Биоадгезивная система доставки лекарств

Биоадгезивная система доставки лекарств

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается новой системы вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, пригодной для модифицированной доставки терапевтически активного материала в вагинальную полость, которая оптимизирует шансы на излечение в связи с терапевтически активным материалом. Система вагинальной доставки лекарств включает эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу и наружную водонерастворимую фазу или пленку, причем водорастворимая внутренняя фаза содержит терапевтически активный препарат или препараты. Один из новых аспектов системы вагинальной доставки лекарств состоит в том, что внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, которая может быть изотонической, гипертонической или гипотонической. Настоящее изобретение также касается способа лечения вагинальных заболеваний с применением таких систем доставки лекарств.

Уровень техники

Одной из основных медицинских дисциплин является обращение с женской репродуктивной системой для диагностики, профилактики, облегчения, лечения и излечения болезней, а также предупреждения или усиления зачатия. Как правило, это включает прямое введение активных веществ в вагинальную полость и ее окрестности.

Поскольку вагинальная полость подвержена условиям, которые делают ее мишенью для болезней и инфекций, то системы доставки таких средств обычно имеют вид гелей, пены, крема, свечей и быстрорастворимых таблеток. Эти системы доставки, независимо от формы или способа получения, проявили некоторые затруднения в их способности доставлять активные средства контролируемым образом в вагинальную полость в течение 3 часов и больше. Чрезвычайно трудно доставлять активное средство в эту область в течение продолжительного периода времени.

Вагинальная полость представляет собой водное окружение, содержащее железы, выделения которых создают кислые значения рН в пределах от 4,5 до 5,5. Вагинальное окружение способствует развитию бактерий, грибов, дрожжей и других микроорганизмов, так как оно теплое, влажное и темное. Кроме того, эта физическая структура является преддверием для менструального дебриса и остатков семенной жидкости от половых сношений, нежелательных бактерий, грибов, дрожжей и прочих микроорганизмов.

Вагинальная полость также подвергается значительным физическим деформациям как при половых сношениях, так и при введении тампонов.

Разработаны и одобрены активные вещества, имеющие фармацевтические свойства, для применения при лечении заболеваний вагинальной полости и предупреждения беременности. К таким активным веществам относятся фунгициды, спермициды и др. Однако оказалось трудно достичь оптимальной эффективности этих средств из-за неадекватности известных систем доставки. Системы, которые в настоящее время утверждены или пригодны для применения в вагинальной полости, проявляют некоторые затруднения в выделении фармацевтически активных веществ в течение продолжительного времени. Это верно также и в случае эстетически ориентированных систем, таких как подкислители и дезодоранты.

Подавляющее большинство гелей, пен, кремов, свечей и таблеток, применяющихся в настоящее время в качестве систем вагинальной доставки, разрушается почти сразу после введения в вагинальную полость и обладает минимальной биоадгезией к вагинальным стенкам. Считается, что это вызвано их смешиваемостью с водой и/или отсутствием физической устойчивости при 37°С (температура тела). Таким образом, они проявляют ограниченную эффективность вследствие быстрого, неконтролируемого выделения активных веществ. Кроме того, традиционные дозовые формы зачастую проявляют вытекание и протечку. Чтобы свести к минимуму такую быструю утечку, большинство стандартных дозовых форм применяют ночью перед отходом ко сну в горизонтальном положении.

Модифицированная система высвобождения доставляет активное вещество к месту действия, всасывания или применения заранее заданным образом. Этим она отличается от стандартных систем немедленного высвобождения, которые требуют частого повторения доз для достижения требуемого уровня активного вещества. Преимущество модифицированной системы высвобождения заключается в том, что препарат вводится меньшее число раз в день, чем стандартные системы, поскольку содержание препарата в вагинальной полости поддерживается на постоянном уровне. Кроме того, системы контролируемого высвобождения из предшествующего уровня техники не влияют на общее число дней, необходимых для лечения заболевания.

