Производные пиримидина

Производные пиримидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

Интерлейкин-12 (IL-12) является гетеродимерным цитокином (р70), состоящим из двух субъединиц (р35 и р40) и играет ключевую роль в иммунных реакциях посредством взаимосвязывания наследственной устойчивости и антиген-специфичного адаптивного иммунитета. Trinchieri (1993) Immunol Today 14: 335. Например, он стимулирует ответную реакцию хелперных клеток Т типа 1 (Th1) и, следовательно, опосредованный клетками иммунитет. Chan et al. (1991) J Exp Med 173: 869; Seder et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci USA 90: 10188; Manetti et al. (1991) J Exp Med 177: 1199 и Hsieh et al. (1993) Science 260: 547. Сверхпродуцирование IL-12 вызывает избыточные ответные реакции Th1 и может привести к воспалительным нарушением, таким как инсулинзависимый сахарный диабет, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона или сепсис. См., например, Gately et al. (1998) Annu Rev Immunol. 16:495; и Abbas et al. (1996) Nature 383: 787. Таким образом, ингибирование сверхпродуцирования IL-12 является подходом для лечения только что упомянутых заболеваний. Trembleau et al. (1995) Immunol. Today 16: 383; и Adorini et al. (1997) Chem. Immunol. 68: 175. Например, сверхпродуцирование IL-12 и являющиеся результатом этого избыточные ответные реакции типа Th1 могут быть подавлены модулированием продуцирования IL-12. Соединение, которое регулирует с понижением продуцирование IL-12, может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний. Ma et al. (1998) Eur Cytokine Netw 9:54.

Краткое изложение сущности изобретения

В одном аспекте данного изобретения описаны производные пиримидина формулы (I):

R₁ представляет собой[обозначаемый в дальнейшем NC(R^aR^b)], арил или гетероарил; каждый из R₂ и R₄ независимо представляет собой R^c, галоген, нитро, циано, изотионитро, SR^c или OR^c; или R₂ и R₄, взятые вместе, представляют собой карбонил; R₃ представляет собой R^c, алкенил, алкинил, OR^c, OC(O)R^c, SO₂R^c, S(O)R^c, S(O₂)NR^cR^d, SR^c, NR^cR^d, NR^cCOR^d, NR^cC(O)OR^d, NR^cC(O)NR^cR^d, NR^cSO₂R^d, COR^c, C(O)OR^c или C(O)NR^cR^d; R₅ представляет собой Н или алкил; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; X представляет собой О, S, S(O), S(O₂) или NR^c; Y представляет собой ковалентную связь, СН₂, С(О), С=N-R^c, C=N=OR^c, C=N-SR^c, O, S, S(O), S(O₂) или NR^c; Z представляет собой N или СН; один из U и V представляет собой N, и другой представляет собой CR^c, и W представляет собой О, S, S(O), S(O₂), NR^c или NC(O)R^c, где каждый из R^a и R^b представляет собой независимо Н, алкил, арил, гетероарил, и каждый из R^c и R^d представляет собой независимо Н, алкил, арил, гетероарил, циклил, гетероциклил или алкилкарбонил. Следует отметить, что левый атом, показанный в любой замещенной группе, описанной выше, является ближайшим к кольцу пиримидина. Следует также отметить, что, когда n равно 2 или больше, только что описанное производное пиримидина может иметь две или более разные группы С(R²R⁴), или, когда имеется более чем одна R^c-содержащая замещенная группа в производном пиримидина, группы R^c могут быть одинаковыми или разными. Такие же правила применяют для других аналогичных ситуаций. Далее следует отметить, что R^c может быть одновалентным или двухвалентным заместителем.

Что касается формулы (I), подгруппа производных пиримидина данного изобретения характеризуется тем, что R¹ представляет собой NC(R^aR^b). В этих соединениях U может быть N, V может быть СН, Z может быть N и W может быть О. Кроме того, Х может быть О или NR^c; R^c может быть Н, метилом, этилом или ацетилом; Y может быть ковалентной связью, О, S или СН₂ и n может быть равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой арил, гетероарил (например, пиридинил), OR^c, SR^c, C(O)OR^c, NR^cR^d или C(O)NR^cR^d. В других вариантах осуществления R₃ представляет собой

где каждый из А и А' независимо представляет собой О, S или NH; каждый из R^е и R^f независимо представляет собой Н, алкил, арил или гетероарил и m равно 1 или 2.

