2321407 - Комбинированная терапия с помощью замещенных оксазолидинонов

Комбинированная терапия с помощью замещенных оксазолидинонов

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к области фармакологии и касается комбинации для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний, содержащей N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид формулы 1, его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или их смеси и ингибитор агрегации тромбоцитов в субтерапевтически эффективных дозах, способа ее получения и лекарственного средства на ее основе. Комбинация обладает повышенной эффективностью. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к комбинациям из А) оксазолидинонов формулы (I) и Б) других активных веществ, к способу получения таких комбинаций и к их применению в качестве лекарственных средств, в частности, для профилактики и/или для лечения тромбоэмболических заболеваний.

Оксазолидиноны формулы (I) действуют, в частности, как селективные ингибиторы фактора свертывания крови Ха и как антикоагулянты.

Антитромботическое действие ингибиторов фактора Ха удалось показать в многочисленных испытаниях на подопытных животных (например, заявки на международный патент №99/37304, №99/06371; J.Hauptmainn, J.Sturzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F.Al-Obeidi, J.A.Ostrem, Factor Ха inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B.-Y. Zhu, R.M.Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63; M.Samama, J.M.Walenga, В.Kaiser, J.Fareed, Specific Factor Xa Inhibitors, Cardiovascular Thrombosis: Thrombocardiology and Thromboneurology, Второе издание, редактор M.Verstraete, V.Fuster, E.J.Topol, Lippincott-Raven Publishers, Филадельфия 1998), а также в клинических испытаниях на пациентах (The Ephesus Study, blood. Том 96, 490а, 2000; The Penthifra Study, blood. Том 96, 490a, 2000; The Pentamaks Study, blood, Том 96, 490a-491a, 2000; The Pentathlon 2000 Study, blood. Том 96, 491a, 2000). В соответствии с этим ингибиторы фактора Xa могут быть с успехом использованы в лекарственных средствах для профилактики и/или для лечения тромбоэмболических заболеваний.

Тромбоэмболические заболевания сосудов представляют собой самую распространенную причину болезненных состояний и смертности в странах с развитой промышленностью (Thiemes Innere Medizin, Georg Thieme из-во, Штуттгарт, Нью Йорк; American Heart Association, 2000 heart and stroke statistical update, Даллас, ТХ: American Heart Association, 2000). Антикоагулянтная терапия оправдала себя при лечении заболеваний сосудов, для предотвращения тромботической закупорки сосудов или, соответственно, для раскрытия закупоренных в результате тромбоза сосудов, она занимает высокое положение в профилактике и лечении заболеваний коронарных, периферических и церебральных сосудов, а также в профилактике и/или лечении тромбозов вен и легочных эмболий.

Причиной тромбоэмболических осложнений могут быть атеросклеротические изменения стенки сосуда, в частности нарушения функции эндотелия, которые могут привести к острым тромботическим закупоркам. Атеросклероз представляет собой многофакторное заболевание, которое зависит от множества сердечно-сосудистых факторов риска. Клинические исследования показали, что профилактика с помощью антикоагулянтов не оказывает решающего влияния на течение болезней артериальных сосудов. В соответствии с этим более предпочтительно направленное воздействие на факторы риска в сочетании с антитромботической терапией.

Факторы риска для заболеваний коронарных, периферических и церебральных сосудов представлены, например, повышенным уровнем холестерина в плазме, артериальной гипертонией, курением сигарет, сахарным диабетом (Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, W.Forth, D.Henschler, W.Rummel, K.Starke; из-во Spektrum Akademischer, Гейдельберг, Берлин, Оксфорд; Thiemes Innere Medizin, Georg Thieme из-во, Штуттгарт, Нью-Йорк). Медицинские принципы профилактики основаны на исключении этих факторов риска. Наряду с изменением жизненных привычек это относится также к фармакологическим вмешательствам, например к лечению повышенного давления, к лекарственным средствам для снижения уровня липидов или к профилактике тромбозов. Кроме того, для лечения уже проявившегося коронарного заболевания сердца подходит комбинированное лечение с коронарными терапевтическими средствами.

Неожиданно было установлено, что комбинации оксазолидинонов формулы (I) с определенными другими активными веществами проявляют интересные свойства и лучше подходят для профилактики и/или для лечения различных болезней, чем сами отдельные активные вещества.

