Новый твердый препарат, содержащий блок-сополимер и антрациклиновый противоопухолевый препарат, и способ его получения

Новый твердый препарат, содержащий блок-сополимер и антрациклиновый противоопухолевый препарат, и способ его получения

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к твердому препарату для инъекции, содержащему блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, антрациклиновый противоопухолевый препарат в качестве терапевтического средства для лечения злокачественных опухолей, и к способу его получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известны несколько препаратов, получаемых в результате размещения антрациклинового противоопухолевого препарата в полимерной мицелле, сформированной блок-сополимером, образованным гидрофильным полимерным структурным звеном, в качестве основной цепи имеющим полиэтиленоксид, и полиаминокислотным структурным звеном, имеющим на боковой цепи растворимый в жире заместитель.

Например, работа JP-A №7-69900 описывает водный раствор мицеллярного препарата, содержащий блок-сополимер, образованный полиэтиленоксидами и полиаспарагиновой кислотой, которая связана с доксорубициновым остатком, и доксорубицин.

Однако данная публикация не содержит никакого конкретного описания в отношении пригодного для применения в клинической практике твердого препарата для инъекции. Проблемы способа получения упомянутого выше водного раствора связаны со способами обработки ультразвуковыми волнами и диализа, которые нелегко реализовать в промышленных масштабах, и использованием органических растворителей, таких как диметилформамид, при растворении блок-сополимера и доксорубицина, и простого изопропилового эфира и тому подобного при осаждении блок-сополимера. При использовании органического растворителя необходимы полное удаление растворителя и наличие аппарата, обладающего коррозионной стойкостью по отношению к используемому растворителю и характеристиками, противодействующими возникновению взрыва, и следует принять во внимание вопросы безопасности операторов в отношении паров растворителя, поэтому оборудование для получения препарата для инъекции будет иметь весьма специальное исполнение. В соответствии с этим в производственной установке для получения препаратов для инъекции органический растворитель часто не используют.

Поэтому желателен пригодный для применения в клинической практике твердый препарат для инъекции, содержащий блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, и антрациклиновый противоопухолевый препарат, пригодный в качестве терапевтического средства для лечения злокачественных опухолей, демонстрирующий устойчивость в течение длительного периода времени, обеспечивающий безопасность добавок, и который можно было бы получать с использованием обычного производственного аппарата, не требующего применения процесса диализа и не использующего органический растворитель.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Автор настоящего изобретения поставил перед собой задачу исследования путей разрешения упомянутых выше проблем, и в результате он выявил новый твердый препарат для инъекции и способ его получения, что и составило предмет настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение относится к

(1) твердому препарату для инъекции, содержащему блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, антрациклиновый противоопухолевый препарат, сахарид и основание;

(2) твердому препарату для инъекции по п.(1), где антрациклиновым противоопухолевым препаратом являются доксорубицин либо его соль, а сахаридом является дисахарид;

(3) твердому препарату для инъекции по пп.(1) либо (2), где сахарид включает одно либо несколько соединений, выбираемых из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, мальтозы и лактозы;

(4) твердому препарату для инъекции по любому из пп. с (1) по (3), где основание включает одно либо несколько соединений, выбираемых из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, гидрофосфата натрия, цитрата натрия и гидроксида натрия;

(5) твердому препарату для инъекции по любому из пп. с (1) по (4), где гидрофильное полимерное структурное звено в блок-сополимере представляет собой производное полиэтиленоксида, а гидрофобное полиаминокислотное структурное звено представляет собой полиаспарагиновую кислоту, имеющую боковую цепь, с которой связан антрациклиновый противоопухолевый препарат;

(6) твердому препарату для инъекции по п.(5), где антрациклиновым противоопухолевым препаратом, связанным с боковой цепью гидрофобного полиаминокислотного структурного звена, является доксорубицин;

(7) твердому препарату для инъекции по п.(1), где содержание антрациклинового противоопухолевого препарата находится в диапазоне от 10 до 100 массовых частей, содержание сахарида находится в диапазоне от 10 до 500 массовых частей, а содержание основания находится в диапазоне от 0,1 до 10 массовых частей, в расчете на 100 массовых частей блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном;

(8) твердому препарату для инъекции по п.(1), где соотношения компонентов соответствуют тому, что описывается ниже:

блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном

от 10 до 85 массовых частей

антрациклиновый противоопухолевый препарат

от 1 до 50 массовых частей

сахарид

от 5 до 80 массовых частей

основание

от 0,05 до 5 массовых частей;

(9) твердому препарату для инъекции по п.(8), где антрациклиновым противоопухолевым препаратом являются доксорубицин либо его соль, сахаридом являются сахароза, трегалоза, мальтоза либо лактоза, а основанием являются гидрокарбонат натрия, гидрофосфат натрия, цитрат натрия либо гидроксид натрия;

(10) твердому препарату для инъекции по любому из пп. с (1) по (9), где твердым препаратом для инъекции является лиофилизованный препарат;

(11) препарату на основе мицелл блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, содержащему антрациклиновый противоопухолевый препарат в гидрофобном внутреннем ядре, полученному в результате растворения твердого препарата для инъекции по любому из пп. с (1) по (10) в жидкости для вливания;

(12) раствору мицелл блок-сополимера, имеющему рН в диапазоне от 4 до 9, содержащему блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, которое связывается с антрациклиновым противоопухолевым препаратом, антрациклиновый противоопухолевый препарат, сахарид и основание;

(13) способу получения твердого препарата для инъекции, включающему растворение блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, антрациклинового противоопухолевого препарата, сахарида и основания в воде, а после этого высушивание их с получением твердой фазы;

(14) способу получения твердого препарата для инъекции по п.(13), где при растворении блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, в воде добавляют основание, а смесь нагревают;

(15) способу получения твердого препарата для инъекции по п.(14), где температура нагревания находится в диапазоне от 50 до 80°С;

(16) способу получения твердого препарата для инъекции по любому из пп. с (13) по (15), включающему растворение блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, антрациклинового противоопухолевого препарата, сахарида и основания в воде, а после этого фильтрование через мембранный фильтр;

(17) способу получения твердого препарата для инъекции по п.(16), где мембранный фильтр представляет собой фильтр на целлюлозной основе либо на основе синтетического полимера, а размер его пор находится в диапазоне от 0,05 до 0,5 мкм;

(18) мицеллярному раствору по п.(12), где антрациклиновым противоопухолевым препаратом является доксорубицин либо его соль, а сахаридом является дисахарид;

(19) мицеллярному раствору по п.(18), где дисахарид включает одно либо несколько соединений, выбираемых из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы, мальтозы и лактозы;

(20) мицеллярному раствору по п.(12), где основание включает одно либо несколько соединений, выбираемых из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, гидрофосфата натрия, цитрата натрия и гидроксида натрия;

(21) мицеллярному раствору по п.(12), где антрациклиновым противоопухолевым препаратом является доксорубицин либо его соль, сахаридом является сахароза, трегалоза, мальтоза либо лактоза, а основанием являются гидрокарбонат натрия, гидрофосфат натрия, цитрат натрия либо гидроксид натрия;

(22) мицеллярному раствору по п.(12), где блок-сополимер образован гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, которое связанно с антрациклиновым противоопухолевым препаратом;

(23) мицеллярному раствору по п.(22), где гидрофильным полимерным структурным звеном блок-сополимера является производное полиэтиленоксида, а гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном является полиаспарагиновая кислота, имеющая боковую цепь, к которой присоединен антрациклиновый противоопухолевый препарат;

(24) мицеллярному раствору по пп.(22) либо (23), где антрациклиновым противоопухолевым препаратом, связанным с боковой цепью гидрофобного полиаминокислотного структурного звена, является доксорубицин;

(25) твердому препарату для инъекции, полученному в результате высушивания мицеллярного раствора по любому одному из пп. от (18) до (24).

НАИЛУЧШИЕ ВАРИАНТЫ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Твердый препарат для инъекции настоящего изобретения содержит блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, антрациклиновый противоопухолевый препарат, сахарид и основание.

На антрациклиновый противоопухолевый препарат, используемый в твердом препарате для инъекции настоящего изобретения, особенных ограничений не накладывается при том условии, что он представляет собой производное антрациклина, обладающее противоопухолевой активностью, а говоря более конкретно, имеются в виду антрациклиновые антибиотики и их производные, используемые при клиническом лечении раковых заболеваний, и их примеры включают даунорубицин, доксорубицин, пирарубицин, акларубицин, эпирубицин, идарубицин и тому подобное. В особенности предпочтителен доксорубицин.

Если антрациклиновым противоопухолевым препаратом, используемым в настоящем изобретении, будет являться антрациклиновый противоопухолевый препарат, способный образовывать соль с кислотой либо с основанием, то использование такой соли также включается в объем настоящего изобретения. В качестве соли предпочтительна аддитивная соль кислоты, а в качестве кислоты для образования аддитивной соли кислоты используются, например, хлористо-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромисто-водородная кислота и тому подобное.

В качестве полимера, составляющего гидрофильное полимерное структурное звено в настоящем изобретении, включаются все полимеры, которые широко известны как проявляющие гидрофильность, однако конкретные их примеры включают полиэтиленоксид, полисахарид, полиакриловую кислоту, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и их производные и тому подобное, а в особенности предпочтительны производные полиэтиленоксида.

На гидрофобное полиаминокислотное структурное звено в настоящем изобретении особенных ограничений не накладывается при том условии, что им является α-аминокислота, либо β-аминокислота, либо их производные, демонстрирующие наличие гидрофобности, а предпочтительно им являются полиаминокислоты, у которых антрациклиновый противоопухолевый препарат связан с частью боковых цепей либо со всеми боковыми цепями, и в особенности предпочтительна полиаспарагиновая кислота, у которой доксорубицин связан с частью боковых цепей.

Блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, используемый в настоящем изобретении, получают, например, по следующему способу. Блок-сополимер, полученный по данному способу, предположительно описывается, например, приведенной выше общей формулой (I). В данной формуле R представляет собой гидроксильную группу либо остаток антрациклинового противоопухолевого препарата, R¹ представляет собой атом водорода либо низшую алкильную группу, предпочтительно низшую алкильную группу, R² представляет собой низшую алкиленовую группу, R³ представляет собой метиленовую группу либо этиленовую группу, а R⁴ представляет собой атом водорода либо низшую ацильную группу, предпочтительно низшую ацильную группу. n представляет собой целое число в диапазоне от 5 до 1000, m представляет собой целое число в диапазоне от 2 до 300, х+у представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 300, предпочтительно n находится в диапазоне от 80 до 300, m находится в диапазоне от 20 до 50, а х+у находится в диапазоне от 0 до 50, и х+у не больше, чем m. х и у могут принимать любое значение, в том числе 0, при том условии, что они являются целыми числами, удовлетворяющими упомянутому выше условию.

Антрациклиновый противоопухолевый препарат в остатке антрациклинового противоопухолевого препарата, обозначенном символом R, является тем же самым, что и антрациклиновый противоопухолевый препарат, упомянутый в качестве антрациклинового противоопухолевого препарата, используемого в вышеописанном твердом препарате для инъекции по настоящему изобретению, и конкретные примеры антрациклинового противоопухолевого препарата также являются теми же, что и выше, а предпочтительным антрациклиновым противоопухолевым препаратом является доксорубицин, как и в упомянутом выше случае. Массовая доля остатка антрациклинового противоопухолевого препарата в гидрофобном полиаминокислотном структурном звене в одной молекуле блок-сополимера предпочтительно находится в диапазоне от 20 до 70%, в особенности предпочтительно от 25 до 60%.

Низшая алкильная группа в R¹ включает имеющие прямую цепь либо разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, а ее конкретные примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу и тому подобное, а предпочтительно это метильная группа.

Низшая алкиленовая группа в R² включает имеющие прямую цепь либо разветвленные алкиленовые группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, и ее конкретные примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, 2-метилтриметиленовую группу, тетраметиленовую группу и тому подобное, а предпочтительно это триметиленовая группа.

R³ представляет собой метиленовую группу либо этиленовую группу, а предпочтительно это метиленовая группа.

Низшая ацильная группа в R⁴ включает ацильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и ее конкретные примеры включают формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу и тому подобное, а предпочтительно это ацетильная группа.

На способ связывания остатка антрациклинового противоопухолевого препарата с боковой цепью полиаминокислоты в общей формуле (I) особенных ограничений не накладывается, а предпочтительно это амидная связь либо сложноэфирная связь, образованная аминогруппой либо гидроксильной группой антрациклинового противоопухолевого препарата и содержащей группу карбоновой кислоты с боковой цепью полиаминокислоты, и в особенности предпочтительна амидная связь, образованная первичной аминогруппой во фрагменте аминосахара антрациклинового противоопухолевого препарата и содержащей группу карбоновой кислоты боковой цепью полиаминокислоты.

В качестве блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном в настоящем изобретении, в особенности предпочтительно упомянуть блок-сополимер, в котором R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой триметиленовую группу, R³ представляет собой метиленовую группу, R⁴ представляет собой ацетильную группу, n находится в диапазоне от 80 до 300, m находится в диапазоне от 20 до 50, а х+у находится в диапазоне от 0 до 50, не превышая m.

Блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, используемый в настоящем изобретении, может быть блок-сополимером, полученным в соответствии со способом, описанным, например, в работе JP-A №7-69900. А именно, в реакцию вводят полиэтиленгликоль, имеющий на одном конце цепи метокси-группу, а на другом конце цепи аминопропокси-группу, и β-бензил-L-аспартат-N-ангидрид карбоновой кислоты, концевую аминогруппу у получающегося в результате блок-сополимера ацилируют, бензиловый сложный эфир боковой цепи гидролизуют под действием щелочи и получающуюся в результате свободную карбоновую кислоту на боковой цепи и антрациклиновый противоопухолевый препарат конденсируют, используя конденсирующий агент и вещество, способствующее протеканию реакции, с получением блок-сополимера.

На сахарид, используемый в твердом препарате для инъекции настоящего изобретения, особенных ограничений не накладывается при том условии, что им является сахарид, пригодный для использования в качестве стабилизатора, вспомогательного вещества при растворении эксципиента, но предпочтителен дисахарид, и его конкретные примеры включают сахарозу, мальтозу, лактозу, трегалозу и тому подобное, а более предпочтительны сахароза и трегалоза. При использовании возможно комбинирование двух или более данных дисахаридов. Кроме того, с ними можно скомбинировать один либо несколько сахароспиртов. В качестве сахароспирта конкретно могут быть упомянуты инозит, ксилит, сорбит, маннит и тому подобное.

На основание, используемое в твердом препарате для инъекции настоящего изобретения, особенных ограничений не накладывается при том условии, что им может быть вспомогательное вещество, обеспечивающее растворение, для растворения блок-сополимера в воде, и такое основание может обладать способностью акцептирования протона, и оно характеризуется наличием щелочных свойств при растворении в воде. Говоря конкретно, предпочтительны гидроксид натрия, гидроксид калия, соль щелочного металла слабой кислоты (например, натриевая соль либо калиевая соль угольной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты и тому подобного), аммиак либо амины, такие как триэтаноламин и тому подобное, а более предпочтительны гидрокарбонат натрия, гидрофосфат натрия, цитрат натрия либо гидроксид натрия.

Доля в смеси блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, в твердом препарате для инъекции по настоящему изобретению находится в диапазоне от 10 до 85%, предпочтительно от 30 до 60% в расчете на полное количество препарата.

Количество антрациклинового противоопухолевого препарата в твердом препарате для инъекции настоящего изобретения находится в диапазоне от 5 до 100 массовых частей, предпочтительно от 10 до 50 массовых частей в расчете на 100 массовых частей блок-сополимера, и его доля в смеси в препарате находится в диапазоне от 1 до 50%, предпочтительно от 5 до 20% в расчете на полное количество препарата.

Количество сахарида в твердом препарате для инъекции настоящего изобретения находится в диапазоне от 10 до 500 массовых частей, предпочтительно от 20 до 200 массовых частей в расчете на 100 массовых частей блок-сополимера, и его доля в смеси в препарате находится в диапазоне от 5 до 80%, предпочтительно от 25 до 65% в расчете на полное количество препарата.

Количество основания в препарате настоящего изобретения находится в диапазоне от 0,1 до 10 массовых частей, предпочтительно от 1 до 4 массовых частей в расчете на 100 массовых частей блок-сополимера, и его доля в смеси в препарате находится в диапазоне от 0,05 до 5%, предпочтительно от 0,5 до 2% в расчете на полное количество препарата.

Далее будет описан способ получения твердого препарата для инъекции настоящего изобретения.

Прежде всего в воду добавляют блок-сополимер, образованный гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, и основание и проводят их растворение в случае необходимости при нагревании. Концентрация блок-сополимера находится в диапазоне от 0,01 до 50%, предпочтительно от 0,1 до 25%. Количество основания соответствует количеству, при котором рН находится в диапазоне от 6 до 13, предпочтительно от 7 до 10, и оно находится в диапазоне от 0,1 до 10 массовых частей, предпочтительно от 1 до 4 массовых частей в расчете на 100 массовых частей блок-сополимера. Основание можно растворить в воде предварительно или же добавить одновременно с блок-сополимером либо после него. Нагревание осуществляют таким образом, чтобы создать температуры в диапазоне от 50 до 80°С, предпочтительно от 60 до 70°С. После растворения проводят быстрое охлаждение до 40°С либо до более низкой температуры. Время нагревания предпочтительно настолько короткое, насколько это будет возможно, для подавления разложения блок-сополимера и сведения его до минимального уровня, и в особенности предпочтительны 1 час либо более короткие промежутки времени.

В данный раствор блок-сополимера добавляют и в нем растворяют антрациклиновый противоопухолевый препарат и сахарид. Растворение проводят при температуре в диапазоне от 5 до 50°С, предпочтительно от 15 до 40°С. Количество антрациклинового противоопухолевого препарата находится в диапазоне от 5 до 100 массовых частей, предпочтительно от 10 до 50 массовых частей в расчете на 100 массовых частей блок-сополимера. Количество сахарида находится в диапазоне от 10 до 500 массовых частей, предпочтительно от 20 до 200 массовых частей. Допускается также, чтобы антрациклиновый противоопухолевый препарат и/или сахарид растворяли в воде по отдельности, а полученные в результате растворы смешивали друг с другом. Для того чтобы получить водный раствор комплекса блок-сополимер - антрациклиновый противоопухолевый препарат, в случае необходимости регулируют рН. Для операций смешивания и перемешивания можно использовать пропеллерную мешалку, гомогенизирующий смеситель, диспергатор и тому подобное. Для мицеллообразования, эмульгирования и суспендирования возможно использование гомогенизатора, гомогенизатора высокого давления и тому подобного и специально сконструированных машин.

рН водного раствора в случае необходимости регулируют, выдерживая его в диапазоне от 4 до 9, предпочтительно от 5 до 8. В качестве вещества, регулирующего рН, предпочтительны хлористо-водородная кислота, азотная кислота, гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак, амины, такие, как триэтаноламин и тому подобное, либо лимонная кислота, уксусная кислота, винная кислота, угольная кислота, молочная кислота, серная кислота, фосфорная кислота либо их соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли и тому подобное, либо их аммониевые соли, а более предпочтительны хлористо-водородная кислота либо гидроксид натрия. Полученный таким образом водный раствор также включается в настоящее изобретение.

При использовании в качестве препарата для инъекции предпочтительно, чтобы водный раствор комплекса блок-сополимер - антрациклиновый противоопухолевый препарат получали в ходе асептической операции, либо чтобы его после получения отфильтровывали для стерилизации. Для выравнивания размера частиц у мицелл комплекса блок-сополимер - антрациклиновый противоопухолевый препарат перед фильтрованием для стерилизации возможно проведение фильтрования один или несколько раз. Операцию фильтрования можно провести при избыточном давлении. Данную операцию можно провести в ходе одной операции фильтрования с использованием фильтра, установленного совместно с фильтром для фильтрования при стерилизации. При фильтровании для выравнивания размера частиц у мицелл возможно использование мембранных фильтров, таких как обычные мембраны на целлюлозной основе либо на основе синтетического полимера и тому подобное, а минимальный размер пор предпочтительно находится в диапазоне от 0,05 до 0,5 мкм.

Для получения твердого порошка отфильтрованный водный раствор высушивают обычными способами. В качестве способа высушивания упоминаются, например, способ лиофилизации, способ распылительной сушки и тому подобное, а предпочтительна лиофилизация. Возможно использование лиофилизатора, обычно используемого для получения препаратов медицинского назначения, и водным раствором заполняют флакон или ампулу и проводят лиофилизацию и герметизацию с получением твердого препарата для инъекции.

Твердые препараты для инъекции, полученные по описанному выше способу получения, также включаются в настоящее изобретение.

Твердый препарат для инъекции настоящего изобретения, который представляет собой лиофилизованный препарат, также включается в настоящее изобретение.

Кроме этого, настоящее изобретение также включает препарат в виде водного раствора, сформированный мицеллами блок-сополимера, образованного гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном и гидрофильным полимерным структурным звеном, содержащий антрациклиновый противоопухолевый препарат в гидрофобном внутреннем ядре, полученный в результате растворения упомянутого выше твердого препарата для инъекции в жидкости для вливания.

В качестве жидкости для вливания в настоящем изобретении предполагаются обычно используемые жидкости для вливания, такие как растворитель для инъекций, физиологический раствор, раствор глюкозы и тому подобное. Их рН находится в диапазоне от 4 до 9, предпочтительно от 5 до 8. Препарат в виде водного раствора настоящего изобретения может содержать фармацевтически приемлемое вещество для регулирования рН и регулирующее изотоничность вещество, используемые для придания растворенной жидкости желательных величин рН и осмотического давления.

В качестве упомянутого выше вещества для регулирования рН предпочтительны хлористо-водородная кислота, гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак, амины, такие как триэтаноламин и тому подобное, и лимонная кислота, уксусная кислота, винная кислота, угольная кислота, молочная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, либо их соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и тому подобное, либо их аммониевые соли, либо комбинация, содержащая кислоту и ее соль, оказывающую буферное действие, то есть более предпочтительна комбинация, содержащая лимонную кислоту, фосфорную кислоту либо их соли. В результате использования упомянутого выше вещества, для регулирующего рН, рН водного раствора выдерживают в диапазоне от 4 до 9, предпочтительно от 5 до 8.

В качестве упомянутого выше регулирующего изотоничность вещества могут быть упомянуты хлорид натрия, глицерин, моносахарид, такой как глюкоза, фруктоза, маннит, ксилит и тому подобное, дисахарид, такой как мальтоза и тому подобное, а предпочтительны хлорид натрия, глицерин и маннит. Регулирующее изотоничность вещество используют в такой концентрации, чтобы отношение осмотического давления растворенной жидкости к физиологическому раствору находилось бы в диапазоне от 0 до 3, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 2. Его концентрация предпочтительно находится в диапазоне от 0,5 до 1,8% для хлорида натрия, от 1,3 до 5% для глицерина и от 2,5 до 10% для маннита.

Кроме того, в настоящее изобретение также включается и блок-сополимерный мицеллярный водный раствор, имеющий рН в диапазоне от 4 до 9, полученный в результате растворения блок-сополимера, образованного гидрофильным полимерным структурным звеном и гидрофобным полиаминокислотным структурным звеном, связанным с антрациклиновым противоопухолевым препаратом, антрациклинового противоопухолевого препарата, сахарида и основания в воде либо водном растворе, содержащем соль. В данном водном растворе блок-сополимер формирует мицеллы, содержащие гидрофильное полимерное структурное звено в качестве звена, расположенного на внешней стороне границы мицеллы, и гидрофобное полиаминокислотное структурное звено, связанное с антрациклиновым противоопухолевым препаратом, в качестве звена, расположенного на внутренней стороне границы мицеллы, а антрациклиновый противоопухолевый препарат в основном содержится в ее гидрофобном внутреннем ядре. В качестве блок-сополимера, антрациклинового противоопухолевого препарата, сахарида и основания могут быть указаны те из них, которые могут быть использованы в упомянутом выше твердом препарате для инъекции, а также в качестве их количеств и соотношений количеств упоминаются указанные выше диапазоны.

ПРИМЕРЫ

Результат изобретения будет конкретно проиллюстрирован в приведенных ниже примерах и тестовых примерах, однако объем изобретения ими не ограничивается.

Пример 1

В 20 мл растворителя для инъекций добавляли 1000 мг блок-сополимера, полученного в соответствии со справочным примером, описанным далее, и 18,5 мг гидрокарбоната натрия и проводили растворение при перемешивании при температуре в диапазоне от 60 до 70°С, после этого раствор охлаждали до комнатной температуры. Отдельно в 40 мл растворителя для инъекций при перемешивании растворяли 200 мг гидрохлорида доксорубицина и 1000 мг сахарозы. Оба раствора смешивали и, используя гидроксид натрия и хлористо-водородную кислоту, рН смеси доводили до 6, после этого полное количество доводили до 100 мл, используя растворитель для инъекций. Раствор отфильтровывали через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,45 мкм, после чего отфильтровывали для стерилизации через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,2 мкм. Раствором заполняли ампулы, помещая в каждую количество, равное 5 мл, проводили лиофилизацию, после чего ампулы запаивали с получением в результате твердых препаратов для инъекции. Для повторного растворения препарата к данному препарату добавляли 5 мл растворителя для инъекций, получая водный раствор комплекса блок-сополимер - доксорубицин. Средний диаметр мицелл данного комплекса составлял 27 нм при измерении по методу динамического светорассеяния.

Пример 2

В 20 мл растворителя для инъекций добавляли 1000 мг блок-сополимера (того же, что и в примере 1) и 8,8 мг гидроксида натрия и проводили растворение при перемешивании при температуре в диапазоне от 60 до 70°С, после этого раствор охлаждали до комнатной температуры. Отдельно в 40 мл растворителя для инъекций при перемешивании растворяли 200 мг гидрохлорида доксорубицина и 800 мг трегалозы. Оба раствора смешивали и, используя гидроксид натрия и хлористо-водородную кислоту, рН смеси доводили до 6, после этого полное количество доводили до 100 мл, используя растворитель для инъекций. Раствор отфильтровывали через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,45 мкм, после чего отфильтровывали для стерилизации через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,2 мкм. Раствором заполняли ампулы, помещая в каждую количество, равное 5 мл, проводили лиофилизацию, после чего ампулы запаивали с получением в результате твердых препаратов для инъекции. Для повторного растворения препарата к данному препарату добавляли 5 мл растворителя для инъекций, получая водный раствор комплекса блок-сополимер - доксорубицин. Средний диаметр мицелл данного комплекса составлял 28 нм при измерении по методу динамического светорассеяния.

Пример 3

В 20 мл растворителя для инъекций добавляли 1000 мг блок-сополимера (того же, что и в примере 1) и 18,5 мг гидрокарбоната натрия и проводили растворение при перемешивании при температуре в диапазоне от 60 до 70°С, после этого раствор охлаждали до комнатной температуры. Отдельно в 40 мл растворителя для инъекций при перемешивании растворяли 200 мг гидрохлорида доксорубицина и 1000 мг мальтозы. Оба раствора смешивали и, используя гидроксид натрия и хлористо-водородную кислоту, рН смеси доводили до 6, после этого полное количество доводили до 100 мл, используя растворитель для инъекций. Раствор отфильтровывали через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,45 мкм, после чего отфильтровывали для стерилизации через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,2 мкм. Раствором заполняли ампулы, помещая в каждую количество, равное 5 мл, проводили лиофилизацию, после чего ампулы запаивали с получением в результате твердых препаратов для инъекции. Для повторного растворения препарата к данному препарату добавляли 5 мл растворителя для инъекций, получая водный раствор комплекса блок-сополимер - доксорубицин. Средний диаметр мицелл данного комплекса составлял 29 нм при измерении по методу динамического светорассеяния.

Пример 4

В 20 мл растворителя для инъекций добавляли 1000 мг блок-сополимера (того же, что и в примере 1) и 9,6 мг гидроксида натрия и проводили растворение при перемешивании при температуре в диапазоне от 60 до 70°С, после этого раствор охлаждали до комнатной температуры. Отдельно в 40 мл растворителя для инъекций при перемешивании растворяли 200 мг гидрохлорида доксорубицина и 800 мг лактозы. Оба раствора смешивали и, используя гидроксид натрия и хлористо-водородную кислоту, рН смеси доводили до 6, после этого полное количество доводили до 100 мл, используя растворитель для инъекций. Раствор отфильтровывали через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,45 мкм, после чего отфильтровывали для стерилизации через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,2 мкм. Раствором заполняли ампулы, помещая в каждую количество, равное 5 мл, проводили лиофилизацию, после чего ампулы запаивали с получением в результате твердых препаратов для инъекции. Для повторного растворения препарата к данному препарату добавляли 5 мл растворителя для инъекций, получая водный раствор комплекса блок-сополимер - доксорубицин. Средний диаметр мицелл данного комплекса составлял 25 нм при измерении по методу динамического светорассеяния.

Пример 5

В 20 мл растворителя для инъекций добавляли 1000 мг блок-сополимера (того же, что и в примере 1), описываемого формулой (1), и 20 мг гидрокарбоната натрия и проводили растворение при перемешивании при температуре в диапазоне от 60 до 70°С, после этого раствор охлаждали до комнатной температуры. Отдельно в 40 мл растворителя для инъекций при перемешивании растворяли 200 мг гидрохлорида доксорубицина и 600 мг сахарозы. Оба раствора смешивали и, используя гидроксид натрия и хлористо-водородную кислоту, рН смеси доводили до 5,5, после этого полное количество доводили до 100 мл, используя растворитель для инъекций. Раствор отфильтровывали через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,45 мкм, после чего отфильтровывали для стерилизации через мембранный фильтр, характеризующийся размером пор 0,1 мкм. Раствором заполняли ампулы, помещая в каждую количество, равное 5 мл, проводили лиофилизацию, после чего ампулы запаивали с получением в результате твердых препаратов для инъекции. Для повторного растворения препарата к данному препарату добавляли 5 мл растворителя для инъекций, получая водный раствор комплекса блок-сополимер - доксорубицин. Средний диаметр мицелл данного комплекса составлял 36 нм при измерении по методу динамического светорассеяния.

Пример 6

В 20 мл растворителя для инъекций добавляли 1000 мг блок-сополимера (того же, что и в примере 1), описываемого формулой (1), и 20 мг гидрокарбоната натрия и проводили растворение при перемешивании при температуре в диапазоне от 60 до 70°С, после этого раствор охлаждали до комнатной температуры. Отдельно в 40 мл растворителя для инъекций при перемешивании растворяли 200 мг гидрохлорида док