных для интрамаммарного введения, для лечения или предупреждения мастита у животных, производящих молоко, также как и композиций для введения в уши для лечения ушных расстройств, создают из кислородопроницаемых пластиков, например полиэтилена, полипропилена и т.д., и их смесей. Применение кислородопроницаемых упаковочных контейнеров и устройств доставки для композиций против мастита и для композиций для лечения или предупреждения ушных расстройств, ставит серьезные проблемы относительно долговременной химической и/или физической стабильности композиций, содержащихся в них, если эта композиция включает ингредиент, например активное лекарство или эксципиент, которые подвержены окислительному разложению.

Хотя в документах, перечисленных выше, раскрыт целый ряд композиций для лечения мастита или для лечения ушных расстройств, ни в одном из них не рассматривается задача обеспечения длительной химической и/или физической стабильности композиции, упакованной в кислородопроницаемый контейнер, где эта композиция содержит фармацевтически активный агент и/или эксципиент, которые подвержены окислительному разложению. Несмотря вышеупомянутые руководства, в данной области все еще существует необходимость в фармацевтических композициях, имеющих одно или более чем одно из следующих преимуществ над композициями из предшествующего уровня техники, используемыми в лечении мастита, или над композициями из предшествующего уровня техники, используемыми в лечении или предупреждении ушных расстройств:

(а) длительная химическая и/или физическая стабильность, даже при упаковке в кислородопроницаемые контейнеры и средства доставки, особенно когда композиция содержит фармацевтически активный агент или эксципиент, подверженный окислительному разложению, (б) безопасное, эффективное лечение воспалительного компонента мастита или ушного расстройства, (в) безопасное, эффективное лечение боли, воспаления, отека, лихорадки и, припухлостей, связанных с маститом или ушным расстройством, (г) минимальное раздражение или отсутствие раздражения после введения композиции, (д) быстрая диспергируемость противомаститной композиции в молоке и в жидкостях вымени для быстрого достижения эффективных уровней лекарства в местах воспаления; (е) быстрая диспергируемость ушной композиции в восковидной влажной среде уха для быстрого достижения эффективных уровней лекарства в местах воспаления, (ж) уменьшение поверхностного натяжения на границе раздела фаз воздух/жидкость эпителиальной ткани, увеличивающее проходимость слухового канала и (з) защитное покрытие для воспаленных слизистых оболочек уха.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время разработаны новые способы лечения и фармацевтические композиции, имеющие некоторые или все полезные свойства, описанные выше. В частности, предложен новый способ лечения и/или предупреждения воспалительного состояния в органе, содержащем жидкость, имеющем естественное наружное отверстие, например в вымени животного, производящего молоко, или в ухе человека или животного. Этот способ включает введение противовоспалительного агента в орган через наружное отверстие и его введение при комбинированной терапии вместе с вторым агентом, как он определен в данном описании. Противовоспалительный агент вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей, кроме указанного агента, наполнитель, который содержит (а) амфипатическое масло, которое является диспергируемым в воде и нерастворимым в этаноле, (б) микрокристаллический воск и (в) фармацевтически приемлемый неводный носитель.

Такая композиция имеет низкое межфазное натяжение при приведении контакт с водной средой. Без связи с теорией, представляется, что это низкое межфазное натяжение приводит к композиции, легко диспергирующейся в жидкостях вымени, таких как молоко, а также в более воскообразной влажной среде уха. Следовательно, в предпочтительном способе по изобретению при введении в орган, содержащий жидкость, композиция диспергируется в этой жидкости.

Предпочтительным противовоспалительным агентом для применения в способе по изобретению является селективный ингибитор СОХ-2.

Способ может, например, включать интрамаммарную инфузию такой композиции для лечения мастита или других заболеваний вымени у животного, производящего молоко, или инфузию в ухо такой композиции для лечения и/или предупреждения ушных расстройств, и является эффективным при широком ряде воспалительных расстройств, которые могут быть связаны с широким рядом инфекционных организмов. Термин «инфузия» в данном описании охватывает любую процедуру, при которой жидкую композицию заставляют течь в орган, содержащий жидкость, через наружное отверстие, например канал соска в случае интрамаммарной инфузии, или наружный слуховой канал в случае инфузии в ухо, независимо от требующегося времени. В настоящем контексте «инфузия» и «инъекция» по существу являются синонимами. Например, композицию можно вводить интрамаммарно путем введения катетерной насадки маститного шприца во внешнее отверстие канала соска и инъекции композиции через насадку в вымя.

В другом воплощении при комбинированной терапии противовоспалительный агент, например селективный ингибитор СОХ-2, вводят со вторым агентом. Второй агент может быть любым терапевтически активным агентом, полезным в лечении мастита или ушных расстройств. Такие вторые агенты включают, без ограничения, антибактериальные агенты, противоопухолевые агенты, анестетики, блокаторы натриевых каналов, жаропонижающие средства, анальгетики, противоотечные агенты и тому подобное, а также их комбинации.

Второй агент можно вводить путем, отличным от пути введения противовоспалительного агента. Альтернативно, оба агента можно вводить одинаковым путем, т.е. через наружное отверстие органа, например через канал соска в случае вымени, или через наружный слуховой канал в случае уха. Когда введение осуществляют тем же самым путем, предпочтительно вводить оба агента посредством интрамаммарной инфузии или инфузии в ухо в форме жидкой композиции, содержащей наполнитель, как описано выше. Особенно предпочтительно вводить противовоспалительный агент и второй агент в одной композиции, содержащей оба агента.

Соответственно дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая наполнитель, который содержит (а) амфипатическое масло, которое является диспергируемым в воде и нерастворимым в этаноле, (б) микрокристаллический воск и (в) фармацевтически приемлемый неводный носитель. Наполнитель содержит противовоспалительный агент, устойчиво диспергированное в нем, например селективный ингибитор СОХ-2, в количестве, эффективном против воспаления.

В одном воплощении противовоспалительный агент и/или эксципиент в композиции подвержены к окислительному разложению, и композиция обладает длительной химической и/или физической стабильностью, будучи упакованной в контейнер или средство доставки, имеющие кислородопроницаемую стенку.

Новая композиция имеет низкое межфазное натяжение в водных жидкостях, посредством чего увеличивается диспергируемость этой композиции в молоке и жидкостях вымени, по сравнению с традиционным препаратом на масляной основе. Это приводит к быстрому распределению композиции по вымени и, таким образом, позволяет противовоспалительному агенту и/или второму агенту быстро достигать воспаленной ткани, обеспечивая эффективный уровень лекарства в месте воспаления. Межфазное натяжение композиции в водной жидкости определяет энергию, необходимую для дисперсии и распространения композиции в жидкости, а также энергию, необходимую для того, чтобы суспендированная частица в композиции пересекла межфазную границу масло/молоко или масло/жидкость в вымени.

Низкое межфазное натяжение композиции также увеличивает диспергируемость композиции в воскообразной влажной среде уха по сравнению с традиционной композицией. Получающееся в результате быстрое распределение композиции по слизистым оболочкам и содержащему липиды воску ушного канала позволяет противовоспалительному агенту и/или второму агенту быстро достигать воспаленной ткани, обеспечивая эффективный уровень лекарства в месте воспаления. Такая композиция также может образовать защитное покрытие для воспаленных слизистых оболочек уха.

Предпочтительно способ или композиция обеспечивают эффективное лечение воспалительного компонента расстройства молочной железы или ушей. Предпочтительно способ или композиция обеспечивают эффективное лечение и/или предупреждение боли, воспаления, опухания, отека и/или лихорадки, ассоциированных с таким расстройством.

При введении путем интрамаммарной инфузии, например при лечении мастита, предпочтительные способы и композиции могут обладать дополнительными преимуществами. Например, предпочтительный способ обеспечивает подходящее короткое время выведения с молоком. Время выведения с молоком для коровы, производящей молоко, представляет собой период времени от введения средства для лечения мастита до возобновления производства, пригодного для продажи молока. После такого введения, перед тем как молоко будет считаться подходящим для употребления человеком, концентрация активного(ых) агента(ов) в молоке должна упасть до уровня, допускаемого соответствующим регулирующим органом. Подходящее короткое время выведения с молоком уменьшает материальные убытки молочных фермеров от вспышки мастита.