В соответствии с изложенным объектом изобретения являются композиции из А) оксазолидинонов формулы (I) с

Б) другими активными веществами, в частности с ингибиторами агрегации тромбоцитов, антикоагулянтами, фибринолитиками, с веществами, понижающими уровень липидов, средствами для лечения коронарных сосудов и/или сосудорасширителями.

Понятие «комбинации» в смысле настоящего изобретения относится не только к лекарственным формам, которые содержат все компоненты (так называемые фиксированные композиции) и к комбинированным упаковкам, которые содержат компоненты в разделенном виде, но также и к используемым компонентам, принимаемым как одновременно, так и в разное время, при условии, что они предназначены для профилактики и/или для лечения той же самой болезни. Точно так же можно комбинировать друг с другом два или более активных веществ, тогда речь в каждом отдельном случае идет о двухкомпонентных или многокомпонентных комбинациях.

Подходящие оксазолидиноны соответствующей изобретению комбинации включают, например, соединения формулы (I)

где

R¹ означает остаток тиофена (тиенил), который может быть сконденсирован с бензолом и который может быть от одного до нескольких раз замещен,

R² означает любой органический остаток,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести,

а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и пролекарства. При этом предпочтение отдается соединениям формулы (I),

где

R¹ означает остаток тиофена (тиенил), который может быть сконденсирован с бензолом и который может быть от одного до нескольких раз замещен остатком из ряда: атом галогена, цианогруппа, нитрогруппа, аминогруппа, аминометильная группа, алкильная группа с числом атомов углерода от одного до восьми, причем эта группа может быть, в свою очередь, от одного до нескольких раз замещена атомами галогенов, циклоалкильная группа с числом атомов углерода от трех до семи, алкоксигруппа с числом атомов углерода от одного до восьми, имидазолинильная группа, группа -C(=NH)NH₂, карбамоильная группа, моно- и диалкиламинокарбонильная группа с числом атомов углерода в алкильных остатках от одного до четырех,

R² означает одну из следующих групп:

А-,

А-М-,

D-M-A-,

В-М-А-,

В-,

В-М-,

В-М-В-,

D-M-B-, причем

остаток «А» означает арильную группу с числом атомов углерода от шести до четырнадцати, предпочтительно арильную группу с числом атомов углерода от шести до десяти, в частности это фенильная или нафтильная группа, особенно предпочтительно, когда это фенильная группа, остаток «В» означает пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий до трех гетероатомов и/или звеньев цепи на основе гетероатомов, в частности он содержит до двух гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда атом серы, азота, NO-группа (фрагмент N-оксида) и атом кислорода, остаток «D» означает остаток насыщенного или частично ненасыщенного моно- или бициклического гетероцикла с числом членов в цикле от четырех до девяти, который может быть сконденсирован с бензолом и который содержит до трех гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда атом серы, сульфоксидная, сульфонильная группа, атом азота, NO-группа (фрагмент N-оксида) и атом кислорода, остаток «М» означает группу -NH-, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -О-, -NH-CH₂-, -CH₂-NH-, -OCH₂-, -CH₂O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, -SO₂- или же означает ковалентную связь, при этом обозначенные выше группы «А», «В» и «D» в каждом отдельном случае могут быть от одного до нескольких раз замещены остатком из ряда: атомы галогенов, трифторметильная группа, оксогруппа, цианогруппа, нитрогруппа, карбамоильная группа, пиридильная группа, алканоильная группа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до шести, циклоалканоильная группа с числом атомов углерода в циклоалкильном остатке от трех до семи, арилкарбонильная группа с числом атомов углерода в арильном остатке от шести до четырнадцати, гетероарилкарбонильная группа с числом атомов углерода в гетеро-арильном остатке от пяти до десяти, алканоилоксиметилоксигруппа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до шести, гидроксиалкилкарбонильная группа с числом атомов углерода в гидроксиалкильном остатке от одного до четырех, группа -COOR²⁷, -SO₂R²⁷, -C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹, -CONR²⁸R²⁹, -SO₂NR²⁸R²⁹, -OR³⁰, -NR³⁰R³¹, алкильная группа с числом атомов углерода от одного до шести и циклоалкильная группа с числом атомов углерода от трех до семи, и при этом алкильная группа с числом атомов углерода от одного до шести и циклоалкильная группа с числом атомов углерода от трех до семи могут быть, в свою очередь, замещены остатком из ряда: цианогруппа, группа -OR²⁷, -NR²⁸R²⁹, -COC(NH)_v(NR²⁷R²⁸) и -C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹,

