Производные арил 5-тио- -d-глюкопиранозида и терапевтические средства при диабете, содержащие их

Производные арил 5-тио- -d-глюкопиранозида и терапевтические средства при диабете, содержащие их

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным 5-тио-β-D-глюкопиранозида, способным ингибировать активность зависимого от натрия переносчика 2 глюкозы (SGLT2), который избирательно находится в почках и участвует в ресорбции глюкозы. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, в частности терапевтическим средствам при диабете, которые содержат данное соединение в качестве активного ингредиента.

Полагают, что при хронической гипергликемии происходит уменьшение секреции инсулина и чувствительности к инсулину, что, в свою очередь, вызывает повышение концентрации глюкозы в крови и приводит к обострению диабета. Препараты, которые обычно применяют в качестве терапевтических средств при диабете, включают бигуаниды, сульфонилмочевины, ингибиторы гликозидазы и средства, повышающие резистентность к инсулину. Однако сообщалось о побочных эффектах данных препаратов, например о молочнокислом ацидозе - для бигуанидов, гипогликемии - для сульфонилмочевин и диарее - для ингибиторов гликозидазы. Следовательно, желательно разработать терапевтические средства при диабете, которые имели бы новый механизм действия, отличающийся от такового для обычно предлагаемых средств.

Было установлено, что флоридзин, природное производное глюкозы, обладает гипогликемическим действием посредством ингибирования избыточной ресорбции глюкозы в почках с усилением выделения глюкозы (J. Clin. Invest., vol.80, p.1037, 1987; J. Clin. Invest., vol.87, p.1510, 1987). Имеются доказательства того, что данная ресорбция глюкозы опосредуется зависимым от натрия переносчиком 2 глюкозы (SGLT2), находящемся в S1-участке почечных проксимальных канальцев (J. Clin. Invest., vol.93, p.397, 1994).

На основе данных предпосылок проводилось все возрастающее количество исследований в целях разработки терапевтических средств при диабете, которые зависели бы от ингибирования SGLT2, и сообщалось о большом числе производных флоридзина.

В качестве примера сообщалось о производном арил β-D-глюкопиранозида следующей формулы:

(публикация Европейского патента № EP0850948). В дополнение к этому также раскрыты другие соответствующие соединения (публикации международных патентов №№ WO0168660, WO0116147, WO0174834, WO0174835, WO0253573, WO0268439, WO0268440, WO0236602 WO0288157, WO0228872, WO0244192, WO0264606, WO0311880, WO0320737, WO0300712 и т.д.).

При пероральном введении производные флоридзина гидролизуются по гликозидным связям под действием гликозидазы, присутствующей в тонком кишечнике, приводя таким образом к низкой эффективности всасывания неизмененной формы и слабому гипогликемическому действию. По этой причине предпринимались различные попытки, например, повысить эффективность всасывания введением производных флоридзина в виде пролекарств и/или предупреждением расщепления путем синтеза соединений с замещением гликозидных связей на углерод-углеродные связи (патенты США № US20010041674, US2002137903 и US20031143, публикация международного патента № WO0127128 и публикация международного патента № WO0283066).

Однако, поскольку не разработан химический синтетический способ β-избирательного гликозилирования производных 5-тиоглюкозы, при котором атом кислорода в кольце глюкозы замещался бы на атом серы, отсутствуют сообщения о производных 5-тио-β-D-глюкопиранозида. Таким образом, также не сообщалось об ингибирующем действии производных 5-тио-β-D-глюкопиранозида в отношении SGLT2.

Задачей настоящего изобретения является создание новых соединений, которые обладают гипогликемическим действием путем ингибирования активности SGLT2, который принимает участие в ресорбции глюкозы в почках, для ускорения выделения сахара с мочой.

В результате обширных и интенсивных исследований, направленных на преодоление вышеуказанных проблем, заявители настоящего изобретения обнаружили способ избирательного синтеза 5-тио-β-D-глюкопиранозидов. С использованием данного способа заявители также синтезировали производные арил 5-тио-β-D-глюкопиранозида или их фармацевтически приемлемых солей (в последующем относится к «соединению по настоящему изобретению») и установили, что данные соединения обладают ингибирующим действием в отношении SGLT2. Результаты данных изысканий позволили осуществить настоящее изобретение.

То есть настоящее изобретение относится к производному 5-тио-β-D-глюкопиранозида следующей формулы, или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату:

в которой

Y представляет -О- или -NH-,

R¹, R², R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, C_2-10 ацил, C_7-10 аралкил, C_2-6 алкоксикарбонил, C_1-6 алкокси - С_2-10 ацил или C_1-6 алкокси - C_2-6 алкоксикарбонил,

Ar представляет арил, замещенный -X-A¹, где арил может быть дополнительно замещен 1-4 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из:

атома галогена;

гидроксила;

C_1-6 алкила, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксила;

группы, представленной формулой:

-(СН₂)_m-Q,

в которой m представляет целое число от 0 до 4, и Q представляет формил, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксил, сульфокислотную группу, C_1-6 алкокси, который может быть замещен 1-4 атомами галогена, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкокси, C_2-10 ацилокси, C_2-10 ацил, C_2-6 алкоксикарбонил, C_1-6 алкилтио, С_1-6 алкилсульфинил, C_1-6алкилсульфонил, -NHC(=O)H, C_2-10 ациламиногруппу, C_1-6алкилсульфониламиногруппу, C_1-6 алкиламиногруппу, N,N-ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, карбамоил, N-(C_1-6 алкил)аминокарбонил или N,N-ди(C_1-6 алкил)аминокарбонил; или

C_3-7 циклоалкила, C_3-7 циклоалкилокси, арила, C_7-10 аралкила, арилокси, C_7-10 аралкилокси, C_7-10 аралкиламиногруппы, гетероарила или 4-6-членного гетероциклоалкила, при условии, что каждая из данных групп может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси,

X представляет -(CH₂)n-, -CO(CH₂)n-, -CH(OH)(CH₂)n-, -O-(CH₂)n-, -CONH(CH₂)n-, -NHCO(CH₂)n-, где n представляет целое число от 0 до 3, -COCH=CH-, -S- или -NH-, и

A¹ представляет арил, гетероарил или 4-6-членный гетероциклоалкил, каждый из которых может быть замещен 1-4 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из:

атома галогена;

гидроксила;

C_1-6 алкила, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксила;

группы, представленной формулой:

-(СН₂)_m'-Q',

в которой m' представляет целое число от 0 до 4 и Q' представляет формил, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксил, сульфокислотную группу, C_1-6 алкокси, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксила, C_1-6 алкокси - C_1-6 алкокси, C_2-10 ацилокси, C_2-10 ацил, C_2-6 алкоксикарбонил, C_1-6 алкилтио, С_1-6 алкилсульфинил, C_1-6алкилсульфонил, -NHC(=O)H, C_2-10 ациламиногруппу, C_1-6алкилсульфониламиногруппу, C_1-6 алкиламиногруппу, N,N-ди(C_1-6алкил)аминогруппу, карбамоил, N-(C_1-6 алкил)аминокарбонил или N,N-ди(C_1-6 алкил)аминокарбонил; или

C_3-7 циклоалкила, C_3-7 циклоалкилокси, арила, C_7-10 аралкила, арилокси, C_7-10 аралкилокси, C_7-10 аралкиламиногруппы, гетероарила или 4-6-членного гетероциклоалкила, при условии, что каждая из данных групп может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси.

Наилучший способ осуществления изобретения

По другому воплощению настоящее изобретение относится к производному 5-тио-β-D-глюкопиранозида следующей формулы, или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату:

в которой

Y представляет -О- или -NH-,

R¹, R², R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, C_2-10 ацил, C_7-10 аралкил, C_2-6 алкоксикарбонил, C_1-6 алкокси - С_2-10 ацил или C_1-6 алкокси - C_2-6 алкоксикарбонил, и

по меньшей мере, один из R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляет -X-A¹, где X и A¹ имеют значения, определенные выше, и другие, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет:

атом водорода;

атом галогена;

гидроксил;

C_1-6 алкил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксила;

группу, представленную формулой:

-(СН₂)_m-Q

в которой m и Q имеют значения, определенные выше; или

C_3-7 циклоалкил, C_3-7 циклоалкилокси, арил, C_7-10 аралкил, арилокси, C_7-10 аралкилокси, C_7-10 аралкиламиногруппу, гетероарил или 4-6-членный гетероциклоалкил, при условии, что каждая из данных групп может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси.

В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к производному 5-тио-β-D-глюкопиранозида вышеуказанной формулы, в которой Y представляет -O-, или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату.

По другому воплощению настоящее изобретение относится к производному 5-тио-β-D-глюкопиранозида вышеуказанной формулы, в которой R⁵ представляет -X-A¹, или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату.

По другому воплощению настоящее изобретение относится к производному 5-тио-β-D-глюкопиранозида вышеуказанной формулы, в которой X представляет -(CH₂)n-, где n представляет целое число от 0 до 3, или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату.

По другому воплощению настоящее изобретение относится к производному 5-тио-β-D-глюкопиранозида вышеуказанной формулы, в которой X представляет -CO(CH₂)n-, где n представляет целое число от 0 до 3, или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату.

По другому воплощению настоящее изобретение относится к производному 5-тио-β-D-глюкопиранозида следующей формулы, или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату:

в которой

X представляет -(CH₂)n-, -CO(CH₂)n-, -CH(OH)(CH₂)n-, -O-(CH₂)n-, -CONH(CH₂)n-, -NHCO(CH₂)n-, где n представляет целое число от 0 до 3, -COCH=CH-, -S- или -NH-,

R¹, R², R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, C_2-10 ацил, C_7-10 аралкил, C_2-6 алкоксикарбонил, C_1-6 алкокси - С_2-10 ацил или C_1-6 алкокси - C_2-6 алкоксикарбонил,

R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет:

атом водорода;

атом галогена;

гидроксил;

C_1-6 алкил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксила;

группу, представленную формулой:

-(СН₂)m-Q,

в которой m представляет целое число от 0 до 4 и Q представляет формил, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксил, сульфокислотную группу, C_1-6 алкокси, который может быть замещен 1-4 атомами галогена, C_1-6 алкокси - C_1-6 алкокси, C_2-10 ацилокси, C_2-10 ацил, C_2-6 алкоксикарбонил, C_1-6 алкилтио, С_1-6 алкилсульфинил, C_1-6алкилсульфонил, -NHC(=O)H, C_2-10 ациламиногруппу, C_1-6алкилсульфониламиногруппу, C_1-6 алкиламиногруппу, N,N-ди(C_1-6алкил)аминогруппу, карбамоил, N-(C_1-6 алкил)аминокарбонил или N,N-ди(C_1-6 алкил)аминокарбонил; или

C_3-7 циклоалкил, C_3-7 циклоалкилокси, арил, C_7-10 аралкил, арилокси, C_7-10 аралкилокси, C_7-10 аралкиламиногруппу, гетероарил или 4-6-членный гетероциклоалкил, при условии, что каждая из данных групп может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси, и

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет:

атом водорода;

атом галогена;

гидроксил;

C_1-6 алкил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксила;

группу, представленную формулой:

-(СН₂)m'-Q',

в которой m представляет целое число от 0 до 4 и Q' представляет формил, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксил, сульфокислотную группу, C_1-6 алкокси, который может быть замещен 1-4 атомами галогена, C_1-6 алкокси - C_1-6 алкокси, C_2-10 ацилокси, C_2-10 ацил, C_2-6 алкоксикарбонил, C_1-6 алкилтио, С_1-6 алкилсульфинил, C_1-6алкилсульфонил, -NHC(=O)H, C_2-10 ациламиногруппу, C_1-6алкилсульфониламиногруппу, C_1-6 алкиламиногруппу, N,N-ди(C_1-6алкил)аминогруппу, карбамоил, N-(C_1-6 алкил)аминокарбонил или N,N-ди(C_1-6 алкил)аминокарбонил; или

C_3-7 циклоалкил, C_3-7 циклоалкилокси, арил, C_7-10 аралкил, арилокси, C_7-10 аралкилокси, C_7-10 аралкиламиногруппу, гетероарил или 4-6-членный гетероциклоалкил, при условии, что каждая из данных групп может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к производному 5-тио-β-D-глюкопиранозида формулы (II), в которой X представляет -СН₂-, или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к производному 5-тио-β-D-глюкопиранозида формулы (II), в которой X представляет -O- или -NH-, или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к производному 5-тио-β-D-глюкопиранозида следующей формулы или его фармацевтически приемлемой соли:

в которой R^6A-R^9A, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6алкокси-C_1-6алкокси, карбоксил, C_2-6 алкоксикарбонил, гидроксил или гидрокси-C_1-4 алкил, R^C представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, гидрокси - C_1-4 алкил, галогензамещенный C_1-6 алкил или C_1-6 алкилтио, R^4A представляет атом водорода, C_2-6 алкоксикарбонил или C_2-6 алканоил, и R^1A-R^3A, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, C_2-8 алканоил или бензоил.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к производному 5-тио-β-D-глюкопиранозида следующей формулы или его фармацевтически приемлемой соли:

в которой R^D представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил или гидрокси - C_1-4 алкил и R^E представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или гидрокси - C_1-4 алкил.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к производному 5-тио-β-D-глюкопиранозида следующей формулы, или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрату:

в которой R¹, R², R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, C_2-10 ацил, C_7-10 аралкил, C_2-6 алкоксикарбонил, C_1-6 алкокси - С_2-10 ацил или C_1-6 алкокси - C_2-6 алкоксикарбонил, R^6B представляет атом водорода, атом галогена, гидроксил, C_2-10ацилокси, предпочтительно C_2-4 алканоилокси, или C_1-6 алкил, или C_1-6 алкокси, которые могут быть замещены 1-4 атомами галогена, и R^8B представляет атом водорода, атом галогена или C_1-6алкил, который может быть замещен 1-4 атомами галогена.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, который содержит любое одно из вышеуказанных производных 5-тио-β-D-глюкопиранозида, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, в качестве активного ингредиента.

По другому воплощению настоящее изобретение относится к ингибитору активности натрий-зависимого переносчика 2 глюкозы (SGLT2), который содержит любое одно из вышеуказанных производных 5-тио-β-D-глюкопиранозида, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, в качестве активного ингредиента.

По другому воплощению настоящее изобретение относится к профилактическому или терапевтическому средству при диабете, связанных с диабетом заболеваний или осложнений при диабете, которое содержит любое одно из вышеуказанных производных 5-тио-β-D-глюкопиранозида, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, в качестве активного ингредиента.

По другому воплощению настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, который содержит любое одно из вышеуказанных производных 5-тио-β-D-глюкопиранозида, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, в комбинации, по меньшей мере, с одним препаратом, выбранным из группы, состоящей из сенсибилизатора инсулина (который выбран из группы, состоящей из агониста PPARγ, агониста PPAR α/γ, агониста PPARδ и агониста PPARα/γ/δ), ингибитора гликозидазы, бигуанида, средства, стимулирующего секрецию инсулина, препарата инсулина и ингибитора дипептидилпептидазы IV.

По другому воплощению настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, который содержит любое одно из вышеуказанных производных 5-тио-β-D-глюкопиранозида, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат в комбинации, по меньшей мере, с одним препаратом, выбранным из группы, состоящей из ингибитора гидроксиметилглутарил-коэнзим-А-редуктазы, фибрата, ингибитора скваленсинтазы, ингибитора ацил-коэнзим-А:холестерин-ацилтрансферазы, промотора рецепторов липопротеинов низкой плотности, ингибитора микросомальных белков-переносчиков триглицеридов и аноректика.

Кроме того, настоящее изобретение относится к производному 5-тио-β-D-глюкопиранозида следующей формулы, которое является синтетическим промежуточным соединением для получения соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его гидрата:

в которой

R²¹, R²², R²³ и R²⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода или C_2-10 ацил,

R²⁵ представляет аминогруппу, C_2-6 алканоил, карбоксил, формил, атом галогена, C_2-6 алкоксикарбонил или гидроксил, и

R²⁶ и R²⁷, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода, атом галогена, гидроксил, C_1-6 алкил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксила, или C_1-6 алкокси, который может быть замещен 1-4 атомами галогена.

Термины и выражения, использованные в описании, определяются следующим образом.

В том смысле, в котором этот термин здесь используется, определение «С_x-y» предназначено для обозначения группы, содержащей от x до y атомов углерода.

Термин «C_2-10 ацил» предназначен для обозначения нормального или разветвленного алифатического ацила (предпочтительно C_2-6 алканоила) или ароматического ацила, который содержит 2-10 атомов углерода. Примеры включают ацетил, пропионил, пивалоил, бутирил, изобутирил, валерил и бензоил, предпочтительной группой является ацетил.

Термин «C_7-10 аралкил» относится к арилалкилу, содержащему 7-10 атомов углерода. Примеры включают бензил и фенилэтил.

Термин «C_1-6алкокси» предназначен для обозначения нормального или разветвленного алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода. Предпочтительными группами являются C_1-4алкокси, включая метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

Термин «C_2-6 алкоксикарбонил» предназначен для обозначения структуры, состоящей из нормального или разветвленного алкокси и карбонила. Предпочтительными группами являются C_2-5 алкоксикарбонильные группы, включая метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и бутоксикарбонил. Среди них предпочтительной группой является метоксикарбонил.

Термин «C_1-6алкокси-C_2-10ацил» предназначен для определения структуры, состоящей из нормального или разветвленного C_1-6 алкокси и C_2-10 ацила. Предпочтительной группой является C_1-6 алкокси - C_2-6 алканоил и тому подобное.

Термин «C_1-6 алкокси - C_2-6 алкоксикарбонил» предназначен для обозначения структуры, состоящей из нормального или разветвленного C_1-6 алкокси и C_2-6 алкоксикарбонила.

Термин «атом галогена» включает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и тому подобное.

Термин «C_1-6 алкил» предназначен для определения нормального или разветвленного алкила, содержащего 1-6 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, вторичный бутил, н-пентил, трет-амил, 3-метилбутил и неопентил.

Выражение «C_1-6 алкил, замещенный 1-4 атомами галогена» относится к C_1-6 алкилу, атомы водорода которого замещены 1-4 атомами галогена (предпочтительно атомами фтора). Примеры включают трифторметил, 1,1,1-трифторэтил, 1,1,1-трифторпропил и 1,1,1-трифторбутил, предпочтительными группами являются трифторметил и 1,1,1-трифторэтил.

Выражение «C_1-6 алкил, замещенный 1-4гидроксилами» относится к алкилу, атомы водорода которого замещены 1-4 гидроксильными группами. Предпочтительной группой является гидрокси-C_1-6алкил (т.е. C_1-6алкил, замещенный одной гидроксильной группой), и более предпочтительной группой является гидрокси - C_1-4 алкил. Примеры включают гидроксиметил, гидроксиэтил (например, 1-гидроксиэтил), гидроксипропил и гидроксибутил.

Выражение «C_1-6 алкокси, замещенный 1-4 атомами галогена» относится к алкокси, атомы водорода которого замещены атомами галогена. Примеры включают трифторметокси, 1,1,1-трифторэтокси, 1,1,1-трифторпропокси и 1,1,1-трифторбутокси, предпочтительными группами являются трифторметокси и 1,1,1-трифторэтокси.

Термин «C_1-6 алкокси - C_1-6 алкокси» предназначен для определения, например, группы метоксиметокси.

Термин «C_2-10 ацилокси» предназначен для обозначения структуры, состоящей из C_2-10ацила и группы -O-. Предпочтительными группами являются C_2-6 алканоилокси (например, ацетилокси) и бензоилокси.

Термин «C_1-6 алкилтио» предназначен для определения структуры, состоящей из нормального или разветвленного C_1-6 алкила и одной тиогруппы (-S-), предпочтительно относится к С_1-4 алкилтиогруппе. Примеры C_1-6 алкилтиогруппы включают метилтиогруппу, этилтиогруппу и пропилтиогруппу.

Термин «C_1-6 алкилсульфинил» предназначен для определения структуры, состоящей из C_1-6алкила и сульфинила (-SO-). Предпочтительными группами являются метансульфинил и этансульфинил.

Термин «C_1-6 алкилсульфонил» предназначен для определения структуры, состоящей из C_1-6алкила и сульфонила (-SO₂). Предпочтительными группами являются метансульфонил и этансульфонил.

Термин «C_2-10 ациламиногруппа» предназначен для определения структуры, состоящей из C_2-10ацила и аминогруппы. Предпочтительной является ацетиламиногруппа.

Термин «C_1-6 алкилсульфониламиногруппа» предназначен для обозначения структуры, состоящей из C_1-6 алкилсульфонила и аминогруппы. Примеры включают метансульфониламиногруппу и этансульфониламиногруппу.

Термин «C_1-6 алкиламиногруппа» предназначен для обозначения структуры, состоящей из C_1-6 алкила и аминогруппы. Примеры включают метиламиногруппу и этиламиногруппу.

Термин «N,N-ди(C_1-6 алкил)аминогруппа» предназначен для обозначения структуры, состоящей из двух C_1-6 алкильных групп и аминогруппы. Примеры включают диметиламиногруппу и диэтиламиногруппу.

Термин «N-(C_1-6 алкил)аминокарбонил» предназначен для обозначения структуры, состоящей из N-(C_1-6 алкил)аминогруппы и карбонила. Предпочтительными являются N-(C_1-4 алкил)аминокарбонильные группы, включая N-метиламинокарбонил.

Термин «N,N-ди(C_1-6 алкил)аминокарбонил» предназначен для определения структуры, состоящей из N,N-ди(C_1-6 алкил)аминогруппы и карбонила. Предпочтительными являются N,N-(C_1-4 алкил)аминокарбонильные группы, включая N,N-диметиламинокарбонил.

Примеры групп -(CH₂)_m-Q и -(CH₂)_m'-Q', где m и m' каждый представляет целое число от 1 или более, будут представлены ниже.

В случае, когда Q и Q' каждый представляет C_1-6 алкокси, примеры включают метоксиметил.

В случае, когда Q и Q' каждый представляет аминогруппу, примеры включают аминометил.

В случае, когда Q и Q' каждый представляет C_2-10 ацилокси, примеры включают ацетилоксиметил и бензоилоксиэтил.

В случае, когда Q и Q' каждый представляет C_2-10 ациламиногруппу, примеры включают ацетиламинометил.

В случае, когда Q и Q' каждый представляет N,N-ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, примеры включают N,N-диметиламинометил.

Термин «C_3-7 циклоалкил» предназначен для обозначения циклического алкила, содержащего 3-7 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, предпочтительной группой является циклопропил.

Термин «C_3-7 циклоалкилокси» предназначен для определения структуры, состоящей из C_3-7 циклоалкила и группы -O-. Примеры включают циклопропилокси и циклопентилокси.

Термин «арил» включает фенил и нафтил (включая 1-нафтил и 2-нафтил), предпочтительно он относится к фенилу.

Термин «арилокси» предназначен для определения структуры, состоящей из арила и группы -O-. Примеры включают фенокси и нафтокси.

Термин «C_7-10 аралкилокси» предназначен для обозначения структуры, состоящей из C_7-10 аралкила и группы -O-. Примеры включают бензилокси и фенилэтилокси.

Термин «C_7-10аралкиламиногруппа» предназначен для определения структуры, состоящей из C_7-10 аралкила и группы -NH-. Примеры включают бензиламиногруппу и фенилэтиламиногруппу.

Термин «гетероарил» включает пиридил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиразолил, имидазолил, фурил (включая 2-фурил и 3-фурил), тиенил (включая 2-тиенил и 3-тиенил), оксазолил, изоксазолил, пирролил (включая 1-пирролил, 2-пирролил и 3-пирролил, предпочтительно 1-пирролил), триазолил, изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиазолил и бензотиенил.

Термин «4-6-членный гетероциклоалкил» относится к 4-6-членному гетероциклоалкилу, содержащему в кольце, по меньшей мере, один гетероатом (атом кислорода, атом азота или атом серы). Например, подобная группа может представлять собой циклическую аминогруппу, которая содержит в кольце один или более атомов азота и может дополнительно содержать один или более атомов кислорода и/или атомов серы. Примеры включают морфолино, пиперидинил, пиперазинил и 1-пирролидинил.

В отношении примеров гетероарила, замещенного 1-4 заместителями, будут представлены пояснения случая, когда каждый из заместителей представляет C_1-6 алкил.

«Тиазолил, замещенный C_1-6 алкилом(ами)» предназначен для обозначения тиазолила, в котором, по меньшей мере, один атом водорода в кольце замещен C_1-6 алкилом, предпочтительно C_1-4 алкилом и более предпочтительно метилом. Примеры включают 4-метилтиазолил-2-ил.

«Пиридил, замещенный C_1-6 алкилом(ами)» предназначен для определения пиридила, в котором, по меньшей мере, один атом водорода в кольце замещен C_1-6 алкилом, предпочтительно C_1-4 алкилом и более предпочтительно метилом. Примеры включают 2-метилпиридин-5-ил.

«Пиразолил, замещенный C_1-6 алкилом(ами)» предназначен для обозначения пиразолила, в котором, по меньшей мерей, один атом водорода в кольце замещен C_1-6 алкилом, предпочтительно C_1-4 алкилом и более предпочтительно метилом или этилом. Примеры включают 1-метилпиразол-4-ил и 1-этилпиразол-4-ил.

«Пирролил, замещенный C_1-6 алкилом(ами)» предназначен для определения пирролила, в котором, по меньшей мере, один атом водорода в кольце замещен C_1-6 алкилом, предпочтительно C_1-4 алкилом и более предпочтительно метилом. Примеры включают 1-метилпирролил.

В отношении примеров гетероциклоалкила, замещенного 1-4 заместителями, будут представлены пояснения случая, когда каждый из заместителей представляет C_1-6 алкил.

«4-C_1-6алкилпиперазинил» предназначен для обозначения 1-пиперазинила, в котором атом водорода при одном атоме азота замещен C_1-6 алкилом. Примеры включают 4-метилпиперазин-1-ил и 4-этилпиперазин-1-ил.

Кроме того, термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для определения, например, соли щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония, или алкиламмония, или соли минеральной кислоты, или органической кислоты. Примеры включают соль натрия, соль калия, соль кальция, соль аммония, соль алюминия, соль триэтиламмония, ацетат, пропионат, бутират, формиат, трифторацетат, малеат, тартрат, цитрат, стеарат, сукцинат, этилсукцинат, лактобионат, глюконат, глюкогептат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, лаурилсульфат, малат, аспартат, глутамат, адипат, соль цистеина, соль N-ацетилцистеина, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, гидройодид, никотинат, оксалат, пикрат, тиоцианат, ундеканоат, акрилат и соль карбоксивинилового полимера.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению будут представлены ниже.

Предпочтительными примерами X являются: -(CH₂)n-, где n является целым числом от 0 до 3, предпочтительно n=1, -CO(CH₂)n-, где n является целым числом от 0 до 3, предпочтительно n=2 и -CONH(CH₂)n-, где n является целым числом от 0 до 3, предпочтительно n=1.

Более предпочтительным X является -CH₂-.

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ в формуле (II) могут быть одинаковыми или различными, и каждый предпочтительно представляет:

атом водорода;

атом галогена;

гидроксил;

C_1-6 алкил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксила;

группу, представленную формулой:

-(СН₂)_m-Q,

в которой m представляет целое число от 0 до 4 и Q представляет аминогруппу, цианогруппу, карбоксил, C_1-6 алкокси, который может быть замещен 1-4 атомами галогена, C_1-6 алкокси - C_1-6 алкокси, C_2-10 ацилокси (предпочтительно C_2-4 алканоилокси), C_2-10 ацил, C_2-6 алкоксикарбонил, C_2-10ациламиногруппу, N,N-ди(C_1-6 алкил)аминогруппу или карбамоил; или

C_3-7 циклоалкил или C_7-10 аралкил, каждый из которых может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси.

Более предпочтительно R⁶ представляет атом водорода; атом галогена; гидроксил; C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси, которые могут быть замещены 1-4 атомами галогена; С_2-4 алканоилокси или C_3-7 циклоалкил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси. Еще более предпочтительно, когда R⁶ представляет атом водорода; атом галогена или гидроксил.

Более предпочтительно, когда R⁷ представляет атом водорода; атом галогена; гидроксил; C_1-6 алкил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксила, или группу, представленную формулой:

-(СН₂)_m-Q,

в которой m представляет целое число от 0 до 4, и Q представляет карбоксил, C_1-6 алкокси, который может быть замещен 1-4 атомами галогена, C_2-10 ацилокси, C_2-10 ацил, C_2-6 алкоксикарбонил или карбамоил. Еще более предпочтительно, когда R⁷ представляет атом водорода; атом галогена; C_1-6 алкил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксила; карбоксил или C_2-6 алкоксикарбонил. Еще более предпочтительно, когда R⁷ представляет атом водорода или атом галогена.

Более предпочтительно, когда R⁸ представляет атом водорода; атом галогена; гидроксил; C_1-6 алкил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксила, или группу, представленную формулой:

-(СН₂)_m-Q,

в которой m представляет целое число от 0 до 4 и Q представляет аминогруппу, цианогруппу, карбоксил, C_1-6 алкокси, который может быть замещен 1-4 атомами галогена, C_1-6 алкокси - C_1-6 алкокси, C_2-10ацилокси, C_2-10ацил, C_2-6алкоксикарбонил, C_2-10 ациламиногруппу, N,N-ди(C_1-6 алкил)аминогруппу или карбамоил. Еще более предпочтительно, когда R⁸ представляет атом водорода; атом галогена; гидроксил; C_1-6 алкил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксила, или группу, представленную формулой:

-(СН₂)_m-Q,

в которой m представляет целое число от 0 до 4 и Q' представляет карбоксил, C_1-6алкокси-C_1-6алкокси, C_2-4 алканоилокси или C_2-6 алкоксикарбонил.

Более предпочтительно, когда R⁹ представляет атом водорода; атом галогена; C_1-6 алкил, который может быть замещен 1-4 атомами галогена, или C_7-10 аралкил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси. Еще более предпочтительно, когда R⁹ представляет атом водорода или атом галогена.

R¹⁰ R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ в формуле (II) могут быть одинаковыми или различными, и каждый предпочтительно представляет:

атом водорода;

атом галогена;

гидроксил;

C_1-6 алкил, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксила;

группу, представленную формулой:

-(СН₂)m'-Q',

в которой m' представляет целое число от 0 до 4 и Q' представляет аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксил, C_1-6 алкокси, который может быть замещен 1-4 атомами галогена, C_1-6 алкокси-C_1-6алкокси, C_2-10ацилокси, C_2-10ацил, C_2-6 алкоксикарбонил, C_1-6алкилтио, С_1-6алкилсульфинил, C_1-6 алкилсульфонил, -NHC(=O)H, C_2-10ациламиногруппу, C_1-6алкилсульфониламиногруппу, N,N-ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, карбамоил или N,N-ди(С_1-6 алкил)аминокарбонил; или

C_3-7 циклоалкил, C_3-7 циклоалкилокси, арил, C_7-10 аралкил, арилокси, C_7-10 аралкилокси, C_7-10 аралкиламиногруппу, гетероарил или 4-6-членный гетероциклоалкил, при условии, что каждая из данных групп может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксила, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси.

Более предпочтительно, когда только R¹² представляет любой заместитель, выбранный из предпочтительных примеров, представленных выше, и другие обозначения R¹⁰, R¹¹, R¹³ и R¹⁴ каждый представляет атом водорода; атом галогена или C_1-6 алкил, или C_1-6 алкокси, которые могут быть замещены 1-4-атомами галогена.

Предпочтительными соединениями являются любые из перечисленных ниже:

2'-(4'-этилбензил)фенил-5-тио-β-D-глюкопиранозид

(соединение 1);

4'-хлор-2'-(4'-этилбензил)фенил-5-тио-β-D-глюкопиранозид (соединение 2);

2'-(4'-метилбензил)фенил-5-тио-β-D-глюкопиранозид (соединение 3);

2'-(4'-метоксибензил)фенил-5-тио-β-D-глюкопиранозид (соединение 4);

2'-(4'-этоксибензил)фенил-5-тио-β-D-глюкопиранозид (соединение 5);

2'-(4'-трифторметилбензил)фенил-5-тио-β-D-глюкопиранозид (соединение 6);

2'-(4'-этилбензил)-4'-метилфенил-5-тио-β-D-глюкопиранозид (соединение 7);

2'-(4'-этилбензил)-4'-фторфенил-5-тио-β-D-глюкопиранозид (соединение 8);

2'-(4'-ф