Синтетическое анальгетическое средство и способ лечения на основе этого средства

Синтетическое анальгетическое средство и способ лечения на основе этого средства

Реферат

Группа изобретений относится к фармацевтике и медицине, в частности к ненаркотическому синтетическому анальгетическому средству на основе производных гамма-пирона, и способу лечения с их использованием.

Изобретение в части, касающейся состава анальгетического средства, может быть использовано для производства анальгетиков нового поколения.

Следует особо отметить, что по специфичности действия на организм животных и человека предлагаемое анальгетическое средство не является опиатом или опиатоподобным соединением, а по анальгетическим свойствам предлагаемое средство сопоставимо с анальгетическими эффектами препаратов, относящихся к группе больших анальгетиков,

Изобретение может быть применено в медицине и ветеринарии по прямому назначению для купирования болевого синдрома различной этиологии и в ходе комплексной терапии лекарственной зависимости.

Анальгетическими средствами, или анальгетиками (от греч. algos - боль и an - без), называют лекарственные средства, обладающие специфической способностью ослаблять или устранять чувство боли [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14 издание. М.: Новая волна, 2003. Т.1. С.145].

Анальгетическое (болеутоляющее) действие могут оказывать не только собственно анальгетики, но и другие вещества, относящиеся к разным фармакологическим группам. Так, анальгетическим эффектом могут обладать препараты, применяемые для наркоза (общего обезболивания), и некоторые из них в соответствующих концентрациях и дозах (например, трихлорэтилен, закись азота) используются специально для анальгезии. Местноанестезирующие средства по существу своего действия также являются анальгетическими при болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры, болеутоляющее действие могут оказать спазмолитичекие и холинолитические средства.

Под анальгетическими в собственном смысле слова подразумеваются средства, доминирующим эффектом которых является анальгезия, наступающая в результате резорбтивного действия и не сопровождающаяся в терапевтических дозах выключением сознания и выраженным нарушением двигательных функций.

По химической природе, характеру и механизмам фармакологической активности современные анальгетики делятся на две группы.

Основными представителями анальгетиков первой группы являются производные салициловой кислоты (натрия салицилат, ацетилсалициловая кислота, салициламид и др.), производные пиразолона - антипирин, амидопирин, анальгин, производные пара-аминофенола (или анилина) - фенацетин, парацетамол [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14 издание. М.: Новая волна, 2003. Т.1. С.146]. Указанные анальгетики являются синтетическими лекарственными средствами.

Анальгезирующая активность лекарственных средств, относящихся к первой группе, проявляется при определенных видах болевых ощущений, главным образом при невралгических, мышечных, суставных болях, при головной и зубной боли. При сильной боли, связанной с травмами, полостными оперативными вмешательствами и т.п., они практически неэффективны.

Указанные средства проявляют жаропонижающее действие при лихорадочных состояниях и противовоспалительное действие, выраженное в разной степени у разных анальгетиков этой группы.

Применение этих препаратов не оказывает влияния на дыхательный и кашлевой центры. В терапевтических дозах препараты, относящиеся к этой группе, не вызывают явлений эйфории, психической и физической зависимости. Однако длительное применение, например, анальгина сопровождается увеличением дозы препарата для достижения желаемого анальгетического эффекта. Кроме того, наиболее часто используемые препараты из этой группы - анальгин и ацетилсалициловая кислота (аспирин) - имеют ряд негативных побочных эффектов. В настоящее время анальгин как лекарственный препарат запрещен к применению в 18 странах мира.

В механизме действия анальгетиков первой группы определенную роль играет влияние на таламические центры, которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре головного мозга. В механизме действия салицилатов важную роль играют ингибирование биосинтеза простагландинов, а также стимулирующее влияние на «ось» гипофиз - надпочечники, способствующее высвобождению кортикостероидов. Существенное значение в действии анальгетиков первой группы имеет их влияние на кининовую систему (антагонизм с альгезирующим действием брадикинина и др.).

Анальгетики второй группы включают природные соединения - морфин и близкие к нему алкалоиды (опиаты) и синтетические соединения, обладающие опиатоподобными свойствами (опиоиды). Для них характерна сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их использования при травмах (операционные вмешательства, ранения и др.) и при заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда, абстинентный синдром у пациентов с наркотической и лекарственной зависимостью и др.). Поэтому их также называют большими анальгетиками.

По источникам получения и химическому строению к анальгетикам второй группы относятся природные алкалоиды - морфин и кодеин, содержащиеся в снотворном маке; полусинтетические соединения, полученные путем химической модификации молекулы морфина (этилморфин); синтетические соединения (промедол, фентанил, пентазоцин, налбуфин, буторфанол, трамадол и др.). Большинство синтетических препаратов получено по принципу воспроизведения упрощенной структуры морфина. Путем химической модификации молекулы морфина получены также соединения, являющиеся его фармакологическими антагонистами (налоксон). Морфин как анальгетическое средство назначают для взрослых внутрь в однократной дозе до 0,02 г (суточная доза 0,05 г). Действие однократной дозы продолжается 3-5 ч. При острых и хронических болях морфин назначают перидурально. Вводят 0,2-0,5 мл 1%-ного раствора морфина в изотоническом растворе натрия хлорида. Действие проявляется через 10-15 мин, через 1-2 ч наблюдается сильно выраженный болеутоляющий эффект, сохраняющийся в течение 8-12 ч. Для уменьшения побочных явлений часто назначают вместе с морфином атропин, метацин или другие холинолитики. Формы выпуска: таблетки по 0,01 г, 1%-ный раствор в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл [там же. С.145]. Морфин и его аналоги в приказе МЗ РФ №326 (1997 г.) в списках А и Б не числятся; они включены в "Список наркотических средств, оборот которых в РФ ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством РФ" (список №2).

Морфин и его аналоги оказывают специфическое влияние на центральную нервную систему человека, которое проявляется в развитии эйфорических состояний. При повторном применении этих препаратов возникают синдромы психической и физической зависимости (лекарственной зависимости), что ограничивает возможность их длительного применения. Длительное использование препаратов группы больших анальгетиков сопровождается необходимостью увеличения дозы лекарственного средства для достижения анальгетического эффекта. Это связано с наличием привыкания к действию более низких (терапевтических) концентрации веществ при их длительном употреблении. Действие указанных анальгетиков не ограничивается болеутоляющим эффектом. В той или иной степени они оказывают негативное влияние на сердечно-сосудистую и дыхательную системы. Превышение необходимой дозы препаратов может спровоцировать остановку дыхания за счет угнетения работы дыхательного центра, блокирование кашлевого рефлекса. Токсические свойства по отношению к центральной нервной системе проявляются в снотворном действии, депрессивных состояниях, которые приходят на смену эйфории, возникновении галлюцинаций. Все представители группы больших анальгетиков оказывают влияние на перистальтику кишечника и тонус мочевого пузыря. Продолжительный прием препаратов этой группы может спровоцировать тошноту, рвоту, диарею и сопровождается рядом других негативных побочных эффектов.

У пациентов с развившимся синдромом физической зависимости при лишении их анальгетического препарата может развиться болезненное состояние - абстинентный синдром, который, как правило, сопровождается мощной альгической компонентой.

В связи с выраженным наркогенным потенциалом анальгетики второй группы подлежат хранению, назначению и отпуску из аптек согласно особым правилам. В последние годы ряд применявшихся больших анальгетиков, обладающих выраженным наркогенным потенциалом (текодин, гидрокодона фосфат, фенадон, некоторые готовые лекарственные формы, содержащие опий и кодеин), исключен из номенклатуры лекарственных средств в Российской Федерации [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14 издание. М.: Новая волна, 2003. Т.1.. С.145].

Механизм действия больших анальгетиков изучен недостаточно. Нейрофизиологические исследования свидетельствуют об угнетении указанными анальгетиками таламических центров болевой чувствительности и блокировании передачи болевых импульсов к коре головного мозга. Однако по своему действию эти анальгетики отличаются от представителей первой группы, так как влияют на способность центральной нервной системы к суммации подпороговых импульсов.

В последнее время получены данные о наличии в мозге и других органах специфических «опиатных» рецепторов [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14 издание. М.: Новая волна, 2003. Т.1. С.146]. Эндогенными лигандами, то есть связывающимися с этими рецепторами специфическими образующимися в организме физиологически активными соединениями, являются нейропептиды - прежде всего, энкефалины и эндорфины и недавно открытые в США проф. Д.Задиной эндоморфины [Zadina J.E., Hackler L., Ge L, Kastin A. A potent and selective endogenous agonist for the μ-opiate receptor // Nature 1997, V.386. P.499-502]. Эндогенные лиганды в большом количестве выделяются в системный кровоток при возникновении стрессорных реакций, как положительно, так и отрицательно эмоционально окрашенных. Наибольшее количество эндогенных морфинов выделяется на стадии противошока при развитии общего адаптационного синдрома. Они оказывают анальгетическое действие, которое зачастую может сопровождаться эйфорическими состояниями [Селье Г. Стресс без дистресса: пер. с англ. / Общ. ред. Е.М.Крепса; Предисл. Ю.М.Саарма. - М.: Прогресс, 1979. - 124 с.].

Важную роль в обработке информации такого рода отводят, как это показано ниже, так называемому центру удовольствия латерального гипоталамуса. На модели самостимуляции при раздражении этого центра в настоящее время тестируют большинство известных анальгетических и психотропных лекарственных препаратов [Звартау Э.Э. Влияние хронического введения морфина на систему "награды" у крыс. Фармакология и токсикология, 1978, 3, с.529-535; Звартау Э.Э. Действие налоксона на эмоционально-позитивные и антиноцицептивные эффекты стимуляции гипоталамуса у крыс. Бюлл. экспер. биол. и мед., 1979, 88, N 11, с.43-45; Звартау Э.Э., Паткина Н.А. Мотивационные компоненты и самостимуляция при поведенческих реакциях, вызванных электрической стимуляцией гипоталамуса. Журн. высш. нервн. деят., 1974, N 3, с.529-535; Bespalov A., Lebedev A., Panchenko G., Zvartau Е. Effects of abused drugs on thresholds and breaking points of intracranial self-stimulation in rats. Eur. Neuropsychopharmacol., 1999, 9, N 5, p.377-383].

Связывание морфина с рецепторами к эндогенным опиатам обеспечивается тем, что определенная часть его молекулы имеет структурное, в том числе и конформационное сходство с тирозиновым остатком энкефалинов и эндорфинов. Таким образом, экзогенный анальгетик морфин (так же как и другие близкие к нему по структуре опиаты и опиоиды) при введении в организм взаимодействует с теми же рецепторами, которые предназначены для связывания эндогенных лигандов. Хроническое введение экзогенных веществ опиоидной природы по механизму обратной связи блокирует синтез собственных эндогенных. При прекращении приема экзогенных препаратов болевой синдром развивается также из-за отсутствия собственных эндогенных соединений.

Опиатные рецепторы выделены в отдельную популяцию, которая является гетерогенной. Показано, что опиатные рецепторы существуют в виде разных субпопуляций (подгрупп): μ (мю) (или ОР₃ по системе IUPHAR), æ (каппа) (OP₂), σ (сигма), δ (дельта) (OP₁), имеющих различное физиологическое значение. Полагают, что мю-рецепторы опосредуют супраспинальную анальгезию, эйфорию, угнетение дыхания и физическую зависимость, каппа-рецепторы опосредуют спинальную анальгезию, миоз, седативный эффект. Разные эндогенные лиганды и большие анальгетики могут связываться преимущественно с той или иной подгруппой рецепторов, что может определять особенности их фармакологического действия.

Разнообразные большие анальгетики различаются по характеру связывания с опиатными рецепторами. Одни из них (морфин, промедол, фентанил и др.) являются «чистыми» полными агонистами; связываясь с рецепторами, они оказывают характерное для эндогенных лигандов физиологическое (фармакологическое) действие. Другие являются «чистыми» антагонистами (налоксон, налтрексон). Связываясь с рецепторами, они как бы закрывают их, блокируя, таким образом, действие экзогенных опиатов. В третью группу входят препараты смешанного типа действия (агонисты-антагонисты), по-разному связывающиеся с разными подгруппами опиатных рецепторов и оказывающие в связи с этим по одним видам действия агонистический эффект, по другим - антагонистический (трамадол, налорфин, пентазоцин, нальбуфин и др.).

Синтетический анальгетик последнего поколения, относящийся к группе агонистов-антагонистов опиатных рецепторов, - трамадол (tramadol), представляет собой ±-транс-2-[(диметиламино)метил]-1-(м-метоксифенил) циклогексанола гидрохлорид [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14 издание. М.: Новая волна, 2003. Т.1. С.157]. Препарат трамадол, выбранный в качестве прототипа предлагаемого анальгетического средства, обладает высокой анальгетической активностью, дает быстрый и длительный эффект. Трамадол уступает по активности морфину, поэтому применяется соответственно в больших дозах.

Трамадол эффективен при введении внутрь и парентерально. При внутривенном введении оказывает анальгезирующее действие через 5-10 мин при введении внутрь - через 30-40 мин. Действует в течение 3-5 ч.

Способ лечения с использование трамадола выбран в качестве прототипа для способа лечения предлагаемым анальгетическим средством.

Применяют известный препарат при сильных острых и хронических болях: в послеоперационном периоде, при травмах, у онкологических больных, а также перед операциями.

Возможно использование препарата для снятия острой и тонической боли, а также для купирования альгической компоненты абстинентного синдрома, развивающегося после отказа от приема наркотиков.

Взрослым и детям старше 14 лет вводят внутривенно (медленно капельно), внутримышечно или подкожно по 0,05-0,1 г (1-2 ампулы), до 0,4 г (400 мг) в сутки. Внутрь назначают (с небольшим количеством жидкости) в капсулах по 0,05 г - до 8 капсул (0,4 г) в сутки или в виде капель - по 20 капель (содержит 0,05 г трамадола) на прием в небольшом количестве воды до 8 раз в сутки. Можно применять препарат в виде ректальных свечей по 1 свече (0,1 г) до 4 раз в сутки.

Детям в возрасте до 14 лет препарат не назначают ввиду недостаточной изученности (препарат относительно недавно введен в медицинскую практику). Препарат не следует применять длительно (во избежание привыкания).

Формы выпуска: капсулы по 0,05 г в упаковке по 10-20 штук; капли (с содержанием в 1 мл 0,1 г препарата) во флаконах в упаковке по 10 штук; 5%-ный раствор в ампулах по 1 и 2 мл в упаковке по 5 и 50 ампул; ректальные свечи по 0,1 г в упаковке по 5 штук.

В отличие от других опиоидов в эквианальгетических дозах трамадол не вызывает запора, не угнетает кровообращения и дыхания. Из возможных побочных эффектов следует отметить развитие тошноты, головокружения, в редких случаях рвоты. Эти реакции, обычно преходящие, в большинстве случаев не требуют отмены препарата и могут быть купированы назначением метоклопрамида. В целом трамадол положительно зарекомендовал себя в клинической практике. По разным данным, эффективность трамадола в травматологии, ортопедии, хирургии и онкологии варьирует от 66 до 94%. Помимо применения трамадола в качестве анальгетика, с 1989 г. он используется (хотя механизм этого действия остается до конца неясным) для купирования мышечного тремора в ближайшем постнаркозном и послеоперационном периодах.

Хранение: трамадол включен в Список №1 сильнодействующих веществ постоянного Комитета по контролю наркотиков МЗ РФ (1998 г.).

Трамадол не является «чистым» агонистом, поэтому по эффективности объективно уступает морфину. Так же, как и морфин, при повторных приемах он вызывает привыкание и интоксикацию организма у большинства пациентов. Для достижения анальгетического эффекта при длительном применении необходимо повышать дозу препарата.

Следует отметить, что сравнение изобретения проводится с разрешенным в РФ препаратами: трамадолом, гидрохлоридом морфина и анальгином. Два последних препарата достаточно подробно описаны выше, поэтому далее идет описание именно трамадола.

Влияние больших анальгетиков на периферические органы (кишечник и др.) обусловлено взаимодействием с локализующимися в них опиатными рецепторами. С активацией опиатных рецепторов кишечника связывают «положительное» неспецифическое действие пищи.

Выраженного местноанестезирующего эффекта у большинства опиатов не отмечается. Вместе с тем в последние годы обнаружено, что они оказывают сильное обезболивающее действие при эпидуральном и субарахноидальном введении. Этот эффект связан с непосредственным влиянием на нейрональные системы спинного мозга, участвующие в формировании болевого потока импульсов. Этот способ введения опиатов находит применение для купирования тяжелых острых и хронических болей.

Болевая стимуляция модулирующих систем спинного мозга в постоперационном периоде приводит к расширению рецепторных полей и повышению чувствительности нейрональных структур, воспринимающих боль. Результатом является формирование хронических послеоперационных нейропатических болевых синдромов. В частности, от одной до двух третей пациентов, перенесших операции на грудной клетке, в течение длительного периода времени страдают от постторакотомических болей. Боль в послеоперационном периоде сопровождается гиперактивностью симпатической нервной системы, что проявляется такими клиническими симптомами, как тахикардия, артериальная гипертензия, повышение сосудистого сопротивления. У лиц без сопутствующей патологии сердечный выброс обычно увеличивается, но при дисфункции левого желудочка может снижаться. Симпатическая активация, спровоцированная болевым синдромом, является одним из факторов, вызывающих послеоперационную гиперкоагуляцию за счет повышения адгезивности тромбоцитов и угнетения фибринолиза. Повышается риск тромбообразования. На этом фоне у пациентов с высоким риском кардиальных осложнений высока вероятность развития острого инфаркта миокарда.

Отдельная область применения анальгетиков второй группы - использование в комплексной терапии онкологических заболеваний и при лечении абстинентного синдрома.

Симптомы наркотической и лекарственной зависимости проявляются, прежде всего, в виде депрессии, неврозов, частой смене настроения и, как следствие - в повышенной возбудимости, бессоннице. Пациенты испытывают болевые ощущения.

Общеизвестно, что существует множество пациентов, ставших наркотически или лекарственно зависимыми как по медицинским, так и по немедицинским (социальным) причинам. Лекарственная зависимость есть состояние периодической или хронической интоксикации, вредной для пациента и получаемой из-за назначенного повторяющегося приема соответствующего лекарства. Лекарственно зависимый больной и наркоман проявляют постоянное желание употреблять лекарство (наркотик) и впадают в болезненное состояние - абстинентный синдром - при отмене приема лекарства или недоступности наркотика [БЭС, М.: БРЭ, 1997. С.8].

Для лечения лекарственной и наркозависимости используют различные фармакологические подходы. Такие подходы обычно предусматривают попытки лечения «выпрашивания» наркотика или ослабление сопутствующих симптомов. Так, в патенте США №4786653 описано применение препаратов с фенилзином или эквивалентным ему фенилалкилгидразином в качестве активного начала, которые физиологически несовместимы со средствами, вызывающими привыкание, такими как амфитамин и кокаин. Патент США №4696818 относится к методу назначения травяных настоев для лечения лекарственно- и наркозависимых пациентов. В патенте США №3706831 описывается метод лечения зависимости к разным типам наркотиков с применением 2-имино-5-фенил-4-оксазолидинона. В патентах США №4117161 и №4124715 раскрываются способы и композиции для лечения тяги к наркотикам и амфитаминам, связанные с назначением альфа-метил-пара-тирозина. Общим недостатком указанных средств является их, как правило, избирательная эффективность по отношению к конкретному наркотику и побочные эффекты в виде рецидивов и отрицательного влияния на печень.

Основной метод лечения самой сложной и устойчивой опиоидной зависимости - так же прекращение приема наркотика и снятие следующего за этим абстинентного синдрома. Единственный официально разрешенный метод лечения в Европе и США - это назначение одного из трех видов препаратов в виде замещающей терапии: препараты 1 группы - налтрексон, налоксон, налмефин и антаксон (naltrexone, naloxone, nalmephine, and antaxone); 2. Группа - пентазоцин (pentazocine), буторфанол (butorphanol), налбуфин (nalbuphine), бупренорфин (buprenorphine), трамадол (tramadole); 3. Группа включает метадон и др. препараты, более слабо связывающиеся с опиоидным рецептором и более контролируемым действием на рецептор. Каждое из перечисленных выше лекарственных средств имеет свои собственные недостатки. Общий недостаток этих препаратов - они не купируют в полном объеме альгическую компоненту синдрома отмены опиатов. Препараты имеют ряд побочных эффектов, велик риск летальных исходов. В случае метадона, по отзывам наркозависимых больных, опубликованным в открытой печати США, лекарственная зависимость оказывается сильнее наркозависимости, в частности от героина, относительно альгической компоненты открытых данных нет.

Соответствующий препарат назначают в зависимости от предыстории патологии пациента - являлся ли он наркоманом, какой принимал наркотик, или получил лекарственную (наркотическую) зависимость в результате приема конкретного лекарства. Следовательно, способ замещающей терапии подбирается индивидуально. Ежедневная доза не превышает 0,5 г, иначе быстро наступает привыкание уже к замещающему препарату.

Общим недостатком известных методов является то, что продолжительность такого рода замещающей терапии довольно длительна, она составляет 3-6 месяцев, и за это время из-за своей физиологической нестабильности и общего ослабления организма пациенты часто отказываются лечиться.

Известно, что все перечисленные выше средства сами по себе вызывают привыкание, имеют массу побочных эффектов в отношении сердечно-сосудистой, дыхательной, репродуктивной систем и отрицательно влияют на печень пациента. Несмотря на очевидные недостатки метод замещающей терапии широко применяется в мировой практике, так как в настоящее время ему нет эффективной альтернативы.

В Российской Федерации из-за причин, указанных выше, в настоящее время метод замещающей терапии, а также используемые для его реализации средства (в частности, метадон) запрещены (Закон РФ «О наркотических средствах и психотропных веществах").

Для лечения наркотической и лекарственной зависимости используются препараты, выводящие пациента из состояния интоксикации и депрессии - антидепрессанты (например, имитриптилин) и нейролептики (аминозин, азалептин) в больших дозах, затем проводится длительная реабилитация с помощью психотерапии. Известная методика объективно малоэффективна, так как является предшественницей замещающей терапии. Высокие дозы препаратов токсичны, вызывают новые интоксикации организма. Однако при настойчивом, дозированном применении соответствующих препаратов в сочетании с индивидуальной психотерапией и реабилитацией под наблюдением психолога в специальных группах и, главное, при устойчивом желании вылечиться самого пациента и внимания родственников, в ряде случаев, особенно если лечение начато в начале проявления зависимости, удается избежать рецидивов.

Использование препаратов группы больших анальгетиков в комплексном лечении пациентов с онкологическими заболеваниями является необходимым прежде всего для повышения качества жизни пациентов. Несмотря на наличие всех перечисленных выше побочных эффектов и недостатков морфин и морфиноподобные соединения имеют в данном случае главное достоинство - обеспечивают купирование болевого синдрома. Таким образом, использование препаратов этого ряда у пациентов с онкологическими заболеваниями этически и социально оправдано. Однако появились публикации (см. ниже), в которых доказано, что морфин и его аналоги при длительном использовании даже в небольших дозах способны угнетать работу Na/K-АТФазы мембраны нервных клеток. При выключении функции помпы ионы натрия и калия начинают перемещаться за счет диффузии, падает разность потенциалов по обе стороны клеточной мембраны, изменяется осмотическое давление и в конечном итоге клетка погибает. Таким образом, можно полагать, что при длительном использовании морфина и его аналогов причиной гибели организма является не основное заболевание, например онкологическая патология, а спровоцированная негативными побочными эффектами опиатов клеточная гибель.

Известно применение производных гамма-пирона в медицинских целях в качестве пищевых добавок (WO №92/13850), для лечения железодефицитной анемии (патент США №4575502), диабета (патент США №5888993); аллергии (патент США №4198426). Представители производных гамма-пирона никогда не предлагались к применению в качестве анальгетиков и лекарств, используемых в постоперационном периоде, в комплексной терапии при лечении онкологических пациентов и альгической компоненты абстинентного синдрома у наркозависимых больных.

Ранее было показано (Крылов Б.В., Щеголев Б.Ф. Патент РФ на изобретение N 2209062 «Вещество, обладающее седативным действием», приоритет 19.03.2002), что коменовая кислота может быть использована в качестве мягкого седативного средства, не вызывающего привыкания.

Применение коменовой кислоты описанное в патенте N 2209062 не порочит новизну изобретения, так как считается, что мягкие седативные средства не купируют болевой синдром различной этиологии, в том числе постоперационные, онкологические боли, альгическую компоненту абстинентного синдрома. Мягкие седативные средства не могут быть сильными анальгетиками. Сравнение проводилось с простейшими мягкими средствами, например валерианой. Специальные исследования по изучению тонких механизмов воздействия наркотических и ненаркотических анальгетических препаратов на организм животных и человека являются отдельным направлением работы.

Попытка использовать производные гамма-пирона в качестве анальгетических средств была предпринята в ряду разных классов соединений, при этом коменовая кислота была протестирована не первой среди производных.

Эти и другие данные способствовали появлению в последние годы большого количества исследований, посвященных изучению механизмов послеоперационной боли и сенситизации, разработке новых методик анальгезии, оптимизации организационных подходов к ведению онкологических больных, поиску новых эффективных анальгетиков, изучению влияния адекватности обезболивания на исход лечения.

Разработка новых эффективных синтетических анальгетиков неопиоидной природы и терапевтических методов реабилитации и лечения наркотической и лекарственной зависимости с их помощью также остается актуальной проблемой. Такие средства в идеале не должны иметь негативных побочных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы, печени, почек.

Таким образом, анализ известного уровня техники не позволил обнаружить решение, полностью совпадающее по совокупности существенных признаков с заявляемым, что подтверждает новизну ненаркотического синтетического анальгетического средства на основе производных гамма-пирона.

Задачей настоящего изобретения является создание нового высокоэффективного синтетического ненаркотического анальгетического средства, не имеющего негативных побочных фармакологических эффектов, присущих известным аналогам, и метода лечения болевого синдрома различной этиологии, в том числе альгической компоненты синдрома отмены опиатов.

Эта задача решается группой изобретений, объединенных единым изобретательским замыслом, - ненаркотическим синтетическим анальгетическим средством и способом лечения с болевого синдрома различной этиологии с помощью этого средства.

Технический результат изобретения заключается в создании высокоэффективного синтетического ненаркотического анальгетического средства неопиоидной природы, предназначенного для купирования болевого синдрома различного генеза, в том числе в постоперационном периоде, у онкологических больных и пациентов с синдромом отмены опиатов, сопровождающимся альгической компонентой. Негативные побочные эффекты у предлагаемого средства отсутствуют. Анальгетическое средство в терапевтических дозах не влияет на сердечно-сосудистую систему, формулу крови, дыхательную систему. Нейротоксические эффекты отсутствуют. Предлагаемое средство не вызывает привыкания и зависимости.

Указанный эффект достигнут в результате изучения авторами изобретения элементов тонкого механизма воздействия наркотических и ненаркотических веществ на центральную нервную систему и неожиданного проявления группой производных гамма-пирона способности избирательно активировать обнаруженный авторами путь мембранной сигнализации, включающий мембранный рецептор, Na, K-АТФазу ноцицептивного нейрона и медленный тетродотоксиноустойчивый натриевый канал [Крылов Б.В., Дербенев А.В., Подзорова С.А., Людыно М.И., Кузьмин А.В., Изварина Н.Л. Морфин уменьшает потенциалочувствительность медленных натриевых каналов // Российский физиол. журн. 1999. Т. 85, №2. С.225-236].

Помимо указанных ранее эффектов, в качестве технического результата следует отметить следующее.

1. Предлагаемое средство может быть выполнено в лекарственной форме. Форма для парентерального или интраназального введения представляет собой раствор или суспензию, что обеспечивает проявление средством анальгетических свойств благодаря доставке до мишени (ноцицептора) через кровеносное русло.

2. Предлагаемое средство способно воздействовать однократно (одномоментно) и для стабилизации процесса в зависимости от тяжести основного заболевания может быть назначен курс средства в виде инъекций раствора или интраназального введения суспензии.

3. Предлагаемое средство нетоксично, так как нетоксично его активное начало. Так, известно, что один из представителей производных гамма-пирона - коменовая кислота - входит в состав широко применяемого антибактериального лекарственного препарата бализ-2. Этот факт свидетельствует о ее нетоксичности [Зубарева Р.П., Шурыгин А.Я., Злищева Л.И. Клиническая оценка препарата бализ-2. Хирургия, №1, с.12-15 (1987); Константинова А.Д., Злищева Л.И., Ратгауз Г.Л., Шурыгин А.Я. Эффект антибактериального препарата бализ-2. Ж. микробиол. эпидем. иммунол., №12, с.20-24 (1984)]. Авторами изобретения специальными исследованиями установлена нетоксичность не только коменовой, но и меконовой и метил-коменовой кислот, которые могут выступать в качестве активных начал заявляемых средств.

4. Действующие субстанции для заявляемых средств технологически доступны. Методика их синтеза приведена ниже.

Предлагаемое изобретение отличается от известных аналогов, прежде всего морфина и трамадола, существенными признаками, связанными с природой активного начала (производные гамма-пирона и их количество в составе средства).

5. Предлагаемое средство в терапевтической дозе не влияет на формулу крови, сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

6. Авторами экспериментально установлено, что предлагаемое средство является апирогенным, то есть не повышает температуру тела.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемое ненаркотическое синтетическое анальгетическое средство содержит активное начало - производное гамма-пирона, выбираемое из группы, включающей меконовую кислоту, метил-коменовую кислоту, коменовую кислоту - в количестве от 0,05 мг до 300 мг для однократной дозы и фармакологически совместимый с ним жидкий наполнитель, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

активное начало 0,5-95,

жидкий наполнитель - остальное,

и представляющую собой форму, предназначенную для систематического применения.

Согласно изобретению жидкий наполнитель выбирают из ряда: вода, этанол, глицерол, физиологический раствор.

Согласно изобретению средство дополнительно содержит эмульгирующий агент и/или буферный агент.

Согласно изобретению средство представлено в лекарственной форме для парентерального или интраназального введения.

Согласно изобретению форма для парентерального или интраназального введения представляет собой раствор или суспензию.

Указанный технический результат в отношении этих объектов достигается также тем, что предлагается способ лечения болевого синдрома различной этиологии, заключающийся в парентеральном или интраназальном введении ненаркотического синтетического анальгетического средства в дозе от 0,05 до 300 мг активного начала от 1 до 2 раз в течение суток, ежедневно в течение 7-14 дней в зависимости от диагноза и тяжести состояния пациента до достижения терапевтического эффекта.

Введение средства в дозе, большей чем 300 мг в сутки нецелесообразно, так как анальгетический эффект не увеличивается, но при этом начинает проявляться мягкий седативный эффект заявляемого средства.

Согласно изобретению средство вводят парентерально в виде курса инъекций или интраназально.

Согласно изобретению для достижения терапевтического эффекта у онкологических пациентов для улучшения качества жизни курс лечения может быть продлен до 30 дней и более в зависимости от тяжести заболевания.

Только совокупность существенных признаков заявляемого синтетического анальгетического средства позволяет достичь указанного технического результата.

Способность производных гамма-пирона к анальгетической активности была открыта авторами изобретения в процессе исследований. Обнаруженный авторами механизм их действия, который, по сути, отрицает привыкание к препарату, раскрыт авторами изобретения в настоящем описании.

Следует подчеркнуть, что до сих пор не созданы не имеющие негативных побочных эффектов анальгетики, сопоставимые по степени анальгезии с препаратами, относящимися к группе больших анальгетиков.

Совокупность существенных признаков предлагаемого способа лечения позволяет достичь технического результата, заключающегося в долговременном купировании болевого синдрома различной этиологии, что позволяет качественно осуществлять терапию по лечению основного заболевания, что особенно важно для пациентов онкологического профиля.

Предлагаемый способ лечения болевого синдрома различной этиологии является щадящим, так как используемое в нем средство не имеет негативных побочных эффектов, а механизм его воздействия сугубо избирателен. Лечение протекает значительно быстрее (от 5 дней до 1 месяца в зависимости от тяжести и причины основного заболевания), чем в известных аналогах (от 14 дней до - 6 месяцев). Лечение не вызывает привыкания, зависимости и, следовательно, необходимости постоянного увеличения дозы лекарственного средства.

Предлагаемый способ лечения отличается от известных с использованием анальгина, трамадола, гидрохлорида морфина рядом существенных признаков: использованием нового анальгетического средства в определенных дозах и сроках воздействия