причем

v означает 0 или 1 и

R²⁷, R²⁸ и R²⁹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от трех до семи, алканоильную группу с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до четырех, карбамоильную, трифторметильную, фенильную или пиридильную группу

и/или

R²⁷ и R²⁸ или соответственно R²⁷ и R²⁹ вместе с соединяющим их атомом азота образуют насыщенный или частично ненасыщенный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, включающий до трех, предпочтительно до двух, одинаковых или разных гетероатомов из ряда: азот, кислород и сера, и

причем

R³³ означает алкоксигруппу с числом атомов углерода от одного до шести, алкоксиалкильную группу с числом атомов углерода в алкоксильном остатке от одного до четырех и в алкильном фрагменте от одного до четырех, алкоксикарбонилалкильную группу с числом атомов углерода в алкоксильном остатке от одного до четырех и в алкильном фрагменте от одного до четырех, аминоалкильную группу с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до четырех, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода в алкоксильном остатке от одного до четырех, алканоилалкильную группу с числом атомов углерода в алкильном остатке при карбонильной группе от одного до четырех и в алкильном фрагменте от одного до четырех, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от трех до семи, алкенильную группу с числом атомов углерода от двух до шести, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до восьми, причем она может быть замещена фенильной или ацетильной группой, означает арильную группу с числом атомов углерода от шести до четырнадцати, гетероарильную группу с числом атомов углерода от пяти до десяти, трифторметильную, тетрагидрофуранильную группу или остаток бутиролактона,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и пролекарства.

Также предпочтительны здесь соединения общей формулы (I),

где

R¹ означает остаток тиофена (тиенил), в частности 2-тиофена, который может быть от одного до нескольких раз замещен атомами галогенов, предпочтительно хлором или бромом, аминогруппой, аминометильной группой или алкильной группой с числом атомов углерода от одного до восьми, предпочтительно метильной группой, причем алкильный остаток с числом атомов углерода от одного до восьми может быть, в свою очередь, от одного до нескольких раз замещен атомами галогенов, предпочтительно фтором,

R² означает одну из следующих групп:

А-,

А-М-,

D-M-A-,

В-М-А-,

В-,

В-М-, В-М-В-,

D-M-B-,

причем

остаток «А» означает арильную группу с числом атомов углерода от шести до четырнадцати, предпочтительно арильную группу с числом атомов углерода от шести до десяти, в частности это фенильная или нафтильная группа, особенно предпочтительно, когда это фенильная группа, остаток «В» означает пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий до трех гетероатомов и/или звеньев цепи на основе гетероатомов, в частности он содержит до двух гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда атом серы, азота, NO-группа (фрагмент N-оксида) и атом кислорода, остаток «D» означает остаток насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла с числом членов в цикле от четырех до семи, который содержит до трех гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда: атом серы, сульфоксидная, сульфонильная группа, атом азота, NO-группа (фрагмент N-оксида) и атом кислорода, остаток «М» означает группу -NH-, -СН₂-, -СН₂CH₂-, -О-, -NH-CH₂-, -СН₂-NH-, -ОСН₂-, -СН₂O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- или же означает ковалентную связь, при этом обозначенные выше группы «А», «В» и «D» в каждом отдельном случае могут быть от одного до нескольких раз замещены остатком из ряда: атомы галогенов, трифторметильная группа, оксогруппа, цианогруппа, нитрогруппа, карбамоильная группа, пиридильная группа, алканоильная группа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до шести, циклоалканоильная группа с числом атомов углерода в циклоалкильном остатке от трех до семи, арилкарбонильная группа с числом атомов углерода в арильном остатке от шести до четырнадцати, гетероарилкарбонильная группа с числом атомов углерода в гетероарильном остатке от пяти до десяти, алканоилоксиметилоксигруппа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до шести, группа -COOR²⁷, -SO₂R²⁷, -C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹, -CONR²⁸R²⁹, -SO₂NR²⁸R²⁹, -OR³⁰, -NR³⁰R³¹, алкильная группа с числом атомов углерода от одного до шести и циклоалкильная группа с числом атомов углерода от трех до семи, и при этом алкильная группа с числом атомов углерода от одного до шести и циклоалкильная группа с числом атомов углерода от трех до семи могут быть, в свою очередь, замещены остатком из ряда: цианогруппа, группа -OR²⁷, -NR²⁸R²⁹, -CO(NH)_v(NR²⁷R²⁸) и -C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹,