В этой подгруппе производных пиримидина R^a или R^b, предпочтительно представляет собой

где В представляет собой NRⁱ, O или S; B' представляет собой N или CRⁱ; R^g представляет собой Н, галоген, CN, алкил, циклил, алкилокси, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гидроксиалкил, алкиламино или алкиламинокарбонил; R^h представляет собой Н, галоген, NO₂, CN, алкил, арил, гетероарил, OR^c, OC(O)R^c, SO₂R^c, S(O)R^c, S(O₂)NR^cR^d, SR^c, NR^cR^d, NR^cCOR^d, NR^cC(O)OR^d, NR^cC(O)NR^cR^d, NR^cSO₂R^d, COR^c, C(O)OR^c или C(O)NR^cR^d; Rⁱ представляет собой Н, алкил или алкилкарбонил; р равно 0, 1 или 2 и q равно 0, 1, 2, 3 или 4,

R^a или R^b предпочтительно представляет собой

где R^g представляет собой Н, метил, этил, пропил, циклопропил, метокси, этокси, галоген или метоксикарбонил; R^h представляет собой F, Cl, CN, метил, метокси, этокси, ОС(О)СН₃, ОС(О)С₂Н₅, С(О)ОН, С(О)ОС₂Н₅, С(О)NH₂, NHC(O)CH₃ или S(O₂)NH₂; Rⁱ представляет собой Н, метил, этил или ацетил и q равно 0, 1 или 2.

Другая подгруппа производных пиримидина данного изобретения характеризуется тем, что R¹ представляет собой арил или гетероарил. В этих соединениях U может быть N, V может быть CH, Z может быть N и W может быть О. Кроме того, Х может быть О или NR^c; R^c может быть Н, метилом, этилом или ацетилом; Y может быть ковалентной связью, О, S или СН₂ и n может быть равно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления R₃ представляет собой арил, гетероарил (например, пиридинил, такой как пиридин-2-ил или пиридин-3-ил), OR^c, SR^c, C(O)OR^c, NR^cR^d или C(O)NR^cR^d. В других вариантах осуществления R₃ представляет собой

где каждый из А и А' независимо представляет собой О, S или NH; каждый из R^e и R^f независимо представляет собой Н, алкил, арил или гетероарил и m равно 1 или 2.

В данной второй подгруппе производных пиримидина R₁ предпочтительно представляет собой

где D представляет собой О, S или NR^m; R^j представляет собой бензо, галоген, CN, гидроксил, алкил, арил, гетероарил, алкоксил, арилоксил или гетероарилоксил; R^m представляет собой Н, алкил или алкилкарбонил и r равно 0, 1 или 2. Предпочтительно R₁ представляет собой

и R^j представляет собой метил, этил, пропил или бензо и r может быть равно 1 или 2.

Третья подгруппа производных пиримидина формулы (I) характеризуется тем, что R₁ представляет собой NC(R^aR^b); каждый из R₂ и R₄ представляют собой Н; R₃ представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил, циклил, гетероциклил, алкилоксикарбонил, алкиламинокарбонил или алкилкарбонил; R₅ представляет собой Н или алкил; n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; Х представляет собой NR^c; Y представляет собой ковалентную связь, СН₂, С(О), С=N-R^c, C=N-OR^c, C=N-SR^c, O, S, S(O), S(O₂) или NR^c; Z представляет собой N или СН; один из U и V представляет собой N и другой представляет собой CR^c, и W представляет собой О, S, S(O), S(O₂), NR^c или NC(O)R^c, где каждый из R^a и R^b представляет собой независимо Н, алкил, арил, гетероарил и R^c представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил, циклил, гетероциклил или алкилкарбонил.

