Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства

Система продолжительного высвобождения растворимого лекарственного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Заявка претендует на приоритет Патентной заявки США №10/007877, поданной 13 ноября 2001 года и преобразованной в предварительную заявку США №__, которая включена в настоящую заявку во всей ее полноте для всех целей путем отсылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым пероральным составам с замедленным высвобождением, предназначенным для доставки активного агента (например, лекарственного средства), в особенности хорошо растворимого в воде лекарственного средства. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым составам, включающим мицеллообразующее лекарственное средство, имеющее заряд, и по меньшей мере один полимер, имеющий противоположный заряд.

Уровень техники

Введение лекарств с помощью традиционных перорального и внутривенного способов резко ограничивает эффективность большинства лекарственных средств. Вместо того чтобы поддерживать уровни лекарств в пределах терапевтических диапазонов, эти способы приводят к быстрому начальному росту уровней концентрации в плазме с последующим быстрым падением ниже терапевтических уровней по мере того, как лекарственные средства метаболизируются организмом. По этой причине для поддержания на терапевтических уровней лекарств в течение периода времени, достаточного для достижения терапевтического эффекта, требуются повторные дозы. Для решения этой проблемы с целью устранения начального эффекта "взрыва" и обеспечения высвобождения лекарств на постоянных уровнях были разработаны многочисленные препараты длительного высвобождения.

Для достижения продолжительного высвобождения лекарственных средств обычно применяют полимерные составы (см. Langer et al., Nature 392:6679 supp.(1998)). Для высвобождения лекарств с различными физическими свойствами были разработаны разнообразные успешно действующие полимерные препараты длительного высвобождения. Такие препараты оказались чрезвычайно эффективными для увеличения времени высвобождения в тех случаях, когда используются относительно гидрофобные и нерастворимые в воде лекарственные средства.

Однако вследствие быстрой диффузии лекарств через полимерные матрицы оказалось затруднительным достичь продолжительного высвобождения для хорошо растворимых лекарств с использованием современных технологий замедленного высвобождения. Таким образом, существует потребность в новых составах и способах, которые могли бы понизить диффузию лекарства и устранить эффект "взрыва" для хорошо растворимых в воде лекарств. Настоящее изобретение решает эти и другие задачи.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает, inter alia, пероральный состав с замедленным высвобождением, включающий мицеллообразующее лекарство и противоположно заряженный полимер. Хотя представление о мицеллах в области поверхностно-активных веществ или носителей лекарств хорошо известно, применение мицеллообразующего лекарства для состава замедленного высвобождения совершенно не известно. Более того, то, что такой состав является чрезвычайно эффективным в отношении продолжительного высвобождения активных агентов, в частности водорастворимых лекарственных средств, оказалось в действительности неожиданным. Другим преимуществом состава является его способность обеспечить медленное высвобождение даже тогда, когда состав содержит большие дозы лекарства.

В таком качестве настоящее изобретение обеспечивает пероральный фармацевтический состав с замедленным высвобождением, включающий мицеллообразующее лекарственное средство, имеющее заряд, и по меньшей мере один полимер, имеющий противоположный заряд, и, кроме того, при необходимости, включает образующее гидрогель полимерное вещество и гидрофильную основу. Мицеллообразующее лекарственное средство может иметь при физиологическом рН либо положительный, либо отрицательный заряд.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ модулирования профиля высвобождения мицеллообразующего лекарства, включающий варьирование молярного отношения, имеющего заряд мицеллообразующего лекарства и по меньшей мере одного полимера, имеющего противоположный заряд, варьирование дополнительного количества полимера, несущего противоположный заряд, модулируя тем самым профиль высвобождения мицеллообразующего лекарства. В число подходящих мицеллообразующих лекарств входят, например, антидепрессанты, блокирующие β-адренорецептор агенты, анестетики, антигистаминные агенты и т.п. Предпочтительно мицеллообразующее лекарство является водорастворимым лекарственным средством.

В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ продления высвобождения мицеллообразующего лекарства, включающий: пероральное введение фармацевтического состава, содержащего мицеллообразующее лекарство, имеющее заряд, и по меньшей мере один полимер, имеющий противоположный заряд, увеличивая тем самым продолжительность высвобождения мицеллообразующего лекарства.

В еще одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ продления продолжительности высвобождения мицеллообразующего лекарства, включающий: пероральное введение фармацевтического состава, содержащего мицеллообразующее лекарство, имеющее заряд, и по меньшей мере один полимер, имеющий противоположный заряд, и, кроме того, при необходимости, образующее гидрогель полимерное вещество и гидрофильную основу, продлевая тем самым высвобождение мицеллообразующего лекарственного средства.