причем v означает 0 или 1 и

R²⁷, R²⁸ и R²⁹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от трех до семи

и/или

R²⁷ и R²⁸ или, соответственно, R²⁷ и R²⁹ вместе с соединяющим их атомом азота образуют насыщенный или частично ненасыщенный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, включающий до трех, предпочтительно до двух, одинаковых или разных гетероатомов из ряда: азот, кислород и сера, и

R³⁰ и R³¹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от трех до семи, алкилсульфонильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, гидроксиалкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, аминоалкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, диалкиламиноалкильную группу с числом атомов углерода в алкильных остатках у атома азота от одного до четырех и в алкильном фрагменте от одного до четырех, означают алканоильную группу с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до четырех, арилкарбонильную группу с числом атомов углерода в арильном остатке от шести до четырнадцати, гетероарилкарбонильную группу с числом атомов углерода в гетероарильном остатке от пяти до десяти, алкиламинокарбонильную группу с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до четырех или группу -CH₂C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹,

При этом особенно предпочтительны соединения общей формулы (I),

где

R¹ означает остаток тиофена (тиенил), в частности 2-тиофен, который может быть от одного до нескольких раз замещен атомами галогенов, предпочтительно хлором или бромом, или алкильной группой с числом атомов углерода от одного до восьми, предпочтительно метильной группой, причем алкильный остаток с числом атомов углерода от одного до восьми может быть, в свою очередь, от одного до нескольких раз замещен атомами галогенов, предпочтительно фтором,

R² означает одну из следующих групп:

А-,

А-М-,

D-M-A-,

В-М-А-,

В-,

В-М-,

В-М-В-,

D-M-B-,

причем

остаток «А» означает фенильную или нафтильную группу, в частности фенильную группу, остаток «В» означает пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов из ряда: атом серы, атом азота, NO-группа (фрагмент N-оксида) и атом кислорода, остаток «D» означает остаток насыщенного или частично ненасыщенного пяти- или шестичленного гетероцикла, который содержит до двух гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда: атом серы, сульфоксидная, сульфонильная группа, атом азота, NO-группа (фрагмент N-оксида) и атом кислорода, остаток «М» означает группу -NH-, -О-, -NH-СН₂-, -CH₂-NH-, -OCH₂-, -CH₂O-, -CONH-, -NHCO- или же означает ковалентную связь, при этом обозначенные выше группы «А», «В» и «D» в каждом отдельном случае могут быть от одного до нескольких раз замещены остатком из ряда: атомы галогенов, трифторметильная группа, оксогруппа, цианогруппа, пиридильная группа, алканоильная группа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до трех, арилкарбонильная группа с числом атомов углерода в арильном остатке от шести до десяти, гетероарилкарбонильная группа с числом атомов углерода в гетероарильном остатке от пяти до шести, алканоилоксиметилоксигруппа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до трех, группа -C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹, -CONR²⁸R²⁹, -SO₂NR²⁸R²⁹, гидроксильная группа, группа -NR³⁰R³¹, алкильная группа с числом атомов углерода от одного до четырех и циклопропильная, циклопентильная или циклогексильная группа, и при этом алкильная группа с числом атомов углерода от одного до четырех и циклопропильная, циклопентильная или циклогексильная группа могут быть, в свою очередь, замещены остатком из ряда: цианогруппа, гидроксильная группа, метоксигруппа, группа -NR²⁸R²⁹, -CO(NH)_v(NR²⁷R²⁸) и -C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹,

причем v означает 0 или 1, предпочтительно это 0,

и R²⁷, R²⁸ и R²⁹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех или же циклопропильную, циклопентильную или циклогексильную группу

и/или

R²⁷ и R²⁸ или, соответственно, R²⁷ и R²⁹ вместе с соединяющим их атомом азота образуют насыщенный или частично ненасыщенный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, включающий до двух одинаковых или разных гетероатомов из ряда: азот, кислород и сера, и

R³⁰ и R³¹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, циклопропильную, циклопентильную, циклогексильную группу, алкилсульфонильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, гидроксиалкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, аминоалкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, диалкиламиноалкильную группу с числом атомов углерода в алкильных остатках у атома азота от одного до четырех и в алкильном фрагменте от одного до четырех, означают алканоильную группу с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до трех или фенилкарбонильную группу,

В частности, предпочтение при этом отдается соединениям общей формулы (I),

где

R¹ означает остаток 2-тиофена, который может быть замещен в 5-положении остатком из ряда: атом хлора, брома, метильная или трифторметильная группа,

R² означает одну из следующих групп:

А-,

А-М-,

D-M-A-,

В-М-А-,

В-,

В-М-,

В-М-В-,

D-M-B-,

причем

остаток «А» означает фенильную или нафтильную группу, в частности фенильную группу, остаток «В» означает пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов из ряда: атом серы, атом азота, NO-группа (фрагмент N-оксида) и атом кислорода, остаток «D» означает остаток насыщенного или частично ненасыщенного пяти- или шестичленного гетероцикла, который включает атом азота и может содержать еще один гетероатом и/или звено в цепи на основе гетероатомов из ряда атом серы, сульфоксидная, сульфонильная группа и атом кислорода, или он может содержать до двух гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда: атом серы, сульфоксидная, сульфонильная группа и атом кислорода, остаток «М» означает группу -NH-, -О-, -NH-CH₂-, -CH₂-NH-, -ОСН₂-, -CH₂O-, -CONH-, -NHCO- или же означает ковалентную связь, при этом обозначенные выше группы «А», «В» и «D» в каждом отдельном случае могут быть от одного до нескольких раз замещены остатком из ряда: атомы галогенов, трифторметильная группа, оксогруппа, цианогруппа, пиридильная группа, алканоильная группа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до трех, арилкарбонильная группа с числом атомов углерода в арильном остатке от шести до десяти, гетероарилкарбонильная группа с числом атомов углерода в гетероарильном остатке от пяти до шести, алканоилоксиметилоксигруппа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до трех, группа -CONR²⁸R²⁹, -SO₂NR²⁸R²⁹, гидроксильная группа, группа -NR³⁰R³¹, алкильная группа с числом атомов углерода от одного до четырех и циклопропильная, циклопентильная или циклогексильная группа, и при этом алкильная группа с числом атомов углерода от одного до четырех и циклопропильная, циклопентильная или циклогексильная группа могут быть, в свою очередь, замещены остатком из ряда: цианогруппа, гидроксильная группа, метоксигруппа, группа -NR²⁸R²⁹, -CO(NH)_v(NR²⁷R²⁸) и -C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹,

причем v означает 0 или 1, предпочтительно это 0, и

R²⁷, R²⁸ и R²⁹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех или же циклопропильную, циклопентильную или циклогексильную группу

и/или

R²⁷ и R²⁸ или, соответственно, R²⁷ и R²⁹ вместе с соединяющим их атомом азота образуют насыщенный или частично ненасыщенный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, включающий до двух одинаковых или разных гетероатомов из ряда: азот, кислород и сера, и

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и пролекарства. Наиболее предпочтительны при этом соединения общей формулы (I),

где

R¹ означает остаток 2-тиофена, который может быть замещен в 5-положении остатком из ряда: атом хлора, брома, метальная или трифторметильная группа,

R² означает D-A-,

причем

остаток «А» означает фениленовую группу,

остаток «D» означает насыщенный пяти- или шестичленный гетероцикл, который через атом азота связан с «А» и у которого в непосредственной близости к связывающему атому азота находится карбонильная группа и у которого углеродный атом в цикле может быть заменен на гетероатом из ряда: атом серы, азота и кислорода, причем обозначенная ранее группа «А» может быть от одного до двух раз замещена в - мета-положении по отношении к месту соединения с оксазолидиноном остатком из ряда: атом фтора, хлора, нитрогруппа, аминогруппа, трифторметильная группа, метильная группа или цианогруппа,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ означают атом водорода, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и пролекарства.

Точно так же наиболее предпочтительно при этом соединение следующей формулы

и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и пролекарства.

До настоящего времени оксазолидиноны описывались главным образом лишь в качестве антибиотиков, а в некоторых случаях и в качестве блокаторов моноаминоксидаз и антагонистов фибриногена (обзор по этой теме: B.Riedl, R.Endermann, Exp.Opin.Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), причем для проявления антибактериальной активности, судя по всему, оказывается обязательным присутствие небольшой 5-[ацил-аминометильной] группы (предпочтительно 5-[ацетил-аминометильной] группы).