В данной третьей подгруппе производных пиримидина предпочтительно один из R^a и R^b представляет собой Н или алкил и другой представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный R^g и R^h _q; причем R^g представляет собой галоген, CN, алкил, алкилокси, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гидроксиалкил, алкиламино или алкиламинокарбонил; R^h представляет собой галоген, CN, гидроксил, алкил, арил, гетероарил, алкоксил, арилоксил или гетероарилоксил и q равно 0, 1, 2, 3 или 4. Предпочтительно один из R^a и R^b представляет собой Н или алкил, и другой представляет собой (например, такой, как 3-мтилфенил);

где R^g представляет собой Н, алкил, алкоксил, метоксикарбонил или галоген; R^h представляет собой галоген, CN, гидроксил, алкил, арил, гетероарил, алкоксил, арилоксил или гетероарилоксил и q равно 0, 1, 2, 3 или 4.

В некоторых вариантах осуществления Х представляет собой NH; Y представляет собой О; n равно 2 и R₃ представляет собой гетероарил (например, пиридинил или 1-оксипиридинил) или гетероциклил (например, 1Н-пиридин-2-он). В других вариантах осуществления U представляет собой N; V представляет собой СН и R₃ представляет собой гетероарил или гетероциклил. Предпочтительно Х представляет собой NH; Y представляет собой О; n равно 2 и один из R^а и R^b представляет собой Н, и другой представляет собой

где R^g может быть CN, гидроксиалкилом, алкиламино, алкиламинокарбонилом, алкилоксикарбонилом (например, С(О)ОСН₃) или галогеном (F, Cl, Br или I), когда R₃ представляет собой гетероарил (например, пиридинил), или R^g может быть галогеном (например, I), алкилом (например, метилом) или алкилоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом), когда R₃ представляет собой гетероциклил (например, 1Н-пиридин-2-он).

Алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклил и гетероциклил, указанные выше, включают как замещенные, так и незамещенные группы. Термин «замещенный» относится к одному или нескольким заместителям (которые могут быть одинаковыми или разными), причем каждый заменяет атом водорода. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются перечисленным, галоген (F, Cl, Br или I), гидроксил, амино, алкиламино, ариламино, диалкиламино, диариламино, циано, нитро, меркапто, карбонил, карбамидо, карбамоил, карбоксил, тиоуреидо, тиоцианато, сульфоамидо, алкил, алкенил, алкилокси, арил, гетероарил, циклил, гетероциклил, где алкил, алкенил, алкилокси, арил, гетероарил, циклил и гетероциклил являются необязательно замещенными алкилом, арилом, гетероарилом, галогеном, гидроксилом, амино, меркапто, циано или нитро.

Используемый здесь термин «алкил» относится к неразветвленной или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил и н-пентил. Подобным образом термин «алкенил» или «алкинил» относится к неразветвленной или разветвленной алкенильной или алкинильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода.

Термин «арил» относится к углеводородной циклический системе (моноциклической или бициклической), имеющей, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, фенил, нафтил и пиренил.

Термин «гетероарил» относится к углеводородной циклический системе (моноциклической или бициклической), имеющей, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, которое содержит, по меньшей мере, один гетероатом, такой как О, N или S, как часть циклической системы, причем остальные атомы являются углеродом. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным, фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, хиназолинил и индолил.

Термин «циклил» и «гетероциклил» относится к частично или полностью насыщенной моноциклической или бициклической системе, имеющей от 4 до 14 атомов в кольцах. Гетероциклическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов (например, О, N или S) как часть циклической системы, причем остальные атомы являются углеродом. Примерами циклильных и гетероциклильных колец являются циклогексан, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, 1,4-оксазепан и 1Н-пиридин-2-он.

Термин «сульфанил» относится к тиогруппе.