Альтернативно или дополнительно предпочтительный способ обеспечивает короткое время задержки получения молока после отела после лечения сухого коровьего мастита, с отсутствием остатков активного агента у потомства.

Альтернативно или дополнительно, предпочтительный способ обеспечивает нулевой период отказа от забоя на мясо после лечения мастита. Это свойство является особенно важным, так как позволяет фермеру распоряжаться излеченной коровой в любое время, когда сделать это выгодно с финансовой точки зрения, вместо необходимости содержать и кормить корову в течение определенного времени после ее лечения.

При введении путем инфузии в ухо, например при лечении инфекционных расстройств уха, имеющих воспалительный компонент, предпочтительные способы и композиции могут иметь дополнительные преимущества. Например, предпочтительный способ увеличивает проходимость слухового канала и посредством этого снижает сопротивление прохождению звука, улучшая чистоту и чувствительность слуха.

Альтернативно или дополнительно предпочтительный способ обеспечивает покрытие эпителиальной выстилки уха, которое защищает против вредных воздействий воды и переносимых водой токсинов, раздражающих и аллергенных веществ, и помогает предотвратить ушные расстройства.

Дополнительная польза способов и композиций по изобретению как для воспалительного, так и для ушного применения, состоит в том, что они обеспечивают направленную доставку по меньшей мере противовоспалительного агента к месту воспаления. Когда используется композиция по изобретению, содержащая и противовоспалительный агент, и второй агент, как определено в данном описании, обеспечивается направленная доставка обоих агентов к месту инфекции и/или воспаления.

Еще одним преимуществом предпочтительных композиций как для воспалительного, так и для ушного введения, является то, что после введения они вызывают минимальное раздражение или вообще не вызывают его.

Еще одним преимуществом композиции по изобретению является улучшенная физическая стабильность при сравнении с традиционными масляными или водными композициями, например благодаря улучшенной ресуспендируемости композиции. Показано, что композиция по изобретению вызывает флокуляцию определенных лекарственных средств, посредством этого улучшая ресуспендируемость и устраняя проблему образования в суспензии осадка и возможной доставки недостаточно сильной или неэффективной дозы.

Предложен способ получения фармацевтической композиции по изобретению. Данный способ включает смешивание, в любом подходящем порядке, амфипатического масла, которое является диспергируемым в воде и нерастворимым в этаноле, микрокристаллического воска, фармацевтически приемлемого неводного носителя и противовоспалительного агента, например селективного ингибитора СОХ-2, с получением композиции, причем такая композиция предпочтительно имеет длительную химическую и/или физическую стабильность, как определено в данном описании.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает решение нескольких давних проблем в данной области и обладает одним или более преимуществами над способами и композициями из уровня техники. Другие признаки, преимущества и выгоды изобретения будут очевидны из описания, которое следует далее.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном изобретении предложен способ лечения и/или предупреждения воспалительного состояния в органе, содержащем жидкость, имеющем естественное наружное отверстие, включающий введение противовоспалительного агента в орган через наружное отверстие, в форме фармацевтической композиции, содержащей противовоспалительный агент в эффективном против воспаления количестве, и наполнитель, который содержит (а) амфипатическое масло, которое является диспергируемым в воде и нерастворимым в этаноле, (б) микрокристаллический воск и (в) фармацевтически приемлемый неводный носитель. Согласно изобретению также предложено применение композиции по настоящему изобретению в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения воспалительного состояния в органе, содержащем жидкость, имеющем естественное наружное отверстие. Согласно изобретению дополнительно предложена композиция для применения в способе лечения или предупреждения воспалительного состояния в органе, содержащем жидкость, имеющем естественное наружное отверстие.

Данный способ является особенно полезным в лечении и/или предупреждении воспаления, сопровождающего инфекционное состояние. «Инфекционное состояние» в данном описании включает любое заболевание, расстройство или состояние, опосредованное патогенными бактериями, или то, что оно поддается лечению антибактериальным агентом, таким как антибиотическое лекарственное средство.

Следует понимать, что ссылка в данном описании на способы, включая и композиции, содержащие «противовоспалительный агент», охватывает такие способы и композиции, где используют более чем один противовоспалительный агент. Также более чем один терапевтически активный агент, отличный от противовоспалительного агента, возможно может образовывать в данном случае «второй агент».

Термин «количество, эффективное против воспаления», используемый в данном описании, относится к количеству противовоспалительного агента, которое, при введении способом по изобретению, является достаточным для уменьшения, облегчения, предупреждения или задержки начала одного или более симптомов воспалительного состояния, которое лечат. Термин «терапевтически эффективное количество», используемый в данном описании, относится к количеству активного агента, которое при введении способом по изобретению является достаточным для уменьшения, облегчения, предупреждения или задержки начала одного или более симптомов состояния, которое лечат, или для снижения количества и/или активности болезнетворного организма. Выражение «в терапевтически эффективных количествах каждого» означает, что при введении в комбинированной терапии согласно способу по изобретению, количество противовоспалительного агента и количество второго агента являются достаточными для обеспечения как противовоспалительного эффекта, так и эффекта, выбранного из антибактериального, анестетического, блокирующего натриевые каналы, противоотечного, анальгетического, противоопухолевого и/или жаропонижающего эффектов. Такие количества могут быть такими же, а также больше или меньше, чем количество противовоспалительного агента или количество второго агента, которые являются терапевтически эффективными при применении в монотерапии.

Орган, содержащий жидкость, как предполагается в данном описании, включает орган, относящийся к молочной железе, например вымя животного, производящего молоко, такого как корова, коза или овца. «Животным, производящим молоко» может быть самка любого вида млекопитающих, но, предпочтительно, животное, выращенное с целью получения молока, например корова, коза или овца, и данный термин включает в себя таких животных, независимо от того, вырабатывают они молоко или нет во время воспалительного и/или инфекционного состояния или в момент лечения. Естественным наружным отверстием органа, относящегося к молочной железе, является отверстие канала соска. Орган, содержащий жидкость, также включает ухо человека или животного. Естественным наружным отверстием уха является отверстие наружного слухового канала.

Согласно изобретению дополнительно предложен способ лечения воспалительного состояния в органе, содержащем жидкость, имеющем естественное наружное отверстие, включающий введение противовоспалительного агента в орган через наружное отверстие и введение при комбинированной терапии с ним второго агента, как определено в данном описании, в терапевтически эффективном количестве каждого из них; где противовоспалительный агент вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей указанные агент и наполнитель, который содержит (а) амфипатическое масло, которое является диспергируемым в воде и нерастворимым в этаноле, (б) микрокристаллический воск и (в) фармацевтически приемлемый неводный носитель.

Термин «комбинированная терапия» в данном описании обозначает схему лечения, при которой противовоспалительный агент и второй агент вводят индивидуально или вместе таким способом, чтобы обеспечить полезный эффект от совместного действия этих терапевтических средств. Такой полезный эффект может включать, но не ограничивается, фармакокинетическим или фармакодинамическим совместным действием терапевтических средств. Комбинированная терапия, например, может сделать возможным введение более низкой дозы одного или обоих агентов, по сравнению с дозой, которую обычно вводили бы в процессе монотерапии, таким образом снижая риск или распространенность побочных эффектов, связанных с более высокими дозами. Альтернативно, комбинированная терапия может приводить к повышенному терапевтическому эффекту при нормальной дозе каждого агента в монотерапии. В данном описании предполагается, что «комбинированная терапия» не охватывает введение двух или более терапевтических средств, как части отдельных схем монотерапии, которые случайно и произвольно приводят к последовательному или одновременному лечению.

Введение противовоспалительного агента и второго агента обычно осуществляют на протяжении определенного периода времени (обычно минуты, часы, дни или недели, в зависимости от выбранной комбинации). Эти терапевтические агенты можно вводить последовательно, то есть в различные моменты времени, обычно отделенные друг от друга не более чем приблизительно 24 часами, или по существу одновременно.

При одновременном введении противовоспалительный агент и второй агент можно вводить в отдельных лекарственных формах или вместе с препаратом, т.е. в одной лекарственной форме. Когда два агента вводят