Другие цели и преимущества станут более очевидными при прочтении приведенного ниже детального описания с чертежами.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 иллюстрирует высвобождение растворимого лекарства (10 мас.%) из 400 мг матрицы ПАК/ПЭО в искусственной кишечной среде (SIF).

Фиг.2 иллюстрирует корреляцию между Т₅₀ и logP для щелочных хорошо растворимых лекарств, высвобождаемых из таблетки ПАК/ПЭО (1:1,5) массой 400 мг.

Фиг.3 иллюстрирует корреляцию между критической концентрацией мицеллообразования (ККМ) и logP.

Фиг.4 иллюстрирует примеры заряженных (положительно или отрицательно) лекарств, пригодных для использования в экспериментах по высвобождению.

Фиг.5 иллюстрирует высвобождение отрицательно заряженных лекарств из матрицы ПАК/ПЭО.

Фиг.6 иллюстрирует высвобождение Дилтиазема HCl из таблеток (400 мг) с матрицей ПАК/полисахарид в SGF (фиг.6а) и SIF (фиг.6b).

Фиг.7 иллюстрирует высвобождение Дилтиазема HCl из таблеток (400 мг) с матрицей ПАК/сульфатированный полимер в SGF (фиг.7а) и SIF (фиг.7b).

Фиг.8 иллюстрирует высвобождение Дилтиазема HCl из таблеток с различной матрицей в SGF (фиг.8а) и SIF (фиг.8b).

Фиг.9 иллюстрирует высвобождение Дилтиазема HCl (25 мас.%) из матрицы ПАК/каррагинан (1:1) в SGF и SIF.

Фиг.10 иллюстрирует оптимизацию соотношения ПАК/каррагинан для состава с 25 мас.% Дилтиазема HCl.

Фиг.11 иллюстрирует скорости высвобождения Дилтиазема HCl (60 мас.%) из таблеток с матрицами с различными соотношениями ПАК/каррагинан в SGF (фиг.11а) и SIF (фиг.11b).

Фиг.12 иллюстрирует высвобождение Дилтиазема HCl из матрицы ПАК/Viscarin 109 при разном содержании лекарства в SGF (фиг.12а) и SIF (фиг.12b).

Фиг.13 иллюстрирует высвобождение Дилтиазема HCl (25 мас.%) из конкурирующих систем на основе каррагинана в SGF (фиг.13а) и SIF (фиг.13b).

Фиг.14 иллюстрирует высвобождение Дилтиазема HCl (25 мас.%) из конкурирующих систем на основе ПАК в SGF.

Фиг.15 иллюстрирует высвобождение Дилтиазема HCl (60 мас.%) из конкурирующих систем в SGF (фиг.15а) и SIF (фиг.15b).

Фиг.16 иллюстрирует влияние дополнительного количества ПАК на высвобождение Дилтиазема HCl (50 мас.%) в среде JP 2^nd fluid.

Фиг.17 иллюстрирует влияние дополнительного количества ПАК/каррагинан на высвобождение Дилтиазема HCl (50 мас.%) в среде JP 2^nd fluid.

Осуществление изобретения

Определения

Термин "активный агент" означает любое лекарственное средство, которое может находиться в физиологически приемлемой таблетке для перорального применения. В число предпочтительных активных агентов входят мицеллообразующие активные агенты, способные образовывать электрически заряженные коллоидные частицы.

Термин "сПз", или "сантипуаз", является единицей вязкости, равной мПа·с. Вязкость измеряют на вискозиметрах Брукфильда или других вискозиметрах. См., например, Wang et al., Clin. Hemorheol. Microcirc. 19:25-31 (1988); Wang et al., J. Biochem. Biophys. Methods 28:251-61 (1994); Cooke et al., J. Clin. Pathol. 41:1213-1216 (1998).

Упоминаемый здесь термин "каррагинан" относится ко всем формам водорастворимого экстракта каррагинана, ирландского мха, морской водоросли с атлантического побережья Европы и Северной Америки. Источниками являются, например, Viscarin^®109 и Gelcarin^® такой как GP-911, GP-812, GP-379, GP-109, GP-209, коммерчески доступные от фирмы FMC. Каррагинаны являются высокомолекулярными, высокосульфатированными линейными молекулами с галактозным скелетом. Они состоят из сульфатированных и несульфатированных повторяющихся звеньев галактозы и 3,6-ангидрогалактозы, соединенных между собой чередующимися α-(1-3) и β-(1-4)-гликозидными связями. Другим коммерческим источником каррагинанов является фирма Sigma and Hercules Inc.

Используемый здесь термин "полиакриловая кислота", или "ПАК", включает все формы и молекулярные массы полимеров ПАК. В число источников входит, например, Carbopol 971 фирмы B.F.Goodrich.

Используемый здесь термин "полиэтиленоксидный полимер", или "ПЭО", включает все формы и молекулярные массы полимеров ПЭО. В число источников полимеров ПЭО входят, например, Polyox WSR-303™ (средняя MM: 7·10⁶, вязкость 7500-10000 сПз, 1% в Н₂O, 25°С); Polyox WSR Coagulant™ (средняя MM: 5·10⁶, вязкость 5500-7500 сПз, в тех же условиях, что и выше); Polyox WSR-301™ (средняя MM: 4·10⁶, вязкость 1650-5500 сПз, в тех же условиях, что и выше); Polyox WSR-N-60K™ (средняя MM: 2·10⁶, вязкость 2000-4000 сПз, 2% в Н₂О, 25°С), все из которых являются коммерческими названиями фирмы Union Carbide Со. См. также WO 94/06414, который включен в настоящую заявку путем отсылки.

Используемый здесь термин "полиэтиленгликоль", или "ПЭГ", включает все формы и молекулярные массы полимеров ПЭГ. В число источников ПЭГ входят Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000, все из которых являются коммерческими названиями фирмы Nippon Oil and Fats Co.

Термины "гидроксипропилметилцеллюлоза", "карбоксиметилцеллюлоза натрия", "гидроксиэтилцеллюлоза" и "карбоксивиниловый полимер" включают их обычные употребления. В число источников входят: для гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), например Metolose 90SH100000™ (вязкость 2900-3900 сПз, в тех же условиях, как выше); Metolose 90SH30000™ (вязкость 25000-35000 сПз, 2% в Н₂O, 20°С), все из которых являются торговыми названиями фирмы Shin-Etsu Chemicals Co. Для карбоксиметилцеллюлозы натрия (CMC-Na, или КМЦ-Na), например Sanlose F-150MC™ (средняя ММ 2×10⁵; вязкость 1200-1800 сПз, 1% в Н₂О, 25°С), Sanlose F-1000MC™ (средняя ММ 4.2×10⁴; вязкость 8000-12000 сПз, в тех же условиях, как выше); Sanlose F-300МС™ (средняя ММ 3×10⁵; вязкость 2500-3000 сПз, в тех же условиях, как выше), все из которых являются торговыми названиями фирмы Nippon Seishi Co., Ltd. Для гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), например НЕС Daicel SE850™ (средняя ММ 1,48×10⁶; вязкость 2400-3000 сПз, 1% в Н₂O, 25°С); НЕС Daicel SE900™ (средняя ММ 1,56×10⁶, вязкость 4000-5000 сПз, в тех же условиях, как выше), все из которых являются торговыми названиями фирмы Daicel Chemical Industries. Для карбоксивинильных полимеров, например Carbopol 940™, средняя ММ равна приблизительно 25×10⁵, B.F. Goodrich Chemical Co.

Используемый здесь термин "терапевтическое лекарственное средство" означает любое лекарственное средство, которое может доставляться в виде применяемой перорально физиологически приемлемой таблетки.

Термин "мицеллообразование" относится к любому соединению, способному образовывать электрически заряженные коллоидные частицы, ионы, состоящие из ориентированных молекул или агрегатов некоторого числа соединений (молекул), непрочно удерживаемых вместе с помощью вторичных связей.

Настоящее изобретение обеспечивает, inter alia, пероральный препарат с замедленным высвобождением, включающий мицеллообразующий активный агент (т.е. лекарство) и противоположно заряженный полимер, образующий гидрогелевую матрицу. Состав обычно изготовляют путем непосредственного прессования лекарства с полимерным наполнителем.

Состав преимущественно обеспечивает чрезвычайно низкую скорость высвобождения активного агента. В предпочтительном аспекте связанные водородными связями комплексы между противоположно заряженными полимерами и мицеллами лекарства препятствуют быстрой диффузии лекарства. Не будучи связанными какой-либо специальной теорией, предполагается, что высвобождение лекарственного средства происходит тогда, когда заряд полимера нейтрализуется ионами ОН в зоне матрица/граница растворения и названные выше связи разрываются.

В одном из воплощений количество введений состава может быть уменьшено, улучшая тем самым соблюдение больным предписанного режима. Далее побочные эффекты лекарства могут быть уменьшены путем подавления быстрых возрастаний концентрации лекарства в крови (что наблюдается в случае обычных составов). Еще одним преимуществом состава является то, что содержание в нем больших количеств лекарства не влияет существенным образом на скорости высвобождения.

В настоящей заявке обсуждаются факторы и события, которые создают теоретическую основу для осуществления изобретения. Однако приведенные обсуждения ни в коем случае не следует рассматривать как обязывающие или ограничивающие настоящее изобретение. Специалистам должно быть понятно, что различные воплощения изобретения могут быть реализованы вне зависимости от модели, используемой для описания теоретических основ изобретения.

I. Активные агенты изобретения

Активными агентами изобретения могут быть любые лекарства, которые образуют мицеллы. Мицеллообразование наблюдалось ранее для антидепрессантов, агентов, блокирующих β-адренорецепторы, анестетиков, антигистаминных препаратов, фенотиазинов, антиацетилхолинов, транквилизаторов, антибактериальных средств и антибиотиков (см. Attwood et al., J. Pharm. Pharmac., 30, 176-180 (1978); Attwood et al., J. Pharm. Pharmac., 31, 392-395 (1979); Attwood et al., J. Pharm. Pharmac., 38, 494-498 (1986); Attwood J. Pharm. Pharmac., 24, 751-752 (1972); Attwood et al. J. Pharm Sci. v.63, по. 6, 988993 (1974); Attwood, J. Pharm. Pharmacol., 28, 407-409 (1976)). В число репрезентативных мицеллообразующих лекарственных средств - антидепрессантов - входят имипрамин HCl, омипрамол HCl и амитриптилин HCl. В число репрезентативных мицеллообразующих блокаторов β-адренорецепторов входят окспренолол HCl, ацебутолол HCl и солатол HCl. В число репрезентативных мицеллообразующих анестетиков входят прокаин HCl, лидокаин HCl и аметокаин HCl. В число репрезентативных мицеллообразующих антигистаминов входят дифенгидрамин HCl, хлорциклизин HCl, дифенилпиралин HCl, прометазин HCl, бромдифенгидрамин HCl, трипеленамин HCl и мепирамин малеат. В число репрезентативных мицеллообразующих фенотиазинов входят хлорпромазин HCl и прометазин HCl. В число других мицеллообразующих лекарств входят транквилизаторы, антибактериальные препараты и антибиотики.

В некоторых аспектах в число активных агентов входят, но не ограничивают их, бетакаин гемисульфат, цинхокаин гидрохлорид ВР и лигнокаин гидрохлорид (Sigma); прилокаин гидрохлорид ВР, бупивакаин гидрохлорид (Astra Pharmaceuticals), мепивакаин гидрохлорид (Leo), пропакаин гидрохлорид (Squibb) и аметокаин гидрохлорид ВР (Smith and Nephew Pharmaceuticals). В ряде аспектов для настоящего изобретения оказываются полезными следующие активные ингредиенты. В их число входят, но не ограничивают их тем самым, (4'-(1-гидрокси-2-изопропил-аминоэтил)метансульфонанилид) (Duncan, Flockhart); лабетолол [5-(1-гидрокси-2-(1-метил-3-фенил-пропиламино)этил)салициламид] (Allen and Hanburys); ацебуртолол ((±)-3'-ацетил-4'-(2-гидрокси-3-изопропиламинопропокси)бутиранилид) (May and Baker); пропранолол {(±)-1-изопропиламино-3-нафт-1'-илоксипропан-2-ол} (ICI) и окспренолол {(±)-1-(о-аллилоксифенокси)-3-изопропиламинопропан-2-ол)} (Ciba); тимолол-малеат {малеат (-)-1-бутиламино-3-(4-морфолино-1,2,5-тиедиазол-3-ил-окси)пропан-2-ола} (Merck, Sharp and Dohme); метропророл-тартрат [тартрат (±)-1-изопропиламино-3-р-(2-метоксиэтил)феноксипропан-2-ола] (Geigy Pharmaceuticals). В другом воплощении в число активных компонентов входят, но не ограничивают их тем самым, адифенин гидрохлорид (Ciba); полдин метилсульфат В.Р. (Beecham Research); лахесино хлорид В.Р.С. (Vestric); хлорфеноксамин гидрохлорид (Evans Medical); пипериодолат гидрохлорид и пипензолат бромид (М.С.Р. Pharmaceutical); орфенадрин гидрохлорид В.Р. (Brocades, Gt Britain); бензтропин мезилат В.Р. (Merck Sharp and Dohme); клидиний бромид (Roche); амбутоний бромид (Wyeth) и бензилонитум бромид (Parke Davis). Дифенилгидрамин гидрохлорид В.Р. (2-дифенилметокси-NN-диметилэтиламин гидрохлорид) и хлорциклизин гидрохлорид В.Р. [1-(р-хлордифенилметил)-4-метилпиперазин гидрохлорид], полученные от Parke-Davis and Company и Burroughs Welcome and Company, соответственно. Бромдифенгидрамин гидрохлорид [2-(α-p-бромфенил-α-фенилметокси)-NN-диметиламин гидрохлорид] и дифенилпиралин гидрохлорид (4-дифенилметокси-1-метилпиперидин гидрохлорид), соответственно. Специалистам известны другие активные ингредиенты, пригодные для использования в настоящем изобретении.

В предпочтительных воплощениях активными агентами настоящего изобретения являются хорошо растворимые в воде лекарственные средства. В еще более предпочтительных воплощениях активными агентами настоящего изобретения являются основные лекарственные средства. Изобретение особенно хорошо подходит для таких лекарств, которые проявляют сильный эффект "взрыва", обусловленный быстрой диффузией сквозь полимерные матрицы. В число хорошо растворимых в воде лекарств входят соли, образуемые с неорганическими и органическими кислотами (положительно заряженные за счет нековалентно связанных протонов), постоянно положительно (или отрицательно) заряженные молекулы и отрицательно заряженные молекулы (соли слабых и сильных кислот). Хорошо растворимое в воде лекарственное средство означает, например, что его растворимость превышает 10 мг/мл, предпочтительно выше 100 мг/мл.

Конкретные активные агенты, пригодные для использования в составах настоящего изобретения, заряженные мицеллообразующие лекарственные средства, отбирают на основании критической концентрации мицеллообразования (ККМ) и/или logP, которые тесно между собой связаны (см. пример 3). logP (коэффициент распределения лекарства между октанолом и водой) характеризует гидрофобные свойства незаряженной формы лекарственного средства. ККМ, представляющая собой меру концентрации, при которой конкретное соединение образует мицеллу, является функцией гидрофобности, а также стереохимии молекулы, способности вращения групп и противоионов. Присутствие мицеллоподобных заряженных агрегатов лекарства внутри гидрогелевой матрицы, содержащей противоположно заряженные полимеры, приводит к кооперативному взаимодействию. Именно это кооперативное взаимодействие определяет скорость высвобождения из полимерной матрицы. Следовательно, ККМ и logP могут быть использованы для предсказания скорости высвобождения лекарственного средства и, таким образом, идентифицировать те лекарства, которые будут иметь продолжительное высвобождение в составах настоящего изобретения. Лекарства с низкой ККМ и/или высоким logP в составах настоящего изобретения будут высвобождаться медленно, в то время как лекарства с меньшей склонностью к образованию мицелл будут высвобождаться в соответствии с профилями, аналогичными профилям для стандартных пероральных составов.

Соответственным образом, профиль высвобождения лекарства можно модулировать, используя стандартные способы, известные специалистам для модулирования критической концентрации мицеллообразования и/или степени кооперативного взаимодействия между мицеллообразующим лекарством и противоположно заряженными полимерами. Способы модулирования ККМ и/или степени кооперативного взаимодействия включают изменение гидрофобности лекарственного средства путем введения функциональных групп и любые другие способы изменения электростатического взаимодействия между лекарством и полимерным наполнителем. В некоторых аспектах настоящее изобретение обеспечивает способ уширения профиля высвобождения мицеллообразующего лекарства, который включает понижение критической концентрации мицеллообразования мицеллообразующего лекарства, в результате чего уширяется профиль высвобождения мицеллообразующего лекарства.

В некоторых других аспектах настоящее изобретение предоставляет дополнительные способы уширения профиля высвобождения мицеллообразующего лекарства. Эти способы включают, например, варьирование полимерных композиций, изменение отношения полимер/лекарство, варьирование дополнительного количества имеющего противоположный заряд полимера, а также варьирование размеров и формы таблетки.

Один из способов установления существования мицелл состоит в измерении изменения светорассеяния под углом 90°, т.е. S90, как функции концентрации в подходящем растворе. Полученные таким образом графики рассеяния могут быть затем проанализированы. Если рассеяние монотонно возрастает с возрастанием концентрации, никакого образования мицелл не происходит. Если графики обнаруживают четко выраженный излом зависимости S90 от концентрации, его приписывают образованию мицелл. Критическую концентрацию мицеллообразования определяют по точке излома на графиках рассеяния под углом 90° к падающему лучу, S90, как функции молярной концентрации. Специалистам известны и другие способы установления мицеллообразования.

Преимуществом является то, что содержание лекарства в составах настоящего изобретения может быть экстремально высоким. При этом скорость высвобождения не повышается в значительной мере с ростом содержания лекарства (например, до 60 мас.%) в SGF и реально снижается с ростом содержания лекарства в SIF (см. пример 8).

В некоторых предпочтительных аспектах мицеллообразующее лекарство имеет положительный заряд или отрицательный заряд при физиологическом рН. Как используется в настоящей заявке, физиологический рН составляет от примерно 0,5 до примерно 8, предпочтительнее от примерно 0,5 до примерно 5,5. Положительный заряд или отрицательный заряд при физиологическом рН подразумевает полный заряд на молекуле. Иными словами, если полный заряд является положительным или отрицательным, возможно наличие более одной функциональной группы, вносящей свой вклад в заряд.

Один из способов анализа для определения того, имеет ли мицеллообразующее лекарство или полимер положительный или отрицательный заряд при физиологическом рН, состоит в эмпирическом определении заряда на молекуле. Например, приготовляют подходящий буферный раствор или гель, имеющий определенный рН. В забуференный раствор помещают катод и анод или, в альтернативном варианте, используют гель-электрофорез. В том случае, когда мицеллообразующее лекарство заряжено положительно, оно мигрирует к катоду. Если же мицеллообразующее лекарство заряжено отрицательно, оно мигрирует к аноду. Полимер, обладающий в фармацевтическом составе противоположным зарядом, будет мигрировать к противоположному электроду. Например, если мицеллообразующее лекарство заряжено положительно, оно будет мигрировать к катоду. Имеющий противоположный заряд полимер будет при этом мигрировать к аноду.

В другом оценочном способе заряд на мицеллообразующем лекарстве и/или полимере устанавливают с использованием уравнения Гендерсона-Хассельбаха. Уравнение Гендерсона-Хассельбаха является математической формулировкой, которая определяет рН раствора сопряженной пары кислота/основание на основе константы диссоциации слабой кислоты и равновесных концентраций кислоты и сопряженного основания. Когда рК=рН, [На] равна [А]. Значения рК дают количественную информацию относительно силы кислоты, причем очень сильные кислоты характеризуются неопределенными значениями рК (рК=-log0, пример HCl), кислоты средней силы характеризуются малыми значениями рК и слабые кислоты характеризуются высокими значениями рК. При использовании уравнения Гендерсона-Хассельбаха заряд мицеллообразующего лекарства и/или полимера устанавливают с целью определения находящегося на них заряда.

II. Заряженные полимерные наполнители изобретения

Состав настоящего изобретения включает также по меньшей мере один полимерный наполнитель или полимер с зарядом, противоположным заряду мицеллообразующего лекарственного средства изобретения. В одном из предпочтительных аспектов кооперативное взаимодействие заряженного носителя с мицеллообразующим лекарством является основой для свойств продолжительного высвобождения настоящего изобретения.

Состав может включать отрицательно заряженные полимеры, такие как полимеры с карбоксильной группой или сульфатной группой. В число этих полимеров входят, но не ограничивают их тем самым, сульфатированные полимеры, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, сополимер метилметакрилата с метакриловой кислотой, альгинаты, ксантановая камедь, геллановая камедь, гуаровая камедь, карбоксиметилцеллюлоза, смола рожкового дерева и гиалуроновая кислота.

К числу особо предпочтительных полимеров с отрицательным зарядом относятся полиакриловая кислота и сульфатированные полимеры. Сульфатированные полимеры включают в себя каррагинан (например, Viscarin^® и/или Gelcarin^®) и декстран-сульфат. Если в качестве одного полимера выбрана полиакриловая кислота, предпочтительно, чтобы другими полимерами были сульфатированные полимеры.

Предпочтительно, состав может также включать образующий гидрогель полимер с такими физическими характеристиками, как высокая вязкость при гелеобразовании, которая позволяет препарату настоящего изобретения быть устойчивым к сократительным силам пищеварительного тракта, возникающим при переваривании пищи, и в той или иной степени сохранять свою форму в процессе его продвижения в направлении нижнего отдела пищеварительного тракта, а именно толстой кишки. Например, особенно предпочтителен полимер, обладающий вязкостью не менее 1000 сПз в 1%-ном водном растворе (25°С).

Свойства полимера зависят от его молекулярной массы. Образующим гидрогель полимером, который может быть использован в настоящем изобретении, преимущественно является вещество со сравнительно высокой молекулярной массой, а именно полимер, имеющий среднюю молекулярную массу по меньшей мере 2·10⁶ и более предпочтительно не менее 4-10. При этом полимеры могут быть с разветвленной цепью, прямой цепью, быть поперечно сшитыми или сочетать в себе названные особенности.

Примерами названного полимерного вещества являются полиэтиленоксид, такой как POLYOX^® WSR 303 (средневязкостная молекулярная масса 7000000, вязкость от 7500 до 10000 сПз (1%-ный водный раствор при 25°С)), POLYOX^® WSR Coagulant (средневязкостная молекулярная масса 5000000, вязкость от 5500 до 7500 сПз (1%-ный водный раствор при 25°С)), POLYOX^® WSR 301 (средневязкостная молекулярная масса 4000000, вязкость 1650-5500 сПз (1%-ный водный раствор при 25°С)), POLYOX^® WSR N-60К (средневязкостная молекулярная масса 2000000, вязкость от 2000 до 4000 сПз (2%-ный водный раствор при 25°С)) (все произведены фирмой Union Carbide); ALKOX^® E-75 (средневязкостная молекулярная масса от 2000000 до 2500000, вязкость от 40 до 70 сПз (0,5%-ный водный раствор при 25°С)), ALKOX^® Е-100 (средневязкостная молекулярная масса от 2500000 до 3000000, вязкость от 90 до 110 сПз (0,5%-ный водный раствор при 25°С)), ALKOX^® E-130 (средневязкостная молекулярная масса от 3000000 до 3500000, вязкость от 130 до 140 сПз (0,5%-ный водный раствор при 25°С)), ALKOX^® Е-160 (средневязкостная молекулярная масса от 3600000 до 4000000, вязкость от 150 до 160 сПз (0,5%-ный водный раствор при 25°С)), ALKOX^® Е-240 (средневязкостная молекулярная масса от 4000000 до 5000000, вязкость от 200 до 240 сПз (0,5%-ный водный раствор при 25°С)) (все произведены фирмой Meisei Cagaku Co., Ltd.); PEO-8 (средневязкостная молекулярная масса от 1700000 до 2200000, вязкость от 20 до 70 сПз (0,5%-ный водный раствор при 25°С)), РЕО-15 (средневязкостная молекулярная масса от 3300000 до 3800000, вязкость от 130 до 250 сПз (0,5%-ный водный раствор при 25°С)), РЕО-18 (средневязкостная молекулярная масса от 4300000 до 4800000, вязкость от 250 до 480 сПз (0,5%-ный водный раствор при 25°С)) (все произведены фирмой Seitetsu Cagaku Kogyo., Ltd.) и т.д.

Для получения пригодного для замедленного высвобождения препарата гидрогелевого типа обычно предпочтительно, чтобы препарат содержал от примерно 10 до примерно 95 мас.% и более предпочтительно от примерно 15 до примерно 90 мас.% образующего гидрогель полимера в препарате массой менее 600 мг. Предпочтительно, чтобы препарат включал в себя не менее 70 и предпочтительно не менее 100 мг образующего гидрогель полимера на препарат. Названные уровни будут обеспечивать то, чтобы состав выдерживал эрозию в пищеварительном тракте в течение достаточно длительного времени, чтобы достичь достаточного замедленного высвобождения.

Названный выше образующий гидрогель полимер может быть использован один, либо же может быть использована смесь двух или более типов названных выше образующих гидрогель полимеров.

Конкретное сочетание и относительные пропорции полимерных наполнителей предпочтительно таковы, что они обеспечивают как можно более низкую скорость высвобождения в условиях как желудка, так и кишечника, независимо от рН. Оптимальные сочетание и пропорция могут варьироваться в зависимости от конкретного активного агента и процентного содержания активного агента.

Предпочтительные комбинации наполнителей включают ПАК/ПЭО, ПАК/каррагинан и ПАК/декстран-сульфат. Предпочтительно, чтобы соотношение полимеров составляло 1:0,5, 1:1 или 1:5 и наиболее предпочтительно соотношение полимеров составляет 1:1,5.

В число предпочтительных комбинаций наполнителей входит также ПАК/каррагинан/ПЭО. Предпочтительно, чтобы отношение ПАК к каррагинану составляло 1:0,5, 1:1 или 1:5 и наиболее предпочтительно соотношение полимеров 1:1,5. Предпочтительно, чтобы отношение суммы ПАК и каррагинана к ПЭО составляло 1:0,5, 1:1 или 1:2 и наиболее предпочтительно соотношение полимеров 1:1,5.

Для обеспечения замедленного высвобождения лекарства как в нижнем отделе пищеварительного тракта, так и в верхнем отделе пищеварительного тракта человека препарат должен претерпевать гелеобразование в течение не менее чем 2 ч после введения, после чего таблетка должна эродировать при ее продвижении через нижний отдел пищеварительного тракта, в результате чего будет осуществляться высвобождение.

Используемый в настоящем изобретении термин "степень гелеобразования состава" подразумевает выраженную в процентах долю таблетки, которая претерпела гелеобразование, после того как спрессованная таблетка была подвергнута увлажнению в течение предусмотренного времени, и определяется способом определения степени гелеобразования, который описан ниже (см. Метод тестирования 2). Поскольку при нахождении в верхнем отделе пищеварительного тракта препарат поглощает воду, тем самым почти полностью превращаясь в гель (т.е. степень гелеобразования по меньшей мере 70%, предпочтительно не ниже 75% и наиболее предпочтительно не ниже 80%), и перемещается к нижнему отделу пищеварительного тракта, в процессе чего поверхность препарата подвергается эрозии и по мере продолжающегося разрушения происходит высвобождение лекарства, лекарство непрерывно и полностью высвобождается и всасывается. В результате этого осуществляется замедленное высвобождение, даже в нижнем отделе пищеварительного тракта, где содержится малое количество воды. В конкретном случае, если степень гелеобразования ниже приблизительно 70%, достаточное высвобождение лекарства достигнуто не будет и при этом появляется вероятность уменьшения биодоступности лекарственного препарата (ЕР 1205190 А1).

Используемый в настоящем изобретении термин "верхний отдел пищеварительного тракта" подразумевает часть от желудка до двенадцатиперстной кишки и тощей кишки, а "нижний отдел пищеварительного тракта" подразумевает часть от подвздошной кишки до толстой кишки.

С целью достижения более высокой степени гелеобразования состав может также включать гидрофильную основу. Особых ограничений в отношении этой гидрофильной основы не существует до тех пор, пока она может раствориться, прежде чем названное выше образующее гидрогель полимерное вещество образует гель. В частности, количество воды, необходимое для растворения 1 г этой гидрофильной основы, составляет предпочтительно 5 мл или меньше (при 20±5°С), предпочтительнее 4 мл или меньше (при той же температуре).

Примерами такой гидрофильной основы являются водорастворимые полимеры, такие как полиэтиленгликоль (например Macrogol 4000, Macrogol 6000 и Macrogol 20000, все из которых являются торговыми названиями фирмы Nippon Oil and Fats Co.), поливинилпирролидон (например PVP^® К30, что является торговым названием фирмы BASF), сахара-спирты, такие как D-сорбит, ксилит и т.п., сахариды такие как сахароза, мальтоза, лактулоза, D-фруктоза, декстран (например Dextran 40), глюкоза и т.п., ПАВ такие как полиоксиэтиленированное гидрогенизованное касторовое масло (например, Cremophor^® RH40 (производства фирмы BASF), НСО-40, НСО-60 (производства Nikko Chemicals), полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоль (например, Pluronic^® F68, что является торговым названием фирмы Asahi Denka) и т.д. Предпочтительными из них являются полиэтиленгликоль, сахароза и лактулоза, из которых наиболее предпочтителен полиэтиленгликоль (в частности, Macrogol 6000). Такого рода гидрофильная основа может быть использована одна, или же может быть использована смесь двух или более типов названной гидрофильной основы.

Когда в настоящем изобретении добавляют гидрофильную основу, доля в расчете на весь препарат составляет предпочтительно от примерно 5 до примерно 80 мас.%, предпочтительнее от 5 до 60 мас.% в расчете на весь препарат.

Предпочтительные комбинации наполнителей включают ПАК/ПЭО/ПЭГ. Отношение ПАК к ПЭО предпочтительно составляет 1:0,5, 1:1 или 1:5. Более предпочтительное количество ПЭГ составляет от 5 до 60 мас.% в расчете на весь препарат.

Предпочтительные комбинации наполнителей включают также ПАК/каррагинан/ПЭО/ПЭГ. Отношение ПАК к каррагинану предпочтительно составляет 1:0,5, 1:1 или 1:5. Отношение суммы ПАК и каррагинана к ПЭО составляет предпочтительно 1:0,5, 1:1 или 1:2. Более предпочтительное количество ПЭГ составляет от 5 до 60 мас.% в расчете на весь препарат.

Состав может также включать один положительно заряженный полимер или комбинации таких полимеров, в число которых входят, но не ограничивают их тем самым, полиэтиленимин, хитозан, поливинилпиридиний-бромид и полидиметиламиноэтилметакрилат.

В зависимости от вязкости полимера(ов) полимерный материал может образовывать матрицу, включающую активный ингредиент. Например, полимер, обладающий вязкостью не менее 1000 сПз в 1%-ном водном растворе, является особенно предпочтительным благодаря его способности образовывать матрицу.

При применении способа перорального введения состава настоящего изобретения может быть достигнуто продолжительное высвобождение мицеллообразующего лекарственного средства.

III. Другие модификации таблеток

Модификация высвобождения лекарственного средства через матрицу таблетки настоящего изобретения может быть осуществлена любым известным способом, таким, например, как нанесение различных покрытий, например ионообменных комплексов, например, Amberlite IRP-69. Таблетки изобретения могут также включать или вводиться вместе с уменьшающими подвижность желудочно-кишечного тракта (GI) средствами. Активный агент может быть также модифицирован с получением пролекарства в результате химической модификации биологически активного соединения, которое будет высвобождать активное соединение in vivo путем ферментативного или гидролитического расщепления и т.д. Дополнительные слои или покрытие могут действовать как диффузионные барьеры, обеспечивая дополнительные средства для регулирования скорости и координации во времени высвобождения лекарства.

IV. Добавки к составу

При желании препарат настоящего изобретения может включать подходящие количества других фармацевтически приемлемых добавок, таких как индифферентные наполнители (наприм