Для получения системы доставки лекарств с модифицированным высвобождением могут оказаться полезными эмульсии. Как правило, эмульсии обладают высоким защитным барьером свободной энергии. В частности, эмульсии со сравнительно высоким отношением воды к маслу и обладающие высокой свободной энергией известны в этой области как эмульсии с высокой внутренней фазой (high internal phase emulsions, или HIPE′s). HIPE′s используются в различных применениях, таких как топливо, сельскохозяйственные аэрозоли, текстильные красители, пищевые вещества, домашние и промышленные чистящие средства, косметические и лекарственные вещества и огнетушители. HIPE′s также используются при получении вспененных полимерных материалов. См., к примеру, патент США №3988508 (Lissant) и патент США №5189070 (Brownscombe et al.), которые при этом включены путем отсылки во всей полноте.

Наиболее значительное свойство известных HIPE′s состоит в том, что эти эмульсии, как правило, разрушаются в желудочно-кишечном и/или пищеварительном тракте и теряют энергию внутренней фазы, что вызывает их слияние в непрерывную пленку на поверхности слизистой.

В этой области известно несколько эмульсий с контролируемым высвобождением для доставки фармацевтических препаратов. Например, в патенте США №5298246 (Yano et al.), включенном путем отсылки во всей полноте, раскрыты эмульсии масло-в-воде для улучшения всасываемости липофильных препаратов при пероральном введении. Устойчивость этих эмульсий поддерживается добавлением изотонического натрий-фосфатного буфера (рН 7,0).

В патенте США №5622657 (Takada et al.), включенном путем отсылки во всей полноте, раскрыт способ получения препарата микрочастиц, обладающего пролонгированным высвобождением. Такие препараты могут включать эмульсию типа вода-в-масле и могут вводиться внутривагинально.

В патенте США №5733939 (Fuhrman et al.), включенном путем отсылки во всей полноте, раскрыта стандартная форма доставки лекарств для лечения воспаления слизистой, включая в том числе слизистую вагины. В этой работе рассматриваются эмульсии с непрерывной газовой или жидкой фторуглеродной фазой и дискретной водной фазой в виде геля.

В патенте США № 5840744 (Borgman), включенном путем отсылки во всей полноте, раскыты нетекучие композиции метронидазола для лечения бактериального вагиноза. Раскрытые композиции метронидазола могут быть забуферены до кислого значения рН. В этой работе рассматриваются эмульсии вода-в-масле, в которых метронидазол и буферные соли растворены или суспендированы в ингредиентах масляной фазы.

В патенте США №5993846 (Friedman et al.), включенном путем отсылки во всей полноте, раскрыты эмульсии для нанесения на поверхность слизистой, например слизистой вагины. В частности, Friedman описывает эмульсии типа липид-в-воде, содержащие препараты, с повышенными биоадгезивными свойствами.

В патенте США №6191105 (Ekwuribe et al.), включенном путем отсылки во всей полноте, раскрыты микроэмульсионные композиции терапевтических средств в свободной и/или стабилизированной путем конъюцации форме. Микроэмульсии представляют собой эмульсии вода-в-масле. Ekwuribe раскрывает, что значения рН эмульсии в целом можно модифицировать для совместимости со слизистой носа и глаз, на которые она наносится. Ekwuribe также рассматривает вагинальное применение раскрытых композиций.

В патенте США №6294550 (Place et al.), включенном путем ссылки во всей полноте, раскрыты стандартные формы доставки лекарств для лечения половых дисфункций у женщин. В этой работе рассматриваются эмульсии вода-в-масле для внутривагинального введения.

Тем не менее, широкому спектру применения описанных систем доставки лекарств препятствует то, что: (1) известные системы требуют токсических количеств адъювантов или ингибиторов; (2) нет подходящих низкомолекулярных терапевтических средств; (3) известные системы проявляют плохую устойчивость и неадекватный срок годности; (4) известные системы трудно изготовить; (5) известные системы не защищают активное вещество; (6) известные системы неблагоприятно влияют на активное вещество; (7) известные системы препятствуют или не способствуют всасыванию активного вещества; и/или (8) известные системы неспособны доставлять активное вещество в течение достаточно продолжительного времени.

