Новые арилалкилиндолы с аффинностью к серотониновым рецепторам, пригодные в качестве лекарственных средств, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Новые арилалкилиндолы с аффинностью к серотониновым рецепторам, пригодные в качестве лекарственных средств, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилалкилиндолам, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

Общая формула (I)

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений, описанных в данном описании, и содержащих их фармацевтически приемлемых композиций.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения являются лигандами 5-НТ (серотонина), например агонистами или антагонистами.

Таким образом, соединения общей формулы (I) данного изобретения пригодны для лечения болезней, при которых, для того чтобы получить нужный эффект, модулируют активность 5-НТ (серотонина) и/или мелатонина. Конкретно, соединения данного изобретения пригодны при лечении и/или профилактике психоза, парафрении, психотической депрессии, мании, шизофрении, расстройств шизофренической формы, тревоги, мигрени, депрессии, наркомании, судорожных синдромов, личностных расстройств, гипертензии, аутизма, посттравматического стресс-синдрома, алкоголизма, панических атак, обсессивно-компульсивных расстройств.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения также пригодны для лечения психотических, аффективных, вегетативных и психомоторных симптомов шизофрении и экстрапирамидного моторного побочного действия других антипсихотических лекарственных средств.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения также пригодны для лечения нейродегенеративных расстройств, подобных болезни Альцгеймера, паркинсонизму и хореи Гентингтона, и рвоты, вызванной химиотерапией. Соединения общей формулы (I) данного изобретения также пригодны при модуляции пищевого поведения и таким образом пригодны для уменьшения заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.

На многие болезни центральной нервной системы влияют адренергические, допаминергические и серотонинергические нейротрансмиттерные системы. Серотонин участвует в ряде заболеваний и состояний, возникающих в центральной нервной системе. К ним относятся болезни и состояния, связанные со сном, потреблением пищи, испытываемой болью, регулированием температуры тела, регулированием кровяного давления, депрессией, тревогой, шизофренией и другими физическими состояниями (Ссылки: Fuller R.W., Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D.J., Serotonin in Mental abnormalities (1978), 1, 316; Barchas J. et al., Serotonin and Behavior (1973)). Серотонин также играет важную роль в периферических системах, таких как желудочно-кишечная система, где, как обнаружено, он является посредником во многих сократительных, секреторных и электрофизиологических действиях.

Из-за широкого распространения серотонина в организме возникает интерес к лекарственным средствам, которые влияют на серотонинергические системы, и к их применению. В частности, соединения, обладающие рецепторным специфическим агонизмом и/или антагонизмом, являются предпочтительными для лечения широкого ряда расстройств, в том числе тревоги, депрессии, гипертензии, мигрени, ожирения, компульсивных расстройств, шизофрении, аутизма, нейродегенеративных расстройств, подобных болезни Альцгеймера, паркинсонизму и хореи Гентингтона, и рвоты, вызванной химиотерапией (ссылки: Gershon M.D. et al., The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine (1989), 246; Saxena P.R. et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 7, 15).

Главные классы серотониновых рецепторов (5-НТ_1-7) содержат четырнадцать-восемнадцать отдельных рецепторов, классифицированных формально (ссылки: Glennon et al., Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35, и Hoyer D. et al., Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203). Последняя обнаруженная информация, касающаяся идентичности, распределения, структуры и функции подтипов, наводит на мысль, что возможно идентифицировать новые подтипспецифические вещества, имеющие улучшенные терапевтические профили с меньшим побочным действием. Рецептор 5-НТ₆ идентифицирован в 1993 (ссылки: Monsma et al., Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327, и Ruat M. et al., Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276). Некоторые антидепрессанты и атипичные антипсихотические средства связываются с рецептором 5-НТ₆ с высокой аффинностью, и такое связывание может являться фактором в их профиле активностей (ссылки: Roth et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al., Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566; Boess et al., Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Кроме того, рецептор 5-НТ₆ связывают с генерализованным стрессом и тревожными состояниями (ссылка: Yoshioka et al., Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477). Вместе указанные исследования и наблюдения наводят на мысль, что соединения, антагонистичные рецептору 5-НТ₆, будут пригодны при лечении различных расстройств центральной нервной системы.

Патент США 4839377 и патент США 4855314 относятся к 5-замещенным 3-аминоалкилиндолам. Сообщается, что соединения пригодны для лечения мигрени.

Патент Великобритании 2035310 относится к 3-аминоалкил-1Н-индол-5-тиоамидам и карбоксамидам. Сообщается, что соединения пригодны при лечении гипертензии, болезни Реймонда и мигрени.

Публикация Европейского патента 303506 относится к 3-полигидропиридил-5-замещенным 1Н-индолам. Сообщается, что соединения обладают активностью агонистов рецептора 5-НТ₁ и сосудосуживающей активностью и пригодны при лечении мигрени. Публикация Европейского патента 354777 относится к производным сульфонамидов N-пиперидинилиндолилэтилалканов. Сообщается, что соединения являются агонистами рецептора 5-НТ₁ и обладают сосудосуживающей активностью и пригодны при лечении головной боли.

Публикация Европейского патента 438230 относится к индолзамещенным пятичленным гетероароматическим соединениям. Сообщается, что соединения обладают активностью агонистов "5-НТ₁-подобных" рецепторов и пригодны при лечении мигрени и других расстройств, в случае которых показан селективный агонист указанных рецепторов.

Публикация Европейского патента 313397 относится к 5-гетероциклическим производным индола. Сообщается, что соединения имеют исключительные свойства для лечения и профилактики мигрени, гемикрании и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Также сообщается, что указанные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении "5-НТ₁-подобных" рецепторов.

Публикация Международного патента WO 91/18897 относится к 5-гетероциклическим производным индола. Сообщается, что соединения имеют исключительные свойства для лечения и профилактики мигрени, гемикрании и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Также сообщается, что указанные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении "5-НТ₁-подобных" рецепторов.

Публикация Европейского патента 457701 относится к арилоксиаминным производным, обладающим высокой аффинностью к рецепторам серотонина 5-НТ_1D. Сообщается, что указанные соединения пригодны для лечения болезней, связанных с дисфункцией серотониновых рецепторов, например мигрени.

Публикация Европейского патента 497512 А2 относится к классу производных имидазола, триазола и тетразола, которые являются селективными агонистами для "5-НТ₁-подобных" рецепторов. Сообщается, что указанные соединения пригодны для лечения мигрени и ассоциированных расстройств.

В публикации Международного патента WO 93/00086 описывается ряд тетрагидрокарбазольных производных как агонистов рецептора 5-НТ₁, пригодных для лечения мигрени и родственных состояний.

Публикация международного патента WO 93/23396 относится к конденсированным производным имидазола и триазола как агонистам рецептора 5-НТ₁, пригодным для лечения мигрени и других расстройств.

Schoeffter et al. в своей статье "SDZ216-525, a selective and potent 5-НТ_1А receptor antagonist" в European Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993), упоминают метил-4-{4-[4-(1,1,3-триоксо-2Н-1,2-бензоизотиазол-2-ил)бутил]-1-пиперазинил}-1Н-индол-3-карбоксилат как селективный антагонист рецептора 5-НТ_1А.

Публикация международного патента WO 94/06769 относится к производным 2-замещенного 4-пиперазинбензотиофена, которые являются веществами, активными в отношении рецепторов серотонина 5-НТ_1А и 5-НТ_1D, пригодными при лечении тревоги, депрессии, мигрени, удара, стенокардии и гипертензии.

Настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилалкилиндолам, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

Конкретнее, настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилалкилиндолам общей формулы (I), их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям и к применению указанных соединений в медицине.

Общая формула (I)

В приведенной формуле R₀ представляет собой или водород, или линейный или разветвленный (С₁-С₂)-алкил;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, пергалогеналкил, амино, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₁₂)алкокси, цикло(С₃-С₇)алкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, гетероаралкил, ацил, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксиалкил, алкилтио, диалкиламинокарбониламино, карбоновую кислоту и ее производные,

R₁₃ и R₁₄ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₂-С₁₂)алкенил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, арил, аралкил, необязательно, R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, где гетероцикл также может быть замещенным и он может иметь одну, две или три двойных связи или "дополнительные гетероатомы", как указано выше.

"n" равен целому числу в интервале 1-6. Предпочтительно, n равен 1-4. Углеродные цепи, к которым относится "n", могут быть или линейными, или разветвленными.

Неполный перечень таких соединений общей формулы (I) включает следующие соединения:

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

гидрохлорид 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола;

соль малеиновой кислоты 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола;

соль D,L-яблочной кислоты 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола;

соль оксалат 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола;

соль цитрат 2-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола;

2-фтор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

соль цитрат 2-хлор-11-(2-N,N-диэтиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола;

2-фтор-11-(2-N,N-диэтиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

соль цитрат 2-хлор-11-(2-N-циклопропил-N-метиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индола;

2-фтор-11-(2-N-циклопропил-N-метиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2-метокси-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

2-бром-11-(2-N,N-диэтиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

2-бром-11-(2-N-метил-N-циклопропиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

4-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3,4-дихлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

1-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-[(2-N-метиламино)этил]-4-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-[(2-N,N-диацетиламино)этил]-4-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-[(2-N-ацетиламино)этил]-4-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-[(2-N-ацетиламино)этил]-2-метокси-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-[(2-N-ацетиламино)этил]-2-сульфоамидо-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-иод-11-[(2-N-ацетиламино)этил]-2-метокси-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-[(2-N-метил-N-ацетиламино)этил]-4-метил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-[(2-N-метиламино)этил]-2-метокси-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-хлор-11-[(2-N-метиламино)этил]-2-сульфоамидо-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

3-иод-11-[(2-N-метиламино)этил]-2-метокси-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-трифторметил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

2,4-дифтор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-пирролидин-1-илэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

2-бром-11-(2-пирролидин-1-илэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(3-(пирролидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

2-бром-11-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-этил-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-N,N-диметиламино-1-гидроксиэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метокси-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

2-бром-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

4-бром-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

4-фтор-11-(2-N,N-диметиламиноэтил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол;

2-бром-11-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-6Н-изоиндоло[2.1-a]индол

и их стереоизомеры, их N-оксиды, их полиморфы, их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Настоящее изобретение также относится к некоторым пригодным биологически активным метаболитам соединений общей формулы (I).

Соединения общей формулы (I) данного изобретения пригодны при лечении и/или профилактике состояния, при котором желательна модуляция активности 5-НТ.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения пригодны при лечении и/или профилактике состояния, при котором модуляция активностей 5-НТ и мелатонина дает нужный эффект.

Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I), приведенной выше, для получения лекарственных средств для возможного применения при лечении и/или профилактике некоторых расстройств ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные синдромы, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, когнитивные расстройства памяти, например болезнь Альцгеймера и связанное с возрастом снижение познавательной способности, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, расстройства шизофренической формы, синдром отмены злоупотребления лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, панические атаки, воспроизведение, глаукома, расстройства сна (в том числе нарушения циркадного ритма), а также расстройств, связанных с травмой позвоночника и/или повреждением головы, таких как гидроцефалия. Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при лечении умеренных когнитивных ухудшений и других нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и хорея Гентингтона.

Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при лечении некоторых GI (желудочно-кишечных) расстройств, таких как IBS (синдром раздраженной толстой кишки) или рвота, вызванная химиотерапией.

Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при модуляции пищевого поведения, и такие соединения также могут применяться для уменьшения заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.

Настоящее изобретение относится к способу лечения человека или животного, страдающего от некоторых расстройств ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные синдромы, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, когнитивные расстройства памяти, например болезнь Альцгеймера и связанное с возрастом снижение познавательной способности, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, расстройства шизофренической формы, синдром отмены злоупотребления лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, панические атаки, воспроизведение, глаукома, расстройства сна (в том числе нарушения циркадного ритма), а также расстройств, связанных с травмой позвоночника и/или повреждением головы, таким как гидроцефалия. Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при лечении умеренных когнитивных ухудшений и других нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и хорея Гентингтона.

Настоящее изобретение также относится к способу желательной в некоторых случаях модуляции функции рецепторов 5-НТ и/или мелатонина.

Настоящее изобретение также включает меченные радиоизотопами соединения, идентичные соединениям, определяемым общей формулой (I), но в которых фактически один или несколько атомов заменены на атомы, имеющие атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора, иода, брома и m-технеция, примерами которых являются ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁸F, ^99mTc, ³¹P, S, ¹²³I и ¹²⁵I. Соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые соли и пролекарства указанных соединений, содержащие вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем данного изобретения.

Меченные радиоизотопами соединения настоящего изобретения полезны в анализах лекарственного средства и/или распределения в субстратах-тканях и занятости мишеней. Например, соединения, меченные радиоизотопами, пригодны, в частности, в SPECT (одиночных фотонов эмиссионная компьютерная томография) и в РЕТ (позитронная эмиссионная томография).

Эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соли используют для получения лекарственных средств настоящего изобретения вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами, носителями и добавками.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики расстройств - состояния, при котором у млекопитающего желательна модуляция 5-НТ, содержащей

а) фармацевтически приемлемый носитель,

b) соединение общей формулы (I), приведенной выше, и

с) ингибитор повторного поглощения 5-НТ или его фармацевтически приемлемую соль;

в которой количества каждого активного соединения (соединения общей формулы (I) и ингибитора повторного поглощения 5-НТ) таковы, что их сочетание является эффективным при лечении такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики расстройств - состояния, при котором у млекопитающего желательна модуляция 5-НТ, включающему введение фармацевтической композиции, содержащей

а) фармацевтически приемлемый носитель,

b) соединение общей формулы (I), приведенной выше, и

с) ингибитор повторного поглощения 5-НТ или его фармацевтически приемлемую соль;

в которой количества каждого активного соединения (соединения общей формулы (I) и ингибитора повторного поглощения 5-НТ) таковы, что их сочетание является эффективным при лечении такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики расстройств - состояния, при котором у млекопитающего желательна модуляция 5-НТ и/или мелатонина, содержащей

а) фармацевтически приемлемый носитель,

b) соединение общей формулы (I), приведенной выше, и

с) серотонинергический или мелатонинергический лиганд или его фармацевтически приемлемую соль;

в которой количества каждого активного соединения (соединения общей формулы (I) и серотонинергического лиганда) таковы, что их сочетание является эффективным при лечении такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики расстройств - состояния, при котором у млекопитающего желательна модуляция 5-НТ и/или мелатонина, включающему введение фармацевтической композиции, содержащей

а) фармацевтически приемлемый носитель,

b) соединение общей формулы (I), приведенной выше, и

с) или серотонинергический или мелатонинергический лиганд или его фармацевтически приемлемую соль;

в которой количества каждого активного соединения (соединения общей формулы (I) и серотонинергического или мелатонинергического лиганда) таковы, что их сочетание является эффективным при лечении такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к способу получения вышеуказанных соединений, их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений, описанных в данном описании, и фармацевтических композиций, содержащих их.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилалкилиндолам, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

Конкретнее, настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилалкилиндолам общей формулы (I), их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям, и к применению указанных соединений в медицине.

Общая формула (I)

В приведенной формуле R₀ представляет собой или водород, или линейный или разветвленный (С₁-С₂)-алкил;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, пергалогеналкил, амино, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₁₂)алкокси, цикло(С₃-С₇)алкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, гетероаралкил, ацил, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, аминокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, карбоновую кислоту и ее производные,

R₁₃ и R₁₄ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, арил, аралкил, необязательно, R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, где гетероцикл также может быть замещенным и он может иметь одну, две или три двойных связи или "дополнительные гетероатомы", как указано выше.

"n" равен целому числу в интервале 1-6. Предпочтительно, n равен 1-4. Углеродные цепи, к которым относится "n", могут быть или линейными, или разветвленными.

Подходящие группы, представленные R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂, могут представлять собой атом галогена, такого как фтор, хлор, бром или иод; пергалогеналкил, в частности, пергалоген(С₁-С₆)алкил, такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, фторэтил, дифторэтил и т.п.; замещенную или незамещенную (С₁-С₁₂)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₈)алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, октил и т.п.; цикло(С₃-С₇)алкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкильная группа может быть замещенной; (С₁-С₁₂)алкокси, в особенности, (С₁-С₆)алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси и т.п., которая может быть замещенной; цикло(С₃-С₇)алкоксигруппу, такую как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.п., циклоалкоксигруппа может быть замещенной; арильную группу, такую как фенил или нафтил, арильная группа может быть замещенной; аралкильную группу, такую как бензил, фенетил, С₆Н₅СН₂СН₂СН₂, нафтилметил и т.п., аралкильная группа может быть замещенной, и замещенный аралкил представляет собой группу, такую как СН₃С₆Н₄СН₂, Hal-С₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂СН₂ и т.п.; аралкоксигруппу, такую как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и т.п., аралкоксигруппа может быть замещенной; гетероциклильную группу, такую как азиридинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и т.п., гетероциклильная группа может быть замещенной; гетероарильную группу, такую как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофуранил и т.п., гетероарильная группа может быть замещенной; гетероцикло(С₁-С₆)алкил, такой как пирролидинилалкил, пиперидинилалкил, морфолинилалкил, тиоморфолинилалкил, оксазолинилалкил и т.п., гетероцикло(С₁-С₆)алкильная группа может быть замещенной; гетероаралкильную группу, такую как фуранилметил, пиридинилметил, оксазолилметил, оксазолилэтил и т.п., гетероаралкильная группа может быть замещенной; гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклоалкокси, где гетероарильная, гетероаралкильная, гетероциклоалкильная и гетероциклилалкильная части имеют значения, указанные ранее, и могут быть замещенными; ацильную группу, такую как ацетил, пропионил или бензоил, ацильная группа может быть замещенной; ацилоксигруппу, такую как СН₃СОО, СН₃СН₂СОО, С₆Н₅СОО и т.п., которая может быть, необязательно, замещенной, ациламиногруппу, такую как CH₃CONH, CH₃CH₂CONH, C₃H₇CONH, C₆H₅CONH, которая может быть замещенной, (С₁-С₆)-моноалкиламиногруппу, такую как CH₃NH, C₂H₅NH, C₃H₇NH, C₆H₁₃NH и т.п., которая может быть замещенной, (С₁-₆)диалкиламиногруппу, такую как N(CH₃)₂, СН₃(C₂H₅)N и т.п., которая может быть замещенной; ариламиногруппу, такую как C₆H₅NH, СН₃(C₆H₅)N, C₆H₄(CH₃)NH, NH-C₆H₄-Hal и т.п., которая может быть замещенной; арилалкиламиногруппу, такую как C₆H₅CH₂NH, C₆H₅CH₂CH₂NH, C₆H₅CH₂NCH₃ и т.п., которая может быть замещенной; гидрокси(С₁-С₆)алкил, который может быть замещенным, амино(С₁-С₆)алкил, который может быть замещенным; моно(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкильную, ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкильную группу, которая может быть замещенной; алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и т.п., которая может быть замещенной; аминокарбониламиногруппу; (С₁-С₆)алкиламинокарбониламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбониламиногруппу; карбоновую кислоту или ее производные, такие как амиды, подобные CONH₂, алкиламинокарбонил, подобный CH₃NHCO, (CH₃)₂NCO, C₂H₅NHCO, (C₂H₅)₂NCO, ариламинокарбонил, подобный PhNHCO, нафтил-NHCO и т.п., аралкиламинокарбонил, такой как PhCH₂NHCO, PhCH₂CH₂NHCO и т.п., гетероариламинокарбонильная и гетероаралкиламинокарбонильная группы, где гетероарильные группы имеют значения, указанные ранее, гетероциклиламинокарбонил, где гетероциклильная группа имеет значения, указанные ранее, производные карбоновой кислоты, такие как эфиры, где эфирные группы представляют собой алкоксикарбонильные группы, такие как незамещенный или замещенный феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п.; аралкоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и т.п., гетероарилоксикарбонил, гетероаралкоксикарбонил, где гетероарильная группа имеет значения, указанные ранее, гетероциклоксикарбонил, где гетероцикл имеет значения, указанные ранее, и такие производные карбоновой кислоты могут быть замещенными;

R₁₃ и R₁₄ представляет водород, замещенный или незамещенный линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, пентил, гексил, октил и т.п.; арильную группу, такую как фенил или нафтил, арильная группа может быть замещенной; цикло(С₃-С₇)алкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкильная группа может быть замещенной. Подходящими гетероциклическими кольцами, образованными R₁₃ и R₁₄ вместе с "атомом азота", являются такие гетероциклы, как пирролил, пирролидинил, пиперидинил, пиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, диазолинил и т.п.; гетероциклильная группа может быть замещенной; гетероарильную группу, такую как пиридил, имидазолил, тетразолил и т.п., гетероарильная группа может быть замещенной; гетероцикло(С₁-С₆)алкил, такой как пирролидиналкил, пиперидиналкил, морфолиналкил, тиоморфолиналкил, оксазолиналкил и т.п., гетероцикло(С₁-С₆)алкильная группа может быть замещенной; гетероаралкильную группу, такую как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и т.п., гетероаралкильная группа может быть замещенной; гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклоалкокси, где гетероарильная, гетероаралкильная, гетероциклоалкильная и гетероциклилалкильная части имеют значения, указанные ранее, и могут быть замещенными.

В случае соединений общей формулы (I), содержащих асимметрический атом углерода, настоящее изобретение относится к D-форме, L-форме и D,L-смесям и в случае нескольких асимметрических атомов углерода и диастереомерных форм изобретение распространяется на каждую из таких стереоизомерных форм и на их смеси, включая рацематы. Указанные соединения общей формулы (I), содержащие асимметрический атом углерода и которые, как правило, получают в виде рацематов, можно отделить одно от другого обычными способами или любой данный изомер можно получить стереоспецифическим или асимметричным синтезом. Однако также можно использовать оптически активное соединение как исходное, причем тогда конечное соединение получают соответственно как активное или диастереомерное соединение.

В случае соединений общей формулы (I), в которых может существовать таутомеризм, настоящее изобретение относится ко всем возможным таутомерным формам и их возможным смесям.

В случае соединений общей формулы (I), содержащих геометрические изомеры, настоящее изобретение относится ко всем таким геометрическим изомерам.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот соединений общей формулы (I) можно получить из вышеуказанных соединений-оснований данного изобретения, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, и к ним относятся соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, ацетаты, лактаты, цитраты, кислые цитраты, тартраты, битартраты, сукцинаты, малеаты, фумараты, глюконаты, сахараты, бензоаты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, пальмоаты и оксалаты.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований соединений общей формулы (I) можно получить из вышеуказанных соединений-кислот данного изобретения, которые образуют нетоксичные соли присоединения оснований, и к ним относятся соли, содержащие фармацевтически приемлемые катионы, такие как литиевые, натриевые, калиевые, кальциевые и магниевые соли, соли органических оснований, таких как лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин, холин, трометамин и подобных оснований; соли аммония или замещенного аммония.

Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть данного изобретения, определяются, но не ограничиваются приведенным выше перечнем.

Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) можно получить, превращая производные, содержащие третичные аминогруппы, в соответствующие соли четвертичных аммониевых оснований способами, известными из литературы, с использованием агентов кватернизации. Возможными агентами кватернизации являются, например, алкилгалогениды, такие как метилиодид, этилбромид и н-пропилхлорид, в том числе арилалкилгалогениды, такие как бензилхлорид или 2-фенилэтилбромид.

Кроме фармацевтически приемлемых солей, в изобретение включены другие соли. Они могут служить в качестве промежуточных соединений при очистке соединений, при получении других солей или при идентификации и характеризации соединений или промежуточных соединений.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут существовать в виде сольватов, например, с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и подобными растворителями. Также можно получить смеси таких сольватов. Основой такого сольвата может являться растворитель кристаллизации, инертный при получении или кристаллизации или случайный для такого растворителя. Такие сольваты входят в объем данного изобретения.

Изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формулы (I). Пролекарство представляет собой лекарственное средство, которое модифицировано химически и может быть биологически неактивным в месте действия, но которое может разлагаться или модифицироваться под действием одного или нескольких ферментативных или иных процессов in vivo до исходной формы. Такое пролекарство должно иметь иной фармакологический профиль, чем исходное лекарственное средство, делая возможными более легкое поглощение через эпителий слизистых оболочек, лучшее солеобразование или более хорошую растворимость и/или улучшенную системную устойчивость (например, повышенный полупериод существования в плазме). Типично, такие химические модификации включают следующие модификации:

1) сложноэфирные или амидные производные, которые могут расщепляться эстеразами или липазами;

2) пептиды, которые могут распознаваться специфичными или неспецифичными протеазами; или

3) производные, которые накапливаются в месте действия через избирательность мембраны в отношении пролекарства или модифицированной формы пролекарства; или любую комбинацию вышеперечисленных 1-3.

Обычные процедуры отбора и получения подходящих пролекарственных производных описываются, например, в H. Bundgard, Design of prodrugs (1985).

Соединения общей формулы (I) можно получить любым из способов, описанных ниже. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений общей формулы (I), приведенной выше, их производных, их аналогов, их таутомерны