Приведенные ниже соединения являются примерами соединений настоящего изобретения:

N-{2-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил]-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил}-N'-(1Н-индол-3-илметилен)гидразин (соединение 1)

N-(2-н-бутокси-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-N'-(1Н-индол-3-илметилен)гидразин (соединение 2)

N-(2-(4-гидроксибутил)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-N'-(1Н-индол-3-илметилен)гидразин (соединение 3)

N-[2-(2-[1,3]диоксан-2-илэтил)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-N'-(1Н-индол-3-илметилен)гидразин (соединение 4)

N-(1Н-индол-3-илметилен)-N'-[2-(3-метоксипропил)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]гидразин (соединение 5)

3-{4-[N'-(1Н-индол-3-илметилен)гидразино]-6-морфолин-4-илпиримидин-2-илсульфанил}пропан-1-ол (соединение 6)

3-{2-[N'-(1Н-индол-3-илметилен)гидразино]-6-морфолин-4-илпиримидин-4-илсульфанил}пропан-1-ол (соединение 7)

N-[2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-N'-(1Н-индол-3-илметилен)гидразин (соединение 8)

N-{2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил}-N'-(1Н-индол-3-илметилен)гидразин (соединение 9)

N-(1Н-индол-3-илметилен)-N'-[6-морфолин-4-ил-2-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-4-ил]гидразин (соединение 10)

N-(1Н-индол-3-илметилен)-N'-[6-морфолин-4-ил-2-(3-пиридин-2-илпропил)пиримидин-4-ил]гидразин (соединение 11)

N-(3-метилбензилиден)-N'-[6-морфолин-4-ил-2-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-4-ил]гидразин (соединение 12)

N-(3-этилбензилиден)-N'-[6-морфолин-4-ил-2-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-4-ил]гидразин (соединение 13)

N-(3-метилбензилиден)-N'-[6-морфолин-4-ил-2-(3-пиридин-2-илпропил)пиримидин-4-ил]гидразин (соединение 14)

N-[6-морфолин-4-ил-2-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-4-ил]-N'-(1-м-толилэтилиден)гидразин (соединение 15)

N-[1-(1Н-индол-3-ил)этилиден]-N'-[6-морфолин-4-ил-2-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-4-ил]гидразин (соединение 16)

О-[6-морфолин-4-ил-2-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-4-ил]оксим 3-метилбензальдегида (соединение 17)

О-[6-морфолин-4-ил-2-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-4-ил]оксим 1Н-индол-3-карбальдегида (соединение 18)

N-(1Н-индол-3-илметилен)-N'-{6-морфолин-4-ил-2-[2-(пиридин-3-илокси)этокси]пиримидин-4-ил}гидразин (соединение 19)

N-(3-метилбензилиден)-N'-{6-морфолин-4-ил-2-[2-(пиридин-3-илокси)этокси]пиримидин-4-ил}гидразин (соединение 20)

бутил-{4-[N'-(1Н-индол-3-илметилен)гидразино]-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил}амин (соединение 21)

N-(3-метилбензилиден)-N'-[6-морфолин-4-ил-2-(пиридин-3-илокси)пиримидин-4-ил]гидразин (соединение 22)

N-(3-метилбензилиден)-N'-(5-метил-6-морфолин-4-ил-2-фенилпиримидин-4-ил)гидразин (соединение 23)

N-(3-метилбензилиден)-N'-(2-фенил-6-тиоморфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)гидразин (соединение 24)

(2,3-диметил-1Н-индол-5-ил)-{6-морфолин-4-ил-2-[2-(пиридин-3-илокси)этокси]пиримидин-4-ил}амин (соединение 25)

(2,3-диметил-1Н-индол-5-ил)-{4-морфолин-4-ил-6-[2-(пиридин-3-илокси)этокси]пиримидин-2-ил}амин (соединение 26)

этиловый эфир 3-{4-[N'-(3-метилбензилиден)гидразино]-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил}пропионовой кислоты (соединение 27)

N-(3-метилбензилиден)-N'-{6-морфолин-4-ил-2-[2-(1-оксипиридин-2-ил)этокси]пиримидин-4-ил}гидразин (соединение 28)

1-(2-{4-[N'-(3-метилбензилиден)гидразино]-6-морфолин-4-илпиримидин-2-илокси}этил)-1Н-пиридин-2-он (соединение 29)

N-(3-иодбензилиден)-N'-[6-морфолин-4-ил-2-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-4-ил]гидразин (соединение 30)

N-(3-фторбензилиден)-N'-[6-морфолин-4-ил-2-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-4-ил]гидразин (соединение 31)

N-(3-хлорбензилиден)-N'-[6-морфолин-4-ил-2-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-4-ил]гидразин (соединение 32)

N-(3-бромбензилиден)-N'-[6-морфолин-4-ил-2-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-4-ил]гидразин (соединение 33)

метиловый эфир 3-{[6-морфолин-4-ил-2-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-4-ил]гидразонометил}бензойной кислоты (соединение 34)

1-(2-{4-[N'-(3-иодбензилиден)гидразино]-6-морфолин-4-илпиримидин-2-илокси}этил)-1Н-пиридин-2-он (соединение 35)

N-метиламид 3-{[6-морфолин-4-ил-2-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-4-ил]гидразонометил}бензойной кислоты (соединение 36)

(3-{[6-морфолин-4-ил-2-(2-пиридин-2-илэтокси)пиримидин-4-ил]гидразонометил}фенил)метанол (соединение 37)

N,N-диэтил-4-{4-[N"-(3-метилбензилиден)гидразино]-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил}бутирамид (соединение 38)

4-{4-[N'-(3-метилбензилиден)гидразино]-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил}-1-(4-метилпиперазин-1-ил)бутан-1-он (соединение 39)

4-{4-[N'-(3-метилбензилиден)гидразино]-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил}-N-пиридин-4-илметилбутирамид (соединение 40)

4-{4-[N'-(3-метилбензилиден)гидразино]-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил}-N-пиридин-4-илбутирамид (соединение 41)

Их структуры представлены ниже:

Соединение 1:

Соединение 2:

Соединение 3:

Соединение 4:

Соединение 5:

Соединение 6:

Соединение 7:

Соединение 8:

Соединение 9:

Соединение 10:

Соединение 11:

Соединение 12:

Соединение 13:

Соединение 14:

Соединение 15:

Соединение 16:

Соединение 17:

Соединение 18:

Соединение 19:

Соединение 20:

Соединение 21:

Соединение 22:

Соединение 23:

Соединение 24:

Соединение 25:

Соединение 26:

Соединение 27:

Соединение 28:

Соединение 29:

Соединение 30:

Соединение 31:

Соединение 32:

Соединение 33:

Соединение 34:

Соединение 35:

Соединение 36:

Соединение 37:

Соединение 38:

Соединение 39:

Соединение 40:

Соединение 41:

В другом аспекте данного изобретения описана фармацевтическая композиция, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество, по меньшей мере, одного из производных пиримидина данного изобретения.

В следующем аспекте настоящего изобретения описан способ лечения связанного со сверхпродуцированием IL-12 заболевания (например, ревматоидного артрита, сепсиса, болезни Крона, рассеянного склероза, псориаза или инсулинзависимого сахарного диабета). Способ включает введение субъекту (например, человеку или животному), нуждающемуся в этом, эффективного количества одного или нескольких производных пиримидина данного изобретения. Способ может также включать стадию определения того, нуждается ли субъект в лечении описанных выше заболеваний или нарушений. Определение может заключаться в суждении профессионала о пациенте или его здоровье и может быть субъективным (например, мнение специалиста) или объективным (например, измеряемым тестом или диагностическим способом).

Производные пиримидина данного изобретения включают сами соединения, а также их соли и их пролекарства, если они пригодны. Такие соли, например, могут быть образованы между положительно заряженным заместителем (например, амино) соединения и анионом. Подходящие анионы включают, но не ограничиваются перечисленным, хлорид, бромид, иодид, сульфат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат и ацетат. Подобным же образом отрицательно заряженный заместитель (например, карбоксилат) соединения может образовывать соль с катионом. Подходящие катионы включают, но не ограничиваются перечисленным, ион натрия, ион калия, ион магния, ион кальция и катион аммония, такой как ион тетраметиламмония. Примеры пролекарств включают сложные эфиры и другие фармацевтически приемлемые производные, которые при введении субъекту способны образовывать производные пиримидина, описанные выше (см. Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8^th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Druds").

Кроме того, некоторые производные пиримидина данного изобретения имеют одну или несколько двойных связей или один или несколько асимметрических центров. Такие соединения могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей, отдельных энантиомеров, индивидуальных диастереомеров, диастереомерных смесей и цис- или транс- или Е- или Z-изомерных форм у двойных связей.

Кроме того, вышеуказанные производные пиримидина включают также их N-оксиды. Термин «N-оксиды» относится к одному или нескольким атомам азота, которые, когда они присутствуют в производных пиримидина, находятся в форме N-оксида, т.е. N→O.

Комбинации заместителей и символов, рассматриваемые настоящим изобретением, являются только комбинациями заместителей и символов, которые приводят к образованию стабильных производных пиримидина. Термин «стабильный», используемый здесь, относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для их получения, и которые сохраняют целостность в течение времени, достаточного для использования их для подробно описанных здесь целей (например, лечения связанных со сверхпродуцированием IL-12 нарушений, таких как ревматоидный артрит, сепсис, болезнь Крона, рассеянный склероз, псориаз или инсулинзависимый сахарный диабет).

В объем данного изобретения включена также композиция, содержащая одно или несколько производных пиримидина, описанных выше, и предназначенная для использования при лечении связанных со сверхпродуцированием IL-12 нарушений, и применение такой композиции для изготовления лекарственного средства для только что описанного использования.

Другие признаки, цели и преимущества изобретения будут очевидными из описания и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Соединения, описанные выше, могут быть получены способами, хорошо известными в данной области, а также раскрытыми здесь синтетическими путями. Например, производное пиримидина может быть получено с использованием 2,4,6-трихлорпиримидина в качестве исходного материала. Три группы хлора могут быть заменены различными заместителями. Более определенно, первая группа хлора (например, в положении 6) может взаимодействовать, например, с морфолином с образованием морфолинилпиримидина. Дихлорпроизводные 2-арил- и 2-алкилпиримидинов могут быть также получены взаимодействием амидина с малоновым эфиром с последующей обработкой оксихлоридом фосфора. Вторая группа хлора может быть заменена взаимодействием с нуклеофилом, таким как спирт, в присутствии основания, например гидрида натрия. В других примерах соединение формулы (I), где Y представляет собой СН₂ (например, соединение 1), может быть получено взаимодействием хлорида пиримидина с реактивом Гриньяра, оловоорганическим реагентом, медьорганическим реагентом, органоборной кислотой или цинкорганическим реагентом в присутствии палладийорганического соединения как катализатора. Могут быть получены изомерные формы. Требуемый изомерный продукт может быть отделен от других, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией. Третью группу хлора подвергают реакции замещения, например, с гидразином, и первичный амин связанной гидразиновой группы далее взаимодействует с альдегидом, например, индол-3-карбоксальдегидом, с образованием гидразоновой связи. Таким образом получают производное пиримидина данного изобретения. В подходящих случаях аналогичными реакциями могут быть получены другие типы связей. Чувствительные группы на пиримидинилсодержащем промежуточном продукте и нуклеофиле могут быть защищены до проведения сочетания.

Химикаты, используемые в вышеописанных синтетических путях, могут включать, например, растворители, реагенты, катализаторы и реагенты, образующие защитную группу или удаляющие защитную группу. Способы, описанные выше, могут также дополнительно включать стадии либо до, либо после стадий, описанных здесь в частности, для присоединения или удаления подходящих защитных групп, чтобы в конце концов синтезировать производные пиримидина. Кроме того, различные синтетические стадии могут быть проведены в альтернативной последовательности или порядке, чтобы получить требуемые соединения. Методологии синтетических химических превращений и защитных групп (защита и снятие защиты), полезных в синтезе пригодных производных пиримидина, являются известными в данной области и включают, например, методологии, описанные в R. Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Synthesis, John Wiley and Sons (1995)и последующих их изданиях.

Полученное таким образом производное пиримидина можно далее очистить флэш-колоночной хроматографией, высокоэффективной жидкостной хроматографией или кристаллизацией.

В объем данного изобретения включена также фармацевтическая композиция, которая содержит эффективное количество одного или нескольких производных пиримидина данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, настоящее изобретение включает способ введения эффективного количества такого соединения субъекту, нуждающемуся в лечении связанных со сверхпродуцированием IL-12 нарушений (например, ревматоидного артрита, сепсиса, болезни Крона, рассеянного склероза, псориаза или инсулинзависимого сахарного диабета). «Эффективное количество» относится к количеству соединения, которое требуется для создания терапевтического эффекта у подвергаемого лечению субъекта. Взаимосвязь доз для животных и людей (на основе миллиграммов на квадратный метр поверхности тела) описана в Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50:219. Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена из роста и массы пациента. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceutical, Ardley, N.Y., 1970, 537. Эффективное количество производного пиримидина данного изобретения может составлять приблизительно от 0,001 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг. Эффективные дозы могут также варьировать, как признается специалистами в данной области, в зависимости от подвергаемых лечению заболеваний, пути введения, использования эксципиентов и возможности совместного использования с другими терапевтическими лечениями, такими как использование других агентов.

Для осуществления на практике способа настоящего изобретения производное пиримидина как компонент фармацевтической композиции может быть введен перорально, парентерально, посредством ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Используемый здесь термин «парентеральный» включает способы подкожной, внутрикожной, внутривенной, внутримышечной, интраартикулярной, внутриартериальной, внутрисуставной, внутригрудинной, внутриоболочечной, внутричерепной инъекции или инфузии и инъекции или инфузии в место повреждения.

Стерильную инъецируемую композицию, например стерильную инъецируемую водную или масляную суспензию, можно изготовить способами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов (таких как, например, твин 80) и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, имеются маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные масла растительного или животного происхождения (например, синтетические моно- или диглицериды). Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, являются полезными при получении инъецируемых средств, когда они являются природными фармацевтически приемлемыми маслами, такими как оливковое масло или касторовое масло, особенно их полиоксиэтилированные производные. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель или диспергирующий агент в виде спирта с длинной цепью или карбоксиметилцеллюлозу или подобные диспергирующие агенты. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как твины или спаны или другие аналогичные эмульгирующие агенты или средства, повышающие биодоступность, которые обычно используют при изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, можно также использовать для целей получения композиции.

Композиция для перорального введения может быть любой перорально приемлемой дозированной формой, включающей, но не ограничивающейся перечисленным, капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток для перорального использования носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно добавляют также лубриканты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии или эмульсии вводят перорально, активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе в комбинации с эмульгирующими или суспендирующими агентами. При желании могут быть добавлены некоторые подслащивающие средства, корригенты или красящие агенты. Назальный аэрозоль или ингаляционная композиция может быть получена способами, хорошо известными в области фармацевтической композиции, и может быть получена в виде растворов в насыщенном растворе соли при использовании бензилового спирта или других подходящих консервантов, активаторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области. Производное пиримидина настоящего изобретения может быть также введено в форме суппозиториев для ректального введения.

Носитель в фармацевтической композиции должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с активным ингредиентом композиции (и предпочтительно способности стабилизировать его) и отсутствия вреда для подвергаемого лечению субъекта. Например, солюбилизирующие агенты, такие как циклодекстрины, которые образуют специфичные, более растворимые комплексы с соединениями данного изобретения, или один или несколько солюбилизирующих агентов могут быть использованы в качестве фармацевтических эксципиентов для доставки производных пиримидина. Примеры других носителей включают коллоидальный диоксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и D&C Yellow # 10.

Биологические активности производного пиримидина могут быть оценены рядом анализов на клеточной основе. Один из таких анализов может быть проведен с использованием клеток из мононуклеарных клеток периферической крови человека (РВМС) или линии моноцитарных клеток человека (ТНР-1). Клетки стимулируют комбинацией интерферона-γ человека (IFNγ) и липополисахарида или комбинацией IFNγ и Cowan I Staphylococcus aureus в присутствии испытуемого соединения. Уровень ингибирования продуцирования IL-12 может быть измерен посредством определения количества р70 с использованием «сэндвич»-анализа ELISA с антителами против человеческого IL-12. Затем может быть определен IC₅₀ испытуемого соединения. В частности, клетки РВМС или ТНР-1 инкубируют с испытуемым соединением. Клеточную жизнеспособность анализируют с использованием биовосстановления MTS [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолия] (Promega, Madison, WI).

Производное пиримидина может быть также оценено исследованием животных. Например, одно из таких исследований включает способность испытуемого соединения лечить вызванный адъювантом артрит (т.е. нарушения, связанного со сверхпродуцированием IL-12) у крыс.

Считается, что без дальнейшего усовершенствования вышеприведенное описание адекватно делает приемлемым настоящее изобретение. Следующие определенные варианты осуществления должны, следовательно, рассматриваться только как иллюстративные и не ограничивающие остальную часть описания каким-либо образом. Все публикации, цитированные здесь, таким образом, включены здесь посредством ссылки во всей их полноте.

Пример 1. Получение соединения 1: N-{2-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил]-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил}-N'-(1Н-индол-3-илметилен)гидразина

К раствору 3-(3,4-диметоксифенил)пропилиодида (1,224 г, 4,0 ммоль) в 20 мл сухого ТГФ добавляют очень активный цинк (суспензия в ТГФ, металл Rieke от Aldrich, 5,2 мл 0,05 г/мл, 4,0 ммоль) с образованием смеси. Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. К смеси добавляют 2,4-дхлор-6-морфолинопиримидин (0,932 г, 4,0 ммоль) и транс-бензил(хлор)бис(трифенилфосфин)палладий(II) (0,03 г, 0,04 ммоль) и смесь перемешивают при 60°С в течение 2 дней. После обычной обработки смеси 4-хлор-2-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил]-6-морфолинопиримидин (0,34 г, 0,90 ммоль, 22,4%) отделяют от 2-хлор-4-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил]-6-морфолинопиримидина (0,45 г, 1,19 ммоль, 30%) очисткой флэш-хроматографией.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃), δ (м.д.): 6,70-6,80 (м, 3H); 6,32 (с, 1H); 3,87 (с, 3H); 3,85 (с, 3H); 3,73-3,78 (м, 4H); 3,60-3,64 (м, 4H); 2,76 (д, J=7,8 Гц, 2H); 2,63 (д, J=7,5 Гц, 2H); и 2,01-2,12 (м, 2H).

МС (ESI): м/z 380,2 (М+H).

Далее 4-хлор-2-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил]-6-морфолинопиримидин (0,34 г, 0,90 ммоль) подвергают взаимодействию с гидразином (0,29 г, 9 ммоль), получая при этом 2-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил]-4-гидразино-6-морфолинопиримидин в виде белого твердого вещества (0,30 г, 0,80 ммоль, 89%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃), δ (м.д.): 6,73-6,80 (м, 3H); 5,88 (с, 1H); 5,74 (с, 1H); 3,87 (с, 3H); 3,85 (с, 3H); 3,76-3,79 (м, 4H); 3,69 (д, J=0,6 Гц, 2H); 3,56-3,60 (м, 4H); 2,64 (д, J=7,5 Гц, 4H); и 2,00-2,15 (м, 2Н).

МС (ESI): м/z 374,2 (М-H).

5 мл раствора в метаноле, содержащего 2-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил]-4-гидразино-6-морфолинопиримидин (0,177 г, 0,50 ммоль), индол-3-карбоксальдегид (0,073 г, 0,50 ммоль) и АсОН (20 мг, катал.), перемешивают при 70°С в течение 4 часов. Растворитель удаляют и сырой остаток очищают с использованием флэш-хроматографии, получая при этом соединение 1 в виде светло-коричневого твердого вещества (0,21 г, 0,42 ммоль, 84%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃), δ (м.д.): 8,57 (шир с, 1H); 8,45 (шир.с, 1H); 8,29-8,32 (м, 1H); 8,00 (с, 1H); 7,39-7,43 (м, 2Н); 7,23-7,34 (м, 2Н); 6,74-6,80 (м, 3Н); 6,30 (с, 1H); 3,86 (с, 3H); 3,85 (с, 3H); 3,78-3,84 (м, 4Н); 3,67-3,70 (м, 4Н); 2,63-2,71 (м, 4Н), и 2,03-2,13 (м, 2Н).

МС (ESI): м/z 501,2 (М+H).

Пример 2. Получение соединения 2: N-(2-н-бутокси-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-N'-(1Н-индол-3-илметилен)гидразина

К раствору 2,4,6-трихлорпиримидина (25 г, 136 ммоль) в CH₂Cl₂ (500 мл) при -78°С медленно добавляют морфол