Соответственно, один из аспектов заявляемого здесь изобретения заключается в обеспечении системы вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, включающей эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю кислую забуференную водорастворимую фазу, содержащую терапевтически активный препарат или препараты, и наружную водонерастворимую фазу или пленку. Эта система доставки лекарств имеет преимущество в том, что она обеспечивает доставку терапевтически активного препарата или препаратов модифицированным способом в вагинальную полость в течение продолжительного времени, вплоть до 168 часов. Соответственно, эта система доставки лекарств оптимизирует эффективность доставки лекарств, терапевтические эффекты препарата или препаратов и шансы на излечение данным терапевтически активным препаратом или препаратами. Система может принимать форму многофазовой жидкости или полутвердого вещества, которое легко вводится в вагинальную полость, но не вытекает активно из этой полости тела. Она обладает дополнительным преимуществом, поскольку уменьшает продолжительность применения активных веществ.

Эти и другие аспекты изобретения станут понятными из подробного описания и формулы изобретения.

Раскрытие изобретения

Объектом настоящего изобретения является система вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, состоящая из эмульсии с практически нейтральным значением рН, содержащей глобулы, имеющие две фазы, а также способы получения и применения этой системы вагинальной доставки лекарств.

В частности, объектом настоящего изобретения является система вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, которая включает:

эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу и наружную водонерастворимую фазу или пленку;

причем внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, содержащую терапевтически активный препарат или препараты, при этом кислая забуференная фаза содержит данный терапевтически активный препарат или препараты сами по себе либо в сочетании с дополнительным буферным веществом;

причем кислая забуференная фаза является изотонической, гипертонической или гипотонической.

Другое воплощение объекта настоящего изобретения представляет собой систему вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, которая включает:

эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу и наружную водонерастворимую фазу или пленку;

причем внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, содержащую микронизированный терапевтически активный препарат или препараты, при этом кислая забуференная фаза содержит данный микронизированный терапевтически активный препарат или препараты сами по себе либо в сочетании с дополнительным буферным веществом;

причем кислая забуференная фаза является изотонической, гипертонической или гипотонической;

при этом микронизированный терапевтически активный препарат имеет размеры частиц от около 0,1 микрона до менее 60,0 микрон,

причем эффективность терапевтически активного препарата достигает максимума за счет кислой забуференной фазы;

при этом кислая забуференная фаза присутствует в количестве, достаточном для прекращения симптомов раздражения и зуда слизистой вагины.

Следующее воплощение объекта настоящего изобретения представляет собой систему вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, которая включает:

эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу и наружную водонерастворимую фазу или пленку;

причем внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, которая имеет внутреннее значение рН от 2,0 до 6,0 и содержит терапевтически активный препарат, при этом кислая забуференная фаза содержит данный терапевтически активный препарат сам по себе или в сочетании с дополнительным буферным веществом.

Следующее воплощение объекта настоящего изобретения представляет собой способ лечения вагинальных заболеваний, включающий введение пациенту системы вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН, которая включает:

эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу и наружную водонерастворимую фазу или пленку;

причем внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, содержащую терапевтически активный препарат или препараты, при этом кислая забуференная фаза содержит данный терапевтически активный препарат или препараты сами по себе либо в сочетании с дополнительньм буферным веществом;

причем кислая забуференная фаза является изотонической, гипертонической или гипотонической;

при этом терапевтически активный препарат имеет размеры частиц от около 0,1 микрона до менее 60,0 микрон.

Осуществление изобретения

В применении к описанию эмульсии, содержащей глобулы, термин "глобулы" означает глобулы округлой формы, полученные путем гомогенизации при высоком срезающем усилии. Кроме того, описанные глобулы имеют две фазы: внутреннюю водорастворимую фазу, содержащую фазу кислого буфера, и наружную водонерастворимую фазу или пленку.

