Производные 2-замещенных фенил-5, 7-дигидрокарбил-3, 7-дигидропирроло [2, 3-d] пиримидин-4-онов, их получение и фармацевтическое применение

Производные 2-замещенных фенил-5, 7-дигидрокарбил-3, 7-дигидропирроло [2, 3-d] пиримидин-4-онов, их получение и фармацевтическое применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным 2-замещенных фенил-5,7-дигидрокарбил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-онов, способу их получения, содержащей их композиции и их применению для лечения и/или предупреждения половой дисфункции и других заболеваний, связанных с фосфолипазой 5.

Силденафил, описанный в заявке WО9428902, является первым из эффективных ингибиторов фосфолипазы 5, вводимых перорально для лечения эректильной дисфункции у мужчин. Путем ингибирования фосфолипазы 5 пещеристых тел можно достичь успеха в расслаблении гладких мышц пещеристых тел человека, уменьшении гиперемии полового члена с тем, чтобы достичь эрекции. Показатели степени эффективности силденафила при лечении эректильной дисфункции мужских половых органов составляют до 80%.

Компанией Pfizer Ltd. также разработан ряд производных 1,6-дигидропиррол[4,3-d]пиримидин-7-она и расширена область их терапевтического применения, поскольку, как считается, такие показания подлежат лечению путем ингибирования фосфолипазы 5. Все из упомянутых соединений описаны в публикациях EP0951098, WО9849116, US 6251904 и WО0024745, а последние два патента включают в себя соединения, в которых замещенный фенил на C-5 заменен замещенным пиридин-2-илом. Как описано в заявках WО0027848 и WО0198304, корейская компания DONG A PHARMA Co. Ltd. на основе структуры силденафила разработала ряд монозамещенных производных на атоме азота сульфониламиногруппы. В настоящее время, как описано в заявке WО0216364, для дополнительного увеличения водорастворимости компанией LG Chem. Invest. Ltd. описаны производные 1,6-дигидропирроло[4,3-d]пиримидин-7-она с полиэтиленгликолем. Кроме того, компанией Pfizer Ltd. для лечения половой дисфункции были разработаны 1,5-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-оны и 1,9-дигидропурин-6-оны (US 6100270). Описанные в заявке WО0160825 3,5-дигидропирроло[3,2-d]пиримидин-4-оны применимы для лечения импотенции. Совсем недавно компанией Bayer Co. Ltd. в заявке на патент DE19881732 были описаны 3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-оны.

Задачей настоящего изобретения является получение соединений для лечения половой дисфункции и других заболеваний, связанных с фосфолипазой 5. Таким образом, согласно одному из аспектов изобретение относится к новым арилзамещенным 3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-онам и их фармацевтически приемлемым солям (также называемым ионкенафилом), соединениям, структура которых определяется общей формулой (I):

в которой R¹ представляет собой H; C₁-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью; галогенированный C₁-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью; C₂-C₆-алкенил; C₂-C₄-алкинил; пиридил, пиримидинил, имидазолил; за исключением H, упомянутые выше заместители необязательно могут быть замещены одной или более из следующих групп: галогеном, циано, нитро, гидроксилом, карбоксилом, гуанидино, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, C₁-C₄-алканоилом, С₃-С₅-циклоалкилом, замещенным фенилом, замещенной гетероциклической группой, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, CO₂R⁷, NHSO₂R⁸ или SO₂NR⁹R¹⁰;

R² представляет собой H; C₁-C₃-алкил с разветвленной или прямой цепью; галогенированный C₁-C₃-алкил с разветвленной или прямой цепью; C₂-C₆-алкенил; C₂-C₄-алкинил; замещенный фенил; за исключением H, упомянутые выше заместители необязательно могут быть замещены одной или более из следующих групп: галогеном, циано-, нитро, гидроксилом, карбоксилом, гуанидино-, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкоксилом, C₁-C₄-алканоилом, С₃-С₅-циклоалкилом, замещенной гетероциклической группой, CONR⁶R⁷, NR⁶R⁷, CO₂R⁸, NHSO₂R⁹ или SO₂NR¹⁰R¹¹;

R³ представляет собой H; C₁-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен C₃-C₆-циклоалкилом или C₁-C₄-алкоксилом; C₂-C₄-алкенил; C₂-C₄-алкинил;

R⁴ представляет собой H; C₁-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен C₃-C₆-циклоалкилом или C₁-C₄-алкоксилом; C₂-C₄-алкенил; C₂-C₄-алкинил;

R⁵ представляет собой H; C₁-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен OH, NR⁶R⁷, CN, CONR⁶R⁷ или CO₂R⁸; C₂-C₄-алкенил, который необязательно может быть замещен CN, CONR⁶R⁷ или CO₂R⁸; C₂-C₄-алкоксил, необязательно замещенный NR⁶R⁷; (C₂-C₃-алкоксил)C₁-C₂-алкил с разветвленной или прямой цепью, необязательно замещенный OH или NR⁶R⁷; CONR⁶R⁷; CO₂R⁸; галоген; NR⁶R⁷; NHSO₂NR⁶R⁷; NHSO₂R⁹; SO₂NR¹⁰R¹¹; или фенил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиенил или триазолил, каждый из которых необязательно замещен метилом;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой H или C₁-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью; или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пиперидил, морфолинил, 4-N(R¹²)-пиперазинил или имидазолил, каждый из которых необязательно замещен метилом или гидроксилом;

R⁸ представляет собой H; C₁-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, необязательно замещенный C₁-C₄-алкоксилом, C₁-C₄-алкиламино, диалкиламино; замещенную фенильную и замещенную гетероциклическую группу, для которых заместитель(и) в кольце замещенной фенильной и замещенной гетероциклической группы определяется также, как упомянуто выше;

R⁹ представляет собой C₁-C₃-алкил, необязательно замещенный NR⁶R⁷;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой H или C₁-C₁₂-алкил с разветвленной или прямой цепью; галогенированный C₁-C₃-алкил с разветвленной или прямой цепью; C₂-C₆-алкенил; C₂-C₆-алкинил или C₃-C₆-циклоалкил; или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил, 4-N(R¹³)-пиперазинил; или R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил или 4-N(R¹³)-пиперазинил; упомянутые группы необязательно замещены OH, CN, CO₂R⁸, C₁-C₄-алкилом с разветвленной или прямой цепью, С₁-C₃-алкоксилом, NR¹⁴R¹⁵ или CONR¹⁴R¹⁵; замещенную фенильную, замещенную гетероциклическую группу или C₁-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный замещенной фенильной или замещенной гетероциклической группой, упомянутые группы необязательно дополнительно замещены OH, CO₂R⁸, NR¹⁴R¹⁵, CONR¹⁴R¹⁵ или соединены вместе с другой замещенной фенильной или замещенной гетероциклической группой с помощью карбонильной группы;

R¹² представляет собой H; C₁-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен фенилом, C₂-C₃-алкилом, замещенным гидроксилом, или C₁-C₄-алкоксилом; C₁-C₃-фторалкил; С₂-С₆-алкенил; C₂-C₆-алкинил; или C₃-C₆-циклоалкил;

R¹³ представляет собой H; C₁-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью; C₂-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный C₁-C₃-алкоксилом; C₂-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный гидроксилом; C₂-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный NR¹⁴R¹⁵; C₂-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный фенилом; C₁-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный CONR¹⁴R¹⁵; C₂-C₆-углеводород с разветвленной или прямой цепью, замещенный CO₂R⁸; C₂-C₆-углеводород с разветвленной или прямой цепью, содержащий замещенную фенильную или замещенную гетероциклическую группу в качестве заместителя; CO₂R⁸, CONR¹⁴R¹⁵, CSNR¹⁴R¹⁵ или С(NH)NR¹⁴R¹⁵; галогенированный С₁-C₃-алкил с разветвленной или прямой цепью; C₂-C₆-алкенил; C₂-C₆-алкинил или C₃-C₆-циклоалкил; или полиэтиленгликолевую группу (n=2˜20), которая на своем конце необязательно замещена C₁-C₆-алкилом;

каждый из R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой H; C₁-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью; C₂-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный С₁-C₃-алкоксилом; или C₂-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный гидроксилом; или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил или морфолинил; и

замещенный фенил относится к фенилу, который замещен в фенильном кольце одной или более группой, выбранной из C₁-C₄-алкоксила, галогена, циано-, CF₃, OCF₃, C₁-C₄-алкила с разветвленной или прямой цепью; замещенная гетероциклическая группа относится к шестичленным кольцам, содержащим один или два атома азота, и их оксидам; пятичленным кольцам, содержащим два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; замещающие группы в гетероциклическом кольце представляют собой C₁-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью, C₁-C₄-алкоксил, амино, а также C₁-C₄-алкиламиногруппу с разветвленной или прямой цепью, C₁-C₄-алкоксиаминогруппу;

При другом аспекте изобретение относится к способам получения соединений формулы I и промежуточным соединениям, применяемым для их получения.

Способ получения соединений общей формулы I включает:

взаимодействие соединения формулы IE с соединением формулы IF

IE	IF

в которых R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены ранее, в инертном растворителе, таком как дихлорметан и толуол и т.п., с получением соединений формулы ID,

в которой R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены ранее.

Реакцию проводят в присутствии органического основания, такого как третичный амин, пиридина в качестве катализатора, а также нейтрализатора кислоты при температуре от -20°C до 80°C.

И затем путем нагревания соединений формулы ID в кислом водном растворе, в общем случае в водном растворе фосфорной кислоты, можно получать соединения формулы IA:

в которой R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены ранее.

Затем с помощью реакции циклