Карбаматные производные хинуклидина, фармацевтическая композиция на их основе и применение
Патент 2321588
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
- A61P1 - Лекарственные средства для лечения расстройства пищеварительного тракта или пищеварительной системы
- A61P11 - Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
- A61P13 - Лекарственные средства для лечения расстройств мочевой системы (мочегонные средства A61P 7/10)
- A61K31/439 - кольцо, являющееся частью мостиковой кольцевой системы, например хинуклидин (8-азабицикло октаны A61K 31/46)
- C07D453/02 - содержащие хинуклидиновые циклические системы, не конденсированные с другими кольцами
Карбаматные производные хинуклидина, фармацевтическая композиция на их основе и применение
Иллюстрации
Изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой четвертичную аммониевую соль формулы (II)
в которой R1 означает группу, выбранную из фенила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, бензила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила; R2 означает группу, выбранную из C1-C8-алкила, С2-С8-алкенила, С2-С8-алкинила, насыщенного или ненасыщенного С3-С7-циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного С3-С7-циклоалкилметила, фенила, бензила, фенэтила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, пиридила и пиридилметила; циклические группы, присутствующие в R1 и R2, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-C8-алкила, гидрокси, линейного или разветвленного C1-C8-алкокси, где C1-C8-алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена, гидрокси или C1-C8-алкокси группами, а C1-C8-алкоксигруппа является незамещенной или замещена одним или более атомами галогена или гидроксигруппами; р означает 1 или 2, и карбаматная группа присоединена в положениях 2, 3 или 4 азониабициклической кольцевой системы, m означает целое число от 1 до 6; n означает 0 или 1; А представляет собой -CH2-, -CH=CH-, -С(O)-, -O-, -S- и -NMe-группу; В представляет собой атом водорода или группу, выбранную из линейного или разветвленного C1-C8-алкила, гидрокси, линейного или разветвленного C1-C8-алкокси, циано, нитро, -CH=CR'R", -C(O)OR', -OC(O)R', С3-С7-циклоалкила, фенила, нафталенила, 5,6,7,8-тетрагидронафталенила, бензо[1.3]диоксолила, 5-10-членной гетероарильной или гетероциклильной группы, где R' и R" каждый независимо представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C1-C8-алкильную группу и где циклические группы, представленные как В, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного C1-C8-алкила, -OR', -CONR'R", -CN и -COOR'; R' и R" являются такими, как определено выше, где C1-C8-алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена, гидрокси или C1-C8-алкоксигруппами, а C1-C8-алкоксигруппы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена или гидроксигруппами; X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты, включая все индивидуальные стереоизомеры формулы (II) и их смеси. Изобретение также относится к способу ингибирования, фармацевтической композиции, комбинированному продукту и их применению для терапевтического лечения в качестве антагонистов М3 мускариновых рецепторов. Технический результат - получение новых соединений, обладающих полезными биологическими свойствами. 5 н. и 18 з.п. ф-лы.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение, которое представляет собой четвертичную аммониевую соль формулы (II)
в которой R1 означает группу, выбранную из фенила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, бензила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила;
R2 означает группу, выбранную из C1-C8-алкила, С2-С8-алкенила, C2-C8-алкинила, насыщенного или ненасыщенного С3-С7-циклоалкила, насыщенного или ненасыщенного С3-С7-циклоалкилметила, фенила, бензила, фенэтила, фуран-2-илметила, фуран-3-илметила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, пиридила и пиридилметила;
циклические группы, присутствующие в R1 и R2, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, линейного или разветвленного C1-C8-алкила, гидрокси, линейного или разветвленного C1-C8-алкокси, где C1-C8-алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена, гидрокси или C1-C8-алкокси группами, a C1-C8-алкоксигруппа является незамещенной или замещена одним или более атомами галогена или гидроксигруппами;
р означает 1 или 2, и карбаматная группа присоединена в положениях 2, 3 или 4 азониабициклической кольцевой системы,
m означает целое число от 1 до 6;
n означает 0 или 1;
А представляет собой -СН2-, -СН=СН-, -С(O)-, -O-, -S- и -NMe- группу;
В представляет собой атом водорода или группу, выбранную из линейного или разветвленного C1-C8-алкила, гидрокси, линейного или разветвленного C1-C8-алкокси, циано, нитро, -CH=CR'R", -C(O)OR', -OC(O)R', С3-С7-циклоалкила, фенила, нафталенила, 5,6,7,8-тетрагидронафталенила, бензо[1.3]диоксолила, 5-10-членной гетероарильной или гетероциклильной группы; где R' и R" каждый независимо представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С8-алкильную группу; и где циклические группы, представленные как В, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, линейного или разветвленного C1-C8-алкила, -OR, -CONR'R", -CN и -COOR'; R' и R" являются такими, как определено выше; где C1-C8-алкильные группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена, гидрокси или C1-C8-алкокси группами, а C1-C8-алкокси группы являются незамещенными или замещены одним или более атомами галогена или гидроксигруппами;
X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты;
включая все индивидуальные стереоизомеры формулы (II) и их смеси;
при условии, что когда циклическая группа представленная в R1 является незамещенной или имеет только один заместитель, то R2 имеет, по крайней мере, один заместитель, и
при дополнительном условии, что соединение не представляет собой 1-аллил-3-(R)[бензил-(4-фторфенил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан,
3-(R)[бензил-(4-фторфенил)карбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан трифторацетат,
1-аллил-3-(R)[бензил-пара-толилкарбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан трифторацетат,
3-(R)[бензил-пара-толилкарбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан трифторацетат.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой группу, выбранную из фенила, 2-тиенила, 3-тиенила, тиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, фуран-2-илметила или фуран-3-илметила, причем циклические группы, имеющиеся в R1, необязательно замещены заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из фтора, хлора, брома, метила, метокси, трифторметила, этила, трет-бутила и гидрокси.
3. Соединение по п.2, в котором R1 представляет собой группу, выбранную из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 2,5-дифторфенила, 2,6-дифторфенила, 2,4,5-трифторфенила, 5-метилфуран-2-илметила, 4-фтор-2-метилфенила, 3-фтор-4-метоксифенила, 3-метилтиофен-2-илметила, 4,5-диметилтиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, 5-метилфуран-2-илметила, 5-метил-2-трифторметилфуран-3-илметила и 2,5-диметилфуран-3-илметила.
4. Соединение по п.1, где R2 представляет собой группу пент-4-енил, пентил, бутил, аллил, бензил, тиофен-2-илметил, тиофен-3-илметил, фуран-2-илметил, фуран-3-илметил, фенэтил, циклопентил, циклогексил или циклогексилметил, причем циклические группы, присутствующие в R2, необязательно замещены заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из фтора, хлора, брома, метила, метокси, трифторметила, этила, трет-бутила и гидрокси.
5. Соединение по п.4, в котором R2 представляет собой группу, выбранную из 3-фторбензила, 2,4,5-трифторбензила, 3,4,5-трифторбензила, 5-бромтиофен-2-илметила, 3,4-диметоксифенилэтила, 3-метилтиофен-2-илметила, тиофен-3-илметила, 4-бром-5-метилтиофен-2-илметила, 4,5-диметилфуран-2-илметила, фуран-3-илметила, 2-фтор-4-метоксибензила, 2-(4-фторфенил)этила, бутила, пент-4-енила и циклопентила.
6. Соединение по п.1, в котором В означает тиофен-2-ильную группу или фенильную группу, которая необязательно замещена заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из атомов галогена или гидрокси, метила, или групп -СН2ОН, -ОМе, -CONH2, -CN, -СООМе или -CF3.
7. Соединение по п.6, в котором В представляет собой фенильную, 4-фторфенильную, 3-гидроксифенильную или тиофен-2-ильную группу.
8. Соединение по п.1, в котором m означает 1, 2 или 3, и А представляет собой группу -CH2-, -СН=СН-, или -O-.
9. Соединение по п.1, где последовательность В-(СН2)n-А-(СН2)m- представляет собой группу, выбранную из 3-феноксипропила, 2-феноксиэтила, 3-фенилаллила, фенэтила, 3-фенилпропила, 3-(3-гидроксифенокси)пропила, 3-(4-фторфенокси)пропила, 3-тиофен-2-илпропила, аллила, гептила и 3-цианопропила.
10. Соединение по п.1, в котором X- представляет собой хлорид-анион, бромид-анион, трифторацетат-анион или метансульфонат-анион.
11. Соединение по п.1, в котором р означает 2.
12. Соединение по п.1, в котором азабициклическая кольцевая система замещена в 3-положении.
13. Соединение по п.12, в котором атом углерода в 3-положении азабициклической кольцевой системы имеет R-конфигурацию.
14. Соединение по п.12, в котором атом углерода в 3-положении азабициклической кольцевой системы имеет S-конфигурацию.
15. Соединение по п.1, которое представляет собой отдельный изомер.
16. Соединение по п.1, представляющее собой одно из следующих соединений:
(3R)-3-[(3-фторбензил)-(3-фторфенил)карбамоилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
(3R)-3-[(3-фторбензил)-(3-фторфенил)карбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
(3R)-1-(2-феноксиэтил)-3-[м-толил-(2,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
(3R)-1-(3-фенилпропил)-3-[м-толил-(2,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
(3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
(3R)-1-аллил-3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-(5-метилфуран-2-илметил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
(3R)-3-[(5-бромтиофен-2-илметил)-(2,4,5-трифторфенил)карбамоилокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
(3R)-3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-(5-метилфуран-2-илметил)карбамоилокси]-1-(4-этоксикарбонилбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
(3R)-3-[(4-фтор-2-метилфенил)-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
(3R)-3-[(3-фтор-4-метоксифенил)тиофен-3-илметилкарбамоилокси]-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
(3R)-1-фенэтил-3-[тиофен-3-илметил-(2,4,5-трифторбензил)-карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
(3R)-3-[(4-бром-5-метилтиофен-2-илметил)-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
(3R)-3-[(4,5-диметилфуран-2-илметил)-(5-метилфуран-2-илметил)карбамоилокси]-1-[3-(3-гидроксифенокси)пропил]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
(3R)-1-[3-(4-фторфенокси)пропил]-3-[фуран-3-илметил-(5-метил-2-трифторметилфуран-3-илметил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
(3R)-3-[(2,5-диметилфуран-3-илметил)-(2-фтор-4-метоксибензил)карбамоилокси]-1-(3-тиофен-2-илпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
(3R)-1-аллил-3-[2-(4-фторфенил)этил]-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
(3R)-3-[бутил-(2,5-дифторфенил)карбамоилокси]-1-гептил-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
(3R)-1-(3-цианопропил)-3-[(2,6-дифторфенил)пент-4-енилкарбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, трифторацетат;
(3R)-3-[(3-фторфенил)-(3,4,5-трифторбензил)карбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
(3R)-3-[(5-этилтиофен-2-илметил)-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-(3-фенилпропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
(3R)-3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-(5-метилфуран-2-илметил)карбамоилокси]-1-(4-этоксикарбонилбутил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, формиат;
(3R)-3-[(4-фтор-2-метилфенил)-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
(3R)-3-[(3-фтор-4-метоксифенил)тиофен-3-илметилкарбамоилокси]-1-(3-фенилаллил)-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид;
(3R)-1-аллил-3-[2-(4-фторфенил)этил]-(3-метилтиофен-2-илметил)карбамоилокси]-1-азониабицикло[2.2.2]октан, бромид.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов М3, включающая соединение по любому из пп.1-16 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
18. Соединение по любому из пп.1-16 для лечения болезненного состояния или заболевания, состояние пациента при котором может улучшаться при антагонистическом воздействии на М3 мускариновые рецепторы.
19. Применение соединения по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения болезненного состояния или заболевания, состояние пациента при котором может улучшаться при антагонистическом воздействии на МЗ мускариновые рецепторы.
20. Применение по п.19, в котором болезненное состояние представляет собой респираторное, урологическое или желудочно-кишечное заболевание, нарушение или расстройство.
21. Способ ингибирования мускариновых рецепторов у субъекта, страдающего от патологического состояния, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.
22. Способ по п.21, в котором болезненное состояние представляет собой респираторное, урологическое или желудочно-кишечное заболевание, нарушение или расстройство.
23. Комбинированный продукт, включающий
(i) соединение по любому из пп.1-16; и
(ii) β2-агонист, стероид, противоаллергическое лекарственное средство, ингибитор фосфодиэстеразы IV и/или антагонист лейкотриена D4 (LTD4) для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении респираторного заболевания.