Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые для инъекции

Композиции, содержащие пиперациллин и тазобактам, применимые для инъекции

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим пиперациллин (обычно в форме натриевой соли пиперациллина) и тазобактам (обычно в форме натриевой соли тазобактама) и коммерчески доступные в виде препарата зосин (Zosyn®). Такие композиции применяются в качестве антибиотиков для внутривенного введения пациентам, госпитализированным с опасными инфекциями. В США и некоторых странах, таких как Индия, они коммерчески доступны под зарегистрированным товарным знаком Zosyn® (зосин) и в других странах под зарегистрированной торговой маркой Tazocin (Тазоцин). Название «зосин» (Zosyn®) относится к продуктам, продаваемым в США под зарегистрированным товарным знаком Zosyn® (зосин). В частности, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно включающей в качестве хелатообразующего агента аминокарбоновую кислоту, например, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) или ее фармацевтически приемлемую соль, необязательно буфер, наиболее предпочтительно цитрат, и необязательно аминогликозид. Описанные фармацевтические композиции обычно имеют повышенную устойчивость к образованию частиц в растворах, предназначенных для парентерального введения, и повышенную совместимость in vitro с аминогликозидами.

Уровень техники

Зосин (Zosyn^®) представляет собой имеющийся в продаже продукт, относящийся к антибиотикам, содержащий натриевую соль пиперациллина и натриевую соль тазобактама. Продукт описан в патенте США №4562073. В патентах США №№4477452 и 4534977 описана лиофилизованная форма пиперациллина.

Зосин (Zosyn^®) представляет собой антибиотик, который применяется для лечения инфекций, от умеренных до тяжелых, вызванных резистентными по отношению к пиперациллину и чувствительными к пиперациллину/тазобактаму штаммами микроорганизмов, продуцирующими бета-лактамазу, для таких состояний, как внутрибольничная пневмония, обусловленная золотистым стафилококком (Staphylococcus aureus); интраабдоминальные инфекции, особенно аппендицит (осложненный разрывом или абсцессом) и перитонит, обусловленный кишечной палочкой Escherichia coli, кожные инфекции и инфекции, действующие на структуру кожи, включая целлюлит, кожные абсцессы и инфекции ишемизированной/диабетической стопы, обусловленные золотистым стафилококком (Staphylococcus aureus); и гинекологические инфекции, особенно послеродовой эндометрит или воспалительное заболевание тазовой области, обусловленное кишечной палочкой (Escherichia coli). Тяжесть таких инфекций выдвигает на первый план необходимость легкодоступного и надежного лечения.

Пиперациллин представляет собой бета-лактамный антибиотик широкого спектра действия, который нестабилен по своей природе в растворе при комнатной температуре. Неблагоприятным фактором является то, что нестабильность в растворе при комнатной температуре дополнительно приводит к повышенному образованию частиц. Кроме того, пиперациллин уязвим в отношении бета-лактамазных ферментов. Тазобактам уменьшает уязвимость пиперациллина в отношении бактерий, продуцирующих бета-лактамазные ферменты. В основном, тазобактам перманентно инактивирует бета-лактамазы, давая возможность пиперациллиновому компоненту разрушать чувствительные к пиперациллину бактерии.

Полимикробные инфекции часто включают патогены, которые продуцируют бета-лактамазные ферменты. Такие ферменты обычно обуславливают резистентность в отношении пенициллинов и цефалоспоринов. Без лечения такие микробы будут размножаться и разрастаться, приводя к опасным или критическим последствиям для пациента.

Лекарственные средства создаются не только в виде эмульсий, суспензий или растворов, но также в виде лиофилизованных препаратов, предназначенных для восстановления перед применением. Лиофилизованные препараты являются преимущественно стабильными, могут храниться и легко восстанавливаться. К тому же лиофилизированные препараты можно сохранять стерильными и практически не содержащими нерастворимый материал. Однако, когда зосин (Zosyn®) подвергается восстановлению или замороженная упаковка подвергается разморозке, начинается образование вещества в виде частиц.

Зосин (Zosyn®) доступен в виде порошка (лиофилизованный продукт), который восстанавливают перед внутривенным введением путем добавления совместимого с восстановлением разбавителя.

Зосин (Zosyn®) также доступен в виде жидкого препарата, состоящего из предварительно приготовленной смеси, содержащей натриевую соль пиперациллина, натриевую соль тазобактама и цитрат натрия в качестве буфера. Такой препарат описан в патенте США №6207661. Такую жидкую, предварительно приготовленную смесь хранят в замороженном состоянии и затем после разморозки парентерально вводят пациенту, добавляя, если требуется, совместимый разбавитель. pH доводят приблизительно до 6,5 путем добавления цитрата в качестве буфера.

В больничных условиях к предварительно замороженным и размороженным или восстановленным препаратам необязательно можно добавлять аминогликозидные антибиотики; однако такой способ не обходится без недостатка в виде образования частиц.

Цинк, содержащийся в восстановленном лиофилизованном продукте или предварительно замороженном и размороженном продукте, необязательно в присутствии аминогликозидов промотирует образование частиц. Известно, что присутствие цинка в растворах для внутривенного вливания обусловлено пластиковыми контейнерами для хранения, мембранными разделительными элементами и трубками. Содержание цинка в IV-упаковках (для внутривенного вливания) может варьироваться от партии к партии, даже если упаковка изготовлена одним и тем же производителем. Обычно в больницах упаковки перед применением не анализируют, и, следовательно, будет отсутствовать информация о содержании цинка.

Частицы образуются по мере восстановления лиофилизованных препаратов и разморозки предварительно замороженных препаратов, которые готовят и хранят перед введением пациенту. Образование частиц увеличивается с увеличением времени между восстановлением или разморозкой и введением пациенту. Хранение после восстановления или разморозки также делает возможным образование нежелательных частиц. Нельзя не отметить, что присутствие частиц в растворе, особенно для внутривенных инъекций, может быть опасно. В частности, было показано, что развитие флебита при вливании может быть связано с присутствием в жидкостях, вводимых внутривенно, вещества в виде частиц (Remmington's Pharmaceutical Sciences, 18 издание, Mack Publishing, 1990, стр.1567).

Было установлено, что когда зосин применяется с совместимыми разбавителями, зосин (Zosyn®) стабилен в стеклянных и пластиковых контейнерах (таких как пластиковые шприцы, iv-упаковки и трубки для внутривенного вливания). Были проведены различные исследования стабильности зосина (Zosyn®). Например, в публикации Park TW и др., Am.J. Health Syst. Pharm, 1995; 52 (Sep 15); 2022-2024 исследовалась стабильность зосина (Zosyn®) в двух растворах для непрерывного перитонеального диализа в амбулаторных условиях (CAPD) при 3-х температурах путем добавления 200 мг/мл раствора натриевой соли пиперациллина и 25 мг/мл натриевой соли тазобактама в 2 л упаковки Dianeal PD-2 с 1,5% раствором декстрозы и 2 л упаковки Dianeal PD-2 с 4,25% раствором декстрозы, и хранения продуктов при 4, 23 или 37°C, соответственно. За все время исследования не наблюдалось выпадения осадка или изменения цвета. Было установлено, что пиперациллин и тазобактам оставались стабильными в 2-х CAPD-растворах в течение, по меньшей мере, одного дня, если хранились при 37°C, в течение 7 дней при 23°C и в течение 14 дней при 4°C. В публикации J.Clin.Pharm.Ther, 1994, 19 (Jun); 397-399 Mathew M. и др. с помощью описанного в литературе способа анализа высокоэффективной жидкостной хроматографией, указывающего на изменение стабильности, исследовали стабильность натриевой соли пиперациллина в присутствии натриевой соли тазобактама в 5%-ном растворе декстрозы и в присутствии обычных вспомогательных веществ, добавляемых к физиологическому раствору для внутривенного введения. Растворы хранили в пластиковых контейнерах при комнатной температуре и температуре холодильника. Во время исследования они оставались прозрачными. Растворы были стабильны в течение 2 дней при 25°C и в течение 28 дней при 5°C.

Полученные лекарственные средства для парентерального введения следует перед введением по возможности контролировать визуально для обнаружения вещества в виде частиц и изменения цвета. Несмотря на то, что существующие препараты зосина (Zosyn®), если они получены в соответствии с рекомендуемыми инструкциями производителя, имеют удовлетворительную степень прозрачности, желательно свести к минимуму образование частиц, которые наблюдаются в фармацевтических композициях после восстановления и разморозки.

Краткая сущность изобретения

Неожиданно было обнаружено, что включение в композицию хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты, например, этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) или диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), или ее подходящей соли может быть использовано для ингибирования образования частиц в композиции на основе тазобактама или пиперациллина.

Кроме того, было обнаружено, что для композиций на основе тазобактама и пиперациллина, содержащих хелатообразующий агент в виде аминокарбоновой кислоты, например, в виде этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) или диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), или ее подходящую соль вместе с буфером, предпочтительно с цитратным буфером, наблюдается уменьшение образования частиц при смешивании с аминогликозидными антибиотиками.

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции на основе предварительно приготовленной смеси пиперациллина или пиперациллина-тазобактама, которая предотвращает образование частиц, образующихся согласно прототипу, поддается заморозке и разморозке и применима для лечения или контроля бактериальных инфекций путем парентерального введения; композиция содержит эффективные количества (a) пиперациллина или его фармацевтически приемлемой соли (обычно в форме натриевой соли пиперациллина), (b) тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли (обычно в форме натриевой соли тазобактама), и хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты, например, этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), гидроксиэтилендиаминтриуксусной кислоты (HEDTA), нитрилотриуксусной кислоты (NTA), о,о′-бис-(2-аминоэтил)этиленгликоль-N,N,N′,N′-тетрауксусной кислоты (EGTA), транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N′,N′-тетрауксусной кислоты (CyDTA) или в виде их фармацевтически приемлемой соли (обычно в форме натриевой соли). Фармацевтическая композиция согласно изобретению может находиться (A) в форме порошка, который можно восстанавливать перед парентеральным введением путем добавления совместимого с восстановлением разбавителя, или (B) в форме, готовой для парентерального введения. Композиция согласно изобретению уменьшает образование частиц по сравнению с композициями, известными из предшествующего уровня техники.

Помимо пузырьков газа, частицы состоят из подвижных, случайным образом образующихся инородных веществ, которые нельзя определить количественно с помощью химического анализа из-за небольшого количества материала, который представляет собой его гетерогенную композицию.

При одном из вариантов осуществления настоящего изобретения эффективное количество тазобактама в форме натриевой соли тазобактама и пиперациллина в форме натриевой соли пиперациллина включено в буферный раствор, дополнительно включающий в себя эффективное количество хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты согласно изобретению. Показатель pH при таком варианте осуществления можно поддерживать в диапазоне приблизительно от 6,0 до 7,5 pH, и, следовательно, стабильность раствора можно поддерживать путем образования буферного раствора, например, с помощью эффективного количества цитрата.

Хелатообразующие агенты в виде аминокарбоновой кислоты согласно изобретению включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) и ее соль. Предпочтительно, если этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA) представляет собой динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (USP), где USP означает Фармакопею Соединенных Штатов Америки.

При еще одном варианте осуществления изобретения любую композицию согласно предыдущим вариантам осуществления можно изготовить в виде физиологически изоосмотической (иначе называемой изосмотической, изотонической) композиции путем добавления водосодержащей или безводной декстрозы.

При предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения описанные здесь фармацевтические композиции необязательно дополнительно включают в себя аминогликозиды.

Данное изобретение включает твердую лиофилизованную композицию, подходящую для создания жидкости, применимой для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, которая в большинстве случаев при восстановлении дает пониженное образование частиц.

Данное изобретение также включает водный раствор восстановленной лиофилизованной композиции, применимый для лечения бактериальных инфекций у животных.

Данное изобретение также включает в себя способ изготовления лиофилизованной композиции и других композиций согласно изобретению. Изобретение относится к способу производства фармацевтической композиции, применимой для лечения и контроля бактериальных инфекций, предпочтительно путем парентерального введения, фармацевтической композиции в форме порошка, который можно восстанавливать путем добавления совместимого с восстановлением разбавителя перед парентеральным введением, или в форме замороженной композиции, адаптированной для разморозки, и если требуется, путем разбавления совместимым разбавителем перед парентеральным введением; к способу, который включает в себя заморозку или сублимационную сушку раствора, содержащего эффективные количества (a) пиперациллина или его фармацевтически приемлемой соли, (b) тазобактама или его фармацевтически приемлемой соли, хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и необязательно буфер, наиболее предпочтительно цитрат, и необязательно включающего аминогликозидный антибиотик, в водном носителе.

Данное изобретение также включает способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающих с помощью композиции согласно изобретению.

Данное изобретение, кроме того, включает усовершенствованный способ лечения бактериальных инфекций у животных с помощью размороженной композиции согласно изобретению.

Данное изобретение также включает в себя порошок (лиофилизованную композицию), растворяемый в водной среде в IV-упаковке или флаконе в стандартной дозе, при концентрации, подходящей для внутривенного введения млекопитающему при лечении бактериальных инфекций.

Данное изобретение дополнительно включает лиофилизованную композицию, содержащуюся в герметичном контейнере с концентратом для приготовления доз.

Дополнительный аспект данного изобретения относится к способу получения лиофилизованной композиции и способу получения жидкой композиции, поддающейся заморозке и разморозке.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения преодолевают недостатки фармацевтических композиций, известных в данной области. В частности, с помощью настоящего изобретения решается задача уменьшения образования частиц в фармацевтических композициях после восстановления и разморозки. Фармацевтические композиции согласно изобретению, которые необязательно могут включать аминогликозид, также преимущественно имеют пониженное образование частиц.

Другие преимущества и аспекты настоящего изобретения будут очевидны после ознакомления со следующим подробным описанием изобретения.

Описание предпочтительных вариантов осуществления

Композиции согласно настоящему изобретению обладают рядом преимуществ по сравнению с другими лекарственными формами для введения пиперациллина и пиперациллина-тазобактама. Например, раствор для инфузии, который получают либо восстановлением лиофилизованной, либо замороженной и размороженной лекарственной формы, полученной путем предварительного приготовления смеси, может показывать уменьшение как количества частиц, так и скорости их образования. Ингибирования образования частиц можно достичь путем получения буферных растворов фармацевтических композиций изобретения с буфером, например, цитратом, для поддержания подходящего pH в диапазоне приблизительно от 6,0 до приблизительно 7,5, и с помощью дополнительного добавления хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты или ее соли. Предпочтительный pH равен приблизительно 6,5. Как показано в таблице I, дополнительное присутствие EDTA в форме дигидрата динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты уменьшает число генерируемых частиц в течение 24 часов. Хелатообразующий агент в виде аминокарбоновой кислоты можно добавлять перед введением пациенту необязательно в больничных условиях, а также можно предварительно добавлять при перемешивании в готовую к применению фармацевтическую композицию.

В дополнительном аспекте изобретения к фармацевтическим композициям изобретения необязательно можно добавлять аминогликозиды. Дополнительно аминогликозиды необязательно можно примешивать путем добавления в замороженную упаковку при разморозке или к восстановленной лиофилизованной композиции перед введением пациенту в больничных условиях, или предварительно добавлять при перемешивании к лиофилизованной или замороженной фармацевтической композиции. Как показано в таблице I, присутствие аминогликозида амикацина увеличивает число генерируемых частиц в течение 24 часов. Однако образование частиц уменьшается в присутствии цитрата и EDTA в форме дигидрата динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты.

Некоторые фармацевтические композиции настоящего изобретения предварительно смешивают таким образом, что они готовы к непосредственному применению после разморозки или восстановления, что исключает необходимость образования смеси с ингибитором образования частиц и необязательно с аминогликозидом после разморозки или восстановления. Несмотря на то что ингибитор образования частиц EDTA (или другой аминокарбоновый хелатообразующий агент) необязательно можно добавлять к размороженной или восстановленной фармацевтической композиции, предпочтительное предварительное приготовление смеси перед заморозкой или лиофилизацией имеет преимущество, состоящее в предотвращении непреднамеренного добавления к композиции ошибочного реагента или ошибочного количества, и предусматривает более легкое введение пациенту.

Дополнительно некоторые фармацевтические композиции настоящего изобретения предварительно смешивают так, что они готовы к непосредственному применению после разморозки или восстановления, что исключает необходимость образования смеси с аминогликозидом после разморозки или восстановления. Несмотря на то что аминогликозид необязательно можно добавлять к размороженной или восстановленной фармацевтической композиции, предпочтительное предварительное приготовление смеси перед заморозкой или лиофилизацией имеет преимущество, состоящее в предотвращении непреднамеренного добавления к композиции ошибочного реагента или ошибочного количества, и предусматривает более легкое введение пациенту.

Термин «концентрат для приготовления доз» относится к раствору фармацевтической композиции. Концентрат для приготовления доз можно хранить в контейнере, где он был образован путем добавления к фармацевтической композиции водного растворителя, или его можно удалить из контейнера и хранить в другом месте. Концентрат для приготовления доз можно применять сам по себе, однако для введения млекопитающему его в большинстве случаев дополнительно разбавляют до стандартной концентрации. Для получения стандартной дозы (доз) для лечения с помощью способа согласно данному изобретению можно применять весь объем концентрата для приготовления доз или его аликвоты.

Термин «хелатообразующий агент в виде аминокарбоновой кислоты» относится к соединению, которое обладает способностью образовывать хелатные комплексы (связываться) с ионами металлов в композициях, содержащих пиперациллин и тазобактам. Предпочтительные хелатообразующие агенты в виде аминокарбоновой кислоты согласно изобретению включают в себя этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) и ее соли, например кальцийдинатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, (предпочтительно в виде гидрата); диаммониевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (предпочтительно в виде гидрата); дикалиевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (предпочтительно в виде дигидрата); динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (предпочтительно в виде дигидрата и, если требуется, в виде безводной формы); тетранатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (предпочтительно в виде гидрата); трикалиевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (предпочтительно в виде дигидрата); тринатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, (предпочтительно в виде гидрата) и динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (USP) (предпочтительно в виде дигидрата). Предпочтительно, если описанные фармацевтические композиции содержат эффективное количество ингибитора образования частиц.

Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (USP) является предпочтительной формой хелатообразующих агентов в виде аминокарбоновых кислот, применяемых в настоящем изобретении. Количество хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты, такого как динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (USP), предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 0,01 до приблизительно 40 мг хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты на грамм пиперациллина, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 0,1 до приблизительно 0,5 мг хелатообразующего агента в виде аминокарбоновой кислоты на грамм пиперациллина, или в любом другом диапазоне или подкомбинации указанных здесь диапазонов.

В композициях настоящего изобретения предпочтительной формой пиперациллина является натриевая соль пиперациллина. При изготовлении композиций настоящего изобретения предпочтительным источником пиперациллина для применения является пиперациллин в форме свободной кислоты. Свободную кислоту можно превратить в натриевую соль во время процесса получения препарата. Натриевую соль пиперациллина получают из D(-)-α-аминобензилпенициллина. Химическое название натриевой соли пиперациллина: (2S,5R,6R)-6-[(R)-2-(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-2-фенилацетамидо]-5,3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3.2.0)гептан-2-карбоксилат натрия с химической формулой C₂₃Н₂₆N₅O₇SNa и молекулярной массой 539,6.

Для изготовления замороженной (готовой для применения после разморозки) лекарственной формы пиперациллин в форме свободной кислоты предпочтительно смешивают с определенным количеством деионизованной воды и нейтрализуют бикарбонатом натрия или другими подходящими агентами, получая при этом концентрацию раствора в предпочтительном диапазоне приблизительно от 8 до приблизительно 90 мг/мл, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 25 до приблизительно 85 мг/мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 30 до приблизительно 80 мг/мл или при любой комбинации или подкомбинации указанных здесь диапазонов.

Для изготовления лиофилизованных лекарственных форм (в виде сухого порошка, который требуется восстанавливать и разбавлять перед введением млекопитающему) пиперациллин в форме свободной кислоты предпочтительно смешивают с определенным количеством деионизованной воды и нейтрализуют бикарбонатом натрия или другими подходящими агентами, получая при этом концентрацию раствора в предпочтительном диапазоне приблизительно от 150 до приблизительно 500 мг/мл, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 200 до приблизительно 400 мг/мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 220 до приблизительно 350 мг/мл или при любой комбинации или подкомбинации указанных здесь диапазонов. Можно с успехом подвергать обработке более низкие концентрации растворенного вещества, однако такой способ связан с недостатками в виде увеличения сроков изготовления и сопутствующих затрат.

Когда лиофилизованную лекарственную форму восстанавливают и разбавляют для введения, концентрация пиперациллина в растворе находится в предпочтительном диапазоне приблизительно от 8 до приблизительно 90 мг/мл, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 25 до приблизительно 85 мг/мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 30 до приблизительно 80 мг/мл или при любой комбинации или подкомбинации указанных здесь диапазонов.

В композициях настоящего изобретения предпочтительной формой тазобактама является натриевая соль тазобактама. При изготовлении композиций настоящего изобретения предпочтительным источником тазобактама для применения является тазобактам в форме свободной кислоты. Свободную кислоту можно превратить в натриевую соль во время процесса образования фармацевтических композиций изобретения. Натриевая соль тазобактама, производного пенициллиновых ядер, представляет собой сульфон пенициллановой кислоты. Ее химическое название: (2S,3S,5R)-3-метил-7-оксо-3-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло(3.2.0)гептан-2-карбоксилат-4,4-диоксид натрия. Химическая формула натриевой соли тазобактама: C₁₀H₁₁N₄NaO₅S и молекулярная масса составляет 322,3. Для изготовления замороженной (готовой к применению после разморозки) лекарственной формы тазобактам в форме свободной кислоты можно добавлять к раствору пиперациллина, чтобы создать концентрацию натриевой соли тазобактама в предпочтительном диапазоне приблизительно от 0,1 до приблизительно 25 мг/мл, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 1,0 до приблизительно 22 мг/мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 3 до приблизительно 20 мг/мл, или при любой комбинации или подкомбинации указанных здесь диапазонов.

Для изготовления лиофилизованных лекарственных форм (в виде сухого порошка, для которого требуется восстановление и разбавление перед введением млекопитающему), тазобактам в форме свободной кислоты можно добавлять к раствору пиперациллина, чтобы создать концентрацию натриевой соли тазобактама в предпочтительном диапазоне приблизительно от 15 до приблизительно 125 мг/мл, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 2 до приблизительно 100 мг/мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 27 до приблизительно 90 мг/мл, или в любом диапазоне или подкомбинации указанных здесь диапазонов.

Когда лиофилизованную фармацевтическую композицию восстанавливают и разбавляют для введения, концентрация тазобактама в растворе находится в предпочтительном диапазоне приблизительно от 0,1 до приблизительно 25 мг/мл, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 1,0 до приблизительно 22 мг/мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 3 до приблизительно 20 мг/мл, или любом диапазоне или подкомбинации указанных здесь диапазонов.

Общая концентрация натриевой соли пиперациллина, натриевой соли тазобактама, цитрата в качестве буфера и аминокарбоновой кислоты в качестве хелатообразующего агента в растворе, когда лекарственная форма готова для введения пациенту, предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 9 до приблизительно 125 мг/мл. Более предпочтительно общая концентрация находится в диапазоне приблизительно от 14 до приблизительно 115 мг/мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 20 до приблизительно 105 мг/мл, или любом диапазоне или подкомбинации указанных здесь диапазонов. Такие количества учитывают эффективное количество пиперациллина или пиперациллина/тазобактама, вводимое при общих дозировках, составляющих приблизительно от 50 до приблизительно 250 мл. Подходящий диапазон pH составляет приблизительно от 6,0 до приблизительно 7,5 рН полученного раствора пиперациллина или пиперациллина/тазобактама, затем можно довести до рН, находящегося в предпочтительном диапазоне приблизительно от 6,1 до приблизительно 6,9, и более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 6,3 до приблизительно 6,7. При предпочтительном аспекте изобретения pH раствора составляет приблизительно 6,5. Для понижения рН можно применять хлористоводородную кислоту или другую подходящую кислоту, а для повышения рН можно применять бикарбонат натрия или другое подходящее основание.

Для поддержания pH в предпочтительном диапазоне в замороженных и размороженных и восстановленных лиофилизованных фармацевтических композициях раствор можно забуферивать цитратом или другими подходящими буферами. Цитрат является предпочтительным буфером, так как он может поддерживать pH раствора без значительного снижения эффективности лекарственного средства. При использовании таких буферов как фосфат, pH нельзя поддерживать в замороженном состоянии (см. «Effect Of Freezing On The pH And Composition Of Sodium And Potassium Phosphate Solution: The reciprocal system KH₂PO₄ -Na₂HPO₄-H₂O (действие заморозки на рН и состав растворов фосфатов натрия и калия: обратимая система KH₂PO₄ -Na₂HPO₄-H₂O)» L. Van den Berg and D. Rose, Arch. Biochem. Biophys., 81, стр.319 (1959)). Добавление буфера желательно для регулирования pH и повышения стабильности. Предпочтительно, если подходящее количество цитрата натрия, применяемое для создания буферного раствора препарата, регулирует pH с получением максимальной стабильности без значительного катализирования или снижения эффективности лекарственного средства, или причинения боли пациенту после инфузии.

В настоящем изобретении предпочтительной формой применяемого буфера является дигидрат цитрата натрия. Количество дигидрата цитрата натрия предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 0,25 до приблизительно 5 мг/мл, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 0,6 до приблизительно 5 мг/мл, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 1,0 до приблизительно 4,0 мг/мл или любом диапазоне или подкомбинации указанных здесь диапазонов. Диапазоны относятся к восстановленной и разбавленной или размороженной композиции для введения.

Применяемый здесь цитрат представляет собой лимонную кислоту или ее соли, предпочтительно цитрат натрия. Цитрат натрия доступен в виде безводного тринатрийцитрата, дигидрата тринатрийцитрата и пентагидрата тринатрийцитрата. Дигидрат цитрата натрия, также известный как дигидрат тринатрийцитрата, является предпочтительным. Предпочтительная форма представляет собой дигидрат тринатрийцитрата.

Для уменьшения комкования лиофилизованных продуктов необязательно можно добавлять физиологически приемлемые разбавители. Приемлемые разбавители включают в себя, однако не ограничиваются перечисленным, сахара, неорганические соли и аминокислоты. Примеры типичных представителей приемлемых сахаров включают в себя декстрозу, маннит, лактозу, сахарозу и т.п. Примеры типичных представителей солей включают хлорид натрия, фосфат натрия, хлорид кальция и т.п. Примеры типичных представителей приемлемых аминокислот включают аргинин, тирозин, лейцин и т.п.

Необязательно может потребоваться добавлять к раствору после разморозки фармацевтической композиции или восстановления лиофилизованной фармацевтической композиции предпочтительно декстрозу, чтобы перевести раствор в физиологически изоосмотический (приблизительно 300 мОсмол/кг). В настоящем изобретении можно применять водосодержащую или безводную декстрозу. Концентрация водосодержащей декстрозы находится в предпочтительном диапазоне приблизительно от 5 до приблизительно 30 мг/мл и более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 6 до приблизительно 22 мг/мл или при любой комбинации или подкомбинации указанных здесь диапазонов. После завершения получения препарата и смешивания предварительно перемешанный раствор пиперациллина или пиперациллина/тазобактама, дополнительно содержащий хелатообразующий агент в виде аминокарбоновой кислоты, помещают в подходящие контейнеры. Подходящие контейнеры включают в себя контейнеры, поставляемые фирмой Baxter под торговым наименованием GALAXY^®. Затем контейнеры хранят в морозильной камере при -20°C или ниже.

Типичные фармацевтические композиции изобретения включают компоненты в следующих диапазонах:

пиперациллин в диапазоне приблизительно от 8 мг/мл до приблизительно 500 мг/мл; более предпочтительно приблизительно от 12 мг/мл до приблизительно 300 мг/мл;

тазобактам в диапазоне приблизительно от 0,1 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл; более предпочтительно приблизительно от 1,5 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл;

цитрат в диапазоне приблизительно от 0,25 мг/мл до приблизительно 25 мг/мл; более предпочтительно приблизительно от 0,6 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл;

хелатообразующий агент в виде аминокарбоновой кислоты в диапазоне приблизительно от 0,002 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл; более предпочтительно приблизительно от 0,003 до приблизительно 1 мг/мл.

Необязательно добавляемая к фармацевтическим композициям изобретения декстроза в диапазоне приблизительно от 5 мг/мл до приблизительно 100 мг/мл.

Необязательно добавляемые к фармацевтическим композициям изобретения аминогликозиды в диапазоне приблизительно от 0,1 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл. В качестве неограничивающего примера, в случае замораживаемой композиции фармацевтическая композиция согласно изобретению предпочтительно содержит: (a) пиперациллин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве приблизительно 4,0 г в пересчете на пиперациллин в форме свободной кислоты, (b) тазобактам или его фармацевтически приемлемую соль в количестве приблизительно 0,5 г в пересчете на тазобактам в форме свободной кислоты, (c) приблизительно 1 мг EDTA или фармацевтически приемлемой соли EDTA и (d) приблизительно 100 мл воды для инъекции. Композиция может содержать необязательные дополнительные ингредиенты, приблизительно 0,2 г цитрата в качестве буфера, приблизительно 2,0 г декстрозы, приблизительно 500 мг амикацина и приблизительно 160 мг тобрамицина. Композиция предпочтительно включает в себя: (a) натриевую соль пиперациллина в количестве, эквивалентном приблизительно 4 г пиперациллина в форме свободной кислоты, (b) натриевую соль тазобактама в количестве, эквивалентном приблизительно 0,5 г тазобактама в форме свободной кислоты, и (c) 1 мг в основном натриевой соли EDTA, и может включать в себя приблизительно 0,2 г цитрата натрия в качестве буфера.

Перед заморозкой или после разморозки необязательно можно добавлять хелатообразующий агент в виде аминокарбоновой кислоты. Дополнительно перед заморозкой или после разморозки необязательно можно добавлять аминогликозид, в частности, при применении в больничных условиях.

Перед применением замороженные контейнеры следует разморозить традиционным способом. После удаления из морозильной камеры препараты будут оставаться пригодными к употреблению при комнатной температуре в течение одного дня. С другой стороны, контейнеры можно хранить охлажденными приблизительно до 5° (±3°C) вплоть до 14 дней.

Аминогликозиды, необязательно добавляемые как к лиофилизованной и восстановленной, так и к замороженной и размороженной композиции, особенно для введения пациенту, включают в себя амикацин и тобрамицин в диапазоне приблизительно от 0,1 до приблизительно 75 мг/мл, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 0,1 до приблизительно 15 мг/мл и более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 10 мг/мл.

Неограничивающие примеры для иллюстрации настоящих препаратов представлены ниже в таблице I. Другие многочисленные примеры можно легко представить себе в