Системы доставки лекарств по настоящему изобретению имеют "практически нейтральное значение рН", то есть в целом имеют, по существу, нейтральное значение рН в том смысле, что значение рН в этих системах доставки лекарств не поддается измерению вследствие дискретности водной фазы. Поэтому эти системы доставки лекарств не проявляют определенного значения рН, если они интактны. Только забуференная внутренняя фаза глобул, входящих в состав данной системы доставки лекарств, имеет измеримое (кислое) значение рН, отличающееся от нейтрального.

В применении к глобулам термин "средний диаметр" означает величину, полученную при помощи анализатора размера частиц, к примеру, SediGraph S100, который коммерчески доступен от фирмы Micromeritics (Norcross, Ga.). В качестве альтернативы средний диаметр можно определить по измерению диаметра не менее 100 глобул на фотографии, сделанной с использованием оптического микроскопа.

Термин "масло" применяется в отношении непрерывной фазы эмульсии, компонента интерфазы или среды для суспендирования, описанных здесь, чтобы указать, что эти среды гидрофобные и поэтому не смешиваются с гидрофильной фазой. Этот термин не означает, что такие фазы должны состоять из или включать масла.

Термины "стабильный" или "стабилизированный" в применении к настоящему изобретению означают, что полученные при этом глобулы практически устойчивы к нежелательному разрушению как при хранении, так и при введении в вагинальную полость.

Термин "биосовместимый" означает, что липид или полимер при введении в ткани человека сам по себе или в сочетании с контролем рН не приводит к неприемлемой степени токсичности, включая аллергические реакции и болезненные состояния. Предпочтительно липиды или полимеры являются интертными.

Термин "микронизированный" в применении к настоящему изобретению относится к размерам частиц в интервале от около 0,1 микрона до менее 60 микрон. Микронизированный терапетически активный препарат или препараты улучшают эффективность систем вагинальной доставки, так как их размеры приближаются к оптимальному размеру носителей глобул, окружающих микронизированные частицы.

Объектом настоящего изобретения являются системы вагинальной доставки. Эти системы характеризуются способностью доставлять терапевтически активный препарат или препараты в конкретное место - вагинальную полость модифицированным способом в течение продолжительного времени, максимизируя терапевтические эффекты препарата или препаратов, а также эффективность доставки лекарств. Эти системы отличаются биоадгезивностью к эпителиальным тканям и состоят, по меньшей мере, из двух фаз. Эти системы сохраняют целостность и проявляют физическую стабильность в течение продолжительного времени нахождения в вагинальной полости.

Как обсуждалось выше, вагинальная полость создает водное окружение, которое способствует росту бактерий, грибов, дрожжей и микроорганизмов. Системы предшествующего уровня техники не обладают оптимальной эффективностью для лечения таких заболеваний вследствие их смешиваемости с водой, отсутствия биоадгезивности или отсутствия физической стабильности в вагинальной среде при 37°С. "Вагинальная полость" определяется как включающая не только вагину, но также и другие примыкающие ткани или поверхности. К таким примыкающий тканям или поверхностям относятся любые части женского мочеполового тракта, такие как отверстие мочеиспускательного канала, шейка матки, матка, вульва, фаллопиевы трубы, мочевой пузырь, толстая кишка, анус, прямая кишка, яичники, мочеточники и маточные трубы.

"Системы доставки" представляют собой совокупность неактивных ингредиентов, служащих для солюбилизации, суспендирования, загущения, разбавления, эмульгирования, стабилизации, консервирования, защиты, окрашивания, ароматизации и фасонирования терапевтически активного препарата или препаратов в виде приемлемого и эффективного препарата для безопасной и удобной доставки точной дозы данного терапевтически активного препарата или препаратов.

Системы вагинальной доставки лекарств по настоящему изобретению пригодны для модифицированной доставки терапевтически активного препарата или препаратов в вагинальную полость. Эти системы вагинальной доставки лекарств включают эмульсию с практически нейтральным значением рН, содержащую глобулы, имеющие наружную водонерастворимую фазу или пленку и внутреннюю водорастворимую фазу, причем внутренняя водорастворимая фаза включает кислую забуференную фазу, содержащую терапевтически активный препарат или препараты, при этом кислая забуференная фаза содержит данный терапевтически активный препарат или препараты сами по себе либо в сочетании с дополнительным буферным средством.

Как правило, используемые в данном изобретении глобулы имеют диаметр от около 0,1 микрона до около 100 микрон. В предпочтительном воплощении глобулы имеют размеры от около 0,1 микрона до около 60 микрон. В особенно предпочтительном воплощении глобулы имеют размеры от около 0,5 микрона до около 55 микрон.

Наружная поверхность глобул настоящего изобретения состоит из биосовместимых липидных или полимерных материалов, из которых особенно предпочтительны биосовместимые липиды. Для биосовместимых липидных материалов предпочтительны амфифильные или гидрофобные композиции. Амфифильные композиции означают любые композиции из материала, обладающего как липофильными (гидрофобными), так и гидрофильными свойствами.

Природные и синтетические фосфолипиды являются примерами липидов, применимых в качестве эмульгаторов для создания наружной поверхности глобул, используемых в настоящем изобретении. Они содержат заряженные фосфатные "головки", которые гидрофильны и прикреплены к длинным углеводным "хвостам", которые гидрофобны. Такая структура позволяет фосфолипидам принимать структуру одинарного бислоя (одноламеллярной системы), в которой все водонерастворимые углеводные "хвосты" соприкасаются друг с другом, оставляя сильно заряженные фосфатные "головки" свободными для взаимодействия с полярной водной средой. Следует иметь в виду, что возможно образование ряда концентрических бислоев, то есть олиголамеллярных и мультиламеллярных систем, которые также следует считать входящими в область действия настоящего изобретения. В частности, фосфолипиды и эфиры фосфолипидов повышают стабильность данных эмульсий. Это имеет особое значение при использовании агрессивных терапевтически активных средств.

Наиболее применимые стабилизирующие соединения для получения стенок данных глобул - это, как правило, такие соединения, которые имеют гидрофобный/гидрофильный характер, что позволяет им образовывать бислои в присутствии водной среды. Так, вода, физраствор или другая водная среда, в дальнейшем зачастую именуемые разбавителем, может составлять тот аспект глобул настоящего изобретения, в котором такие образующие бислои композиции используются в качестве стабилизирующих соединений.

Предпочтительно амфифильные или гидрофобные материалы для применения согласно настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из минерального масла, липидов, нейтральных жиров, жирных кислот, сложных эфиров жирных кислот, растительных масел, витаминных масел, фруктовых масел, рыбьего жира и любых других масел из растений или животных, а также из смесей и комбинаций. Особенно предпочтительным липидом согласно настоящему изобретению являются фосфолипиды.

Стабильность полученных глобул настоящего изобретения можно отнести на счет неньютоновских физических свойств, проявляемых глобулами, полученными в процессе гомогенизации с большим срезающим усилием. Другие заметные черты процесса гомогенизации с большим срезающим усилием - это высокая свободная поверхностная энергия и сродство между глобулами.

Нет необходимости использовать дополнительные стабилизирующие добавки к глобулам, полученным согласно настоящему изобретению, хотя и есть такая возможность, и такие вспомогательные стабилизирующие вещества должны быть известны рядовым специалистам в этой области.

Биосовместимые полимеры, применимые в качестве стабилизирующих соединений для получения глобул, используемых в настоящем изобретении, могут иметь природное, полусинтетическое или синтетическое происхождение.

В применении к настоящему изобретению термин полимер означает соединение, состоящее из двух и более повторяющихся мономерных звеньев, предпочтительно 10 и больше повторяющихся мономерных звеньев.

Термин полусинтетический полимер, в применении к настоящему изобретению, означает натуральный полимер, подвергнутый химической модификации некоторым образом. Примеры натуральных полимеров, пригодных для применения в настоящем изобретении, включают природные полисахариды. К таким полисахаридам относятся, к примеру, арабинаны, фруктаны, фуканы, галактаны, галактуронаны, глюканы, маннаны, ксиланы (к примеру, инулин), леван, фукоидан, каррагенан, галатокаролоза, пектиновая кислота, пектин, амилоза, пуллулан, гликоген, амилопектин, целлюлоза, декстран, пустулан, хитин, агароза, кератан, хондроитан, дерматан, гиалуроновая кислота, альгиновая кислота, ксантановая камедь, крахмал и разные другие природные гомополимеры или гетерополимеры, например, содержащие одну или более из следующих альдоз, кетоз, кислот или аминов: эритроза, треоза, рибоза, арабиноза, ксилоза, ликсоза, аллоза, альтроза, глюкоза, манноза, гуллоза, идоза, галактоза, таллоза, эритролоза, рибулоза, ксилулоза, псикоза, фруктоза, сорбоза, тагатоза, маннит, сорбит, лактоза, сахароза, трегалоза, мальтоза, целлобиоза, глицин, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, лизин, аргинин, гистидин, глюкуроновая кислота, глюконовая кислота, глюкаровая кислота, галактуроновая кислота, маннуроновая кислота, глюкозамин, галактозамин, нейраминовая кислота и их природные производные.

Примеры полусинтетических полимеров, пригодных для применения согласно настоящему изобретению, включают карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и метоксицеллюлозу.

Примеры синтетических полимеров, пригодных для применения согласно настоящему изобретению, включают полиэтилены (к примеру, полиэтиленгликоль, полиоксиэтилен и полиэтилентерефталат), полипропилены (например, полипропиленгликоль), полиуретаны (к примеру, поливиниловый спирт, поливинилхлорид и поливинилпирролидон), полиамиды, в том числе нейлон, полистирол, полилактат, фторированные углеводороды (к примеру, политетрафторэтилен), полиметилметакрилат и их производные.

Дополнительные липиды или масла, которые могут использоваться для получения наружной фазы или пленки глобул, используемых в настоящем изобретении, включают, не ограничиваясь этим, жирные кислоты, лизолипиды, фосфатидилхолин с насыщенными и ненасыщенными липидами, включая диолеилфосфатидилхолин, димиристоилфосфатидилхолин, дипентадеканоилфосфатидилхолин, дилауроилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC); такие фосфатидилэтаноламины, как диолеилфосфатидилэтаноламин и дипальмитоилфосфатидилэтаноламин (DPPE); фосфатидилсерин; фосфатидилглицерин; фосфатидилинозитол; такие сфинголипиды, как сфингомиелин; такие гликолипиды, как ганглиозиды GM1 и GM2; глюколипиды; сульфатиды; гликосфинголипиды; такие фосфатидные кислоты, как дипальмитоилфосфатидная кислота (DPPA); DHA, масла омега-3 и омега-6, масло канола, цитрусовое масло, гидрогенизированное растительное масло, минеральное масло, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, соевое масло, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, арахидоновая кислота, олеиновая кислота, липиды, соединенные с полимерами, такими как полиэтиленгликоль, то есть модифицированные ПЭГ липиды, хитин, гиалуроновая кислота или поливинилпирролидон; липиды, соединенные с сульфированными моно-, ди-, олиго- или полисахаридами; холестерин, холестеринсульфат и холестерингемисукцинат; токоферролгемисукцинат; липиды с этерифицированными жирньми кислотами; полимерные липиды (целый ряд которых хорошо известен в этой области); диацетилфосфат, дицетилфосфат, стеариламин, кардиолипин; фосфолипиды с короткоцепочечными жирными кислотами из 6-8 атомов углерода; синтетические фосфолипиды с асимметричными апильными цепями (напр., одна ацильная цепь из 6 атомов углерода и другая - из 12 атомов углерода); церамиды; неионные липосомы, в том числе ниосомы, к примеру полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленовые простые эфиры жирных спиртов, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, оксистеарат глицерина и полиэтиленгликоля, рицинолеат глицерина и полиэтиленгликоля, этоксилированные стерины сои, этоксилированное касторовое масло, сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида и стеараты полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот; стериновые эфиры алифатических кислот, в том числе холестеринсульфат, холестеринбутират, холестеринизобутират, холестеринпальмитат, холестеринстеарат, ланостеринацетат, эргостеринпальмитат и фитостерин-н-бутират; стериновые эфиры сахарных кислот, в том числе холестеринглюкуронид, ланостеринглюкуронид, 7-дегидрохолестеринглюкуронид, эргостеринглюкуронид, холестеринглюконат, ланостеринглюконат и эргостеринглюконат; эфиры сахарных кислот и спиртов, в том числе лаурилглюкуронид, стеароилглюкуронид, миристоилглюкуронид, лаурилглюконат, миристоилглюконат и стеароилглюконат; эфиры сахаров и алифатических кислот, в том числе лаурат сахарозы, лаурат фруктозы, пальмитат сахарозы, стеарат сахарозы, глюкуроновая кислота, глюконовая кислота, сахаровая кислота и полиуроновая кислота; сапонины, в том числе сарсасапогенин, смилагенин, хедерагенин, олеаноловая кислота и дигитоксигенин; глицеролдилаурат, глицеролтрилаурат, глицеролдипальмитат, глицерин и эфиры глицерина, в том числе глицеролтрипальмитат, глицеролдистеарат, глицеролтристеарат, глицеролдимиристат и глицеролтримиристат; длинноцепочечные спирты, в том числе н-дециловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, цетиловый спирт и н-октадециловый спирт; 6-(5-холестен-3-β-илокси)- 1-тио-β-D-галактопиранозид, дигалактозилдиглицерид; 6-(5-холестен-3-β-илокси)-гексил-6-амино-6-дезокси-1-тио-α-D-галактопиранозид; 6-(5-холестен-3-β-илокси)-гексил-6-амино-6-дезоксил-1 -тио-α-D-маннопиранозид; 12-(((7′-диэтиламинокумарин-3-ил)карбонил)метиламино)-октадекановая кислота; N-12-(((7′-диэтиламинокумарин-3-ил)карбонил)метиламино)-октадеканоил-2-аминопальмитиновая кислота; холестерил(4′-триметиламмоний)бутаноат; N-сукцинилдиолеилфосфатидил-этаноламин; 1,2-диолеил-sn-глицерин; 1,2-дипальмитоил-sn-3-сукцинилглицерин; 1,3-дипальмитоил-2-сукцинилглицерин; 1-гексадецил-2-пальмитоилглицерофосфоэтаноламин и пальмитоилгомоцистеин и/или их комбинации.

Системы вагинальной доставки лекарств с практически нейтральным значением рН по настоящему изобретению могут дополнительно включать другой наполнитель, выбранный из группы, состоящей из смазывающих веществ, моющих средств, дезодорантов, увлажнителей, размягчителей, пластификторов, связующих средств, эмульгаторов, стабилизирующих средств, растворителей, биоабсорбируемых веществ, солюбилизирующих средств, противомикробных консервантов, разбавителей, скользящих средств, суспендирующих средств, средств, способствующих пролонгированному высвобождению, веществ оболочки, адсорбентов, дезинтегрирующих средств, хелаторов и их смесей и комбинаций.

Неограничивающие примеры смазывающих веществ, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из стеарата кальция, масла канола, глицерилпальмитостеарата, гидрогенизированного растительного масла, окиси магния, минерального масла, полоксамера, полиэтиленгликоля, поливинилового спирта, бензоата натрия, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеариновой кисоты, стерилизуемого кукурузного крахмала, талька, стеарата цинка и их смесей.

Неограничивающие примеры увлажнителей, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, сорбита, триацетина и их смесей.

Неограничивающие примеры размягчителей, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из цетеарила, ланолина, минерального масла, вазелина, воска из цетиловых эфиров, холестерина, глицерина, глицерилмоностеарата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, лецитина и их смесей.

Неограничивающие примеры пластификаторов, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из ланолина, минерального масла, вазелина, бензилфенилформата, хлорбутанола, диэтилфталата, глицерина, полиэтиленгликоля, сорбита, триацетина, диэтилсебацата, триэтилцитрата, кротоновой кислоты, пропиленгликоля, бутилфталата, дибутилсебацата, касторового масла и их смесей. Как видно, пластификаторы могут быть как гидрофобными, так и гидрофильными по природе.

Неограничивающие примеры связующих средств, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из гуммиарабика, альгиновой кислоты, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, декстрина, этилцеллюлозы, желатина, жидкой глюкозы, гидрогенизированного растительного масла, гидроксипропилметилцеллюлозы, силиката магния-алюминия, мальтодекстрина, металцеллюлозы, полиэтиленоксида, полиметакрилатов, повидона, альгината натрия, крахмала, зеина, сополимеров акриловой и метакриловой кислоты, фармацевтической глазури, камедей типа гуаровой камеди и производных молока, таких как молочная сыворотка и крахмал, а также других стандартных связующих веществ, хорошо известных в этой области.

Неограничивающие примеры стабилизирующих средств, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из гуммиарабика, альбумина, поливинилового спирта, альгиновой кислоты, бентонита, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, коллоидной двуокиси кремния, циклодекстринов, глицерилмоностеарата, гидроксипропилметилцеллюлозы, силиката магния-алюминия, пропиленгликоля, альгината пропиленгликоля, альгината натрия, воска, ксантановой камеди и их смесей.

Неограничивающие примеры растворителей, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из спирта, бензилфенилформата, кукурузного масла, хлопкового масла, диэтилфталата, этилолеата, глицерина, гликофурола, изопропилового спирта, изопропилмиристата, среднецепочечных триглицеридов, минерального масла, арахисового масла, полиэтиленгликоля, пропиленкарбоната, пропиленгликоля, кунжутного масла, соевого масла, триацетина и их смесей.

Неограничивающие примеры солюбилизирующих средств, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из бензалконийхлорида, касторового масла, циклодекстринов, полиоксиэтиленовых эфиров, глицерилмоностеарата, лецитина, полоксамера, полисорбатов, полиоксиэтиленстеаратов, сорбитановых эфиров, стеариновой кислоты и их смесей.

Неограничивающие примеры противомикробных консервантов, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из бензоевой кислоты, ЭДТА, феноловой кислоты, сорбиновой кислоты, бензилового спирта, изопропилового спирта, бензэтонийхлорида, бронополя, бутилпарабена, цетримида, хлоргексидина, хлорбутанола, хлорокрезола, крезола, этилпарабена, глицерина, имидомочевины, метилпарабена, фенола, феноксиэтанола, фенилмеркурацетата, фенилмеркурбората, фенилмеркурнитрата, сорбата калия, пропиленгликоля, пропилпарабена, бензоата натрия, пропионата натрия, сорбиновой кислоты, тимерозола и их смесей.

Неограничивающие примеры разбавителей, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из фосфата кальция, сульфата кальция, кальциевой карбоксиметилцеллюлозы, целлюлозы, ацетата целлюлозы, декстратов, декстрина, декстрозы, фруктозы, глицерилпальмитостеарата, каолина, лактита, лактозы, карбоната магния, окиси магния, мальтита, мальтодекстрина, мальтозы, микрокристаллической целлюлозы, полиметакрилатов, порошкообразной целлюлозы, желатинизированного крахмала, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, хлорида натрия, сорбита, крахмала, сахарозы, сахара, талька, гидрогенизированного растительного масла и их смесей.

Неограничивающие примеры скользящих средств, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из мальтита, полидекстрозы, сахарозы и их смесей.

Неограничивающие примеры суспендирующих веществ, которые могут применяться как другие наполнители по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из альгиновой кислоты, бентонита, карбомера, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, микроктисталлической целлюлозы, декстрина, желатина, гуаровой камеди, ксантановой камеди, каолина, силиката магния-алюминия, мальтита, метилцеллюлозы, полисорбатов, повидона, пропиленгликольальгината, альгината натрия, сорбитановых эфиров, трагаканта и их смесей.

Неограничивающие примеры средств, способствующих пролонгированному высвобождению, которые могут применяться как другие наполнители по нас