Замещенные арил- и гетероарилфенилоксазолидиноны, у которых атом азота оксазолидинонового кольца может быть связан с замещенным от одного до нескольких раз фенильным остатком и которые могут содержать в 5-положении оксазолидинонового кольца незамещенный N-метил-2-тиофенкарбоксамидный остаток, а также их применение в качестве веществ с антибактериальным действием известны из патентов США №5929248, №5801246, №5756732, №5654435, №5654428 и №5565571.

Кроме того, оксазолидиноны, содержащие бензамидиновые группы, известны в качестве синтетических промежуточных продуктов при синтезе ингибиторов фактора Ха или, соответственно, антагонистов фибриногена (заявка на международный патент № А-99/31092, заявка на европейский патент № А-623615).

Соединения формулы (I) в зависимости от набора заместителей могут существовать в стереоизомерных формах, которые отличаются как изображение и его зеркальное отражение (энантиомеры) или же не так, как изображение и его зеркальное отражение (диастереомеры). В объем притязаний входят как энантиомеры или диастереомеры, так и любые их смеси. Рацемические формы точно так же, как и диастереомеры, могут быть разделены известными способами на стереоизомерно однородные составляющие части.

Кроме того, определенные соединения формулы (I) могут находиться в таутомерных формах. Это явление известно специалисту, и такие соединения также входят в объем притязаний.

Не вызывающие опасений с физиологической точки зрения соли, то есть приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, могут быть представлены солями соответствующих изобретению соединений с неорганическими или с органическими кислотами. Предпочтение отдается солям с такими неорганическими кислотами, как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или же солям с органическими карбоновыми кислотами или сульфокислотами, например с уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, пропионовой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, бензойной кислотой или же с метансульфокислотой, этансульфокислотой, бензолсульфокислотой, толуолсульфокислотой или с нафталиндисульфокислотой.

В качестве фармацевтически приемлемых солей могут быть названы и соли с обычными основаниями, например соли с щелочными металлами (например, натриевые или калиевые соли), соли с щелочноземельными металлами (например, кальциевые или магниевые соли) или же соли аммония, являющиеся производными аммиака или таких органических аминов, как, например, диэтиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, дигидроабиетиламин или метилпиперидин.

Понятие «гидраты» относится к таким формам соединений приведенной выше формулы (I), которые в твердом или в жидком состоянии в результате гидратации образуют молекулярное соединение с водой (сольват). В гидратах молекулы воды присоединены без участия валентных связей межмолекулярными силами, в частности, за счет образования мостиковых водородных связей. Твердые гидраты содержат воду в виде так называемой кристаллизационной воды в стехиометрических отношениях, причем молекулы воды по состоянию связанности не обязательно должны быть равноценными. Примерами гидратов являются полуторные гидраты, моногидраты, дигидраты или тригидраты. Точно так же это относится и к гидратам солей соответствующих изобретению соединений.

Понятие «пролекарство» относится к таким формам соединений приведенной выше формулы (I), которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, но которые, однако, могут быть переведены в соответствующую биологически активную форму (например, в результате метаболического превращения, сольволиза или иным путем).

Понятие «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду. Предпочтение отдается хлору или фтору.

Понятие «алкильная группа с числом атомов углерода от одного до восьми» относится к линейному или разветвленному алкильному остатку с числом атомов углерода от одного до восьми. В качестве примера можно назвать метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, трет-бутильную, н-пентильную и н-гексильную группу. Производными от этого определения аналогичным образом являются соответствующие алкильные группы с меньшим числом атомов углерода, например алкильные группы с числом атомов углерода от одного до шести и алкильные группы с числом атомов углерода от одного до четырех. В общем случае предпочтение отдается алкильной группе с числом атомов углерода от одного до четырех.

Производными от этого понятия являются и значения соответствующих составных частей других более сложных заместителей, например, алкилсульфонильной, гидроксиалкильной, гидроксиалкилкарбонильной, алкоксиалкильной, алкоксикарбонилалкильной, алканоилалкильной, аминоалкильной или алкиламиноалкильной групп.

Понятие «циклоалкильная группа с числом атомов углерода от трех до семи» относится к циклическому алкильному остатку, включающему от трех до семи атомов углерода. В качестве примера можно назвать циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную или циклогептильную группу. Производными от этого понятия аналогичным образом являются соответствующие циклоалкильные группы с меньшим числом атомов углерода, например циклоалкильные группы с числом атомов углерода от трех до пяти. Предпочтение отдается циклопропильной, циклопентильной и циклогексильной группам.

Производными от этого понятия являются также значения соответствующих составных частей других более сложных заместителей, например циклоалканоильной группы.

Понятие «алкенильная группа с числом атомов углерода от двух до шести» относится к линейному или разветвленному алкенильному остатку с числом атомов углерода от двух до шести. Предпочтение отдается линейному или разветвленному алкенильному остатку с числом атомов углерода от двух до четырех. В качестве примера следует назвать винильную, аллильную, изопропенильную и н-бут-2-ен-1-ильную группу,

Понятие «алкоксильная группа с числом атомов углерода от одного до восьми» относится к линейному или разветвленному алкоксильному остатку с числом атомов углерода от одного до восьми. В качестве примеров следует назвать метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, н-гексоксигруппу, н-гептоксигруппу и н-окт-оксигруппу. Производными от этого понятия аналогичным образом являются соответствующие алкоксильные группы с меньшим числом атомов углерода, например алкоксильные группы с числом атомов углерода от одного до шести и алкоксильные группы с числом атомов углерода от одного до четырех. В общем случае предпочтение отдается алкоксильным группам с числом атомов углерода от одного до четырех.

Производными от этого понятия являются также значения соответствующих составных частей других более сложных заместителей, например алкоксиалкильной, алкоксикарбонилалкильной и алкоксикарбонильной групп.

Понятие «моно- или диалкиламинокарбонильная группа с числом атомов углерода в каждой из алкильных групп от одного до четырех» относится к аминогруппе, которая присоединена через карбонильную группу и имеет один линейный или разветвленный алкильный заместитель или, соответственно, два одинаковых или разных линейных или разветвленных алкильных заместителя с числом атомов углерода в каждом из них от одного до четырех. В качестве примеров следует назвать метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу, N-метил-N-этиламиногруппу, N-метил-N-н-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-н-пропиламиногруппу и N-трет-бутил-N-метиламиногруппу.

Понятие «алканоильная группа с числом атомов углерода от одного до шести» относится к линейному или разветвленному алкильному остатку с числом атомов углерода от одного до шести, который в 1-положении несет соединенный двойной связью атом кислорода и присоединен по 1-положению. В качестве примеров следует назвать формильную, ацетильную, пропионильную, н-бутирильную, изобутирильную, пивалоильную, н-гексаноильную группу. Производными от этого понятия аналогичным образом являются соответствующие алканоильные группы с меньшим числом атомов углерода, например алканоильные группы с числом атомов углерода от одного до пяти, алканоильные группы с числом атомов углерода от одного до четырех и алканоильные группы с числом атомов углерода от одного до трех. В общем случае предпочтение отдается алканоильным группам с числом атомов углерода от одного до трех.

Производными от этого понятия являются также значения соответствующих составных частей других более сложных заместителей, например циклоалканоильной и алканоилалкильной групп.

Понятие «циклоалканоильная группа с числом атомов углерода от трех до семи» относится к представленному выше циклоалкильному остатку с числом атомов углерода от трех до семи, который присоединен через карбонильную группу.

Понятие «алканоилоксиметилоксигруппа с числом атомов углерода в алкильной группе от одного до шести» относится к линейному или разветвленному алканоилоксиметоксильному остатку с числом атомов углерода в алкильной группе от одного шести. В качестве примеров следует назвать ацетоксиметилоксигруппу, пропионоксиметилоксигруппу, н-бутироксиметилоксигруппу, изобутироксиметилоксигруппу, пивалоилоксиметилоксигруппу, н-гексаноилоксиметилоксигруппу. Производными от этого понятия аналогичным образом являются соответствующие алканоилоксиметилоксигруппы с меньшим числом атомов углерода, например алканоилоксиметилоксигруппы с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до трех. В общем случае предпочтение отдается алканоилоксиметилоксигруппам с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до трех.

Понятие «арильная группа с числом атомов

Комбинированная терапия с помощью замещенных оксазолидинонов

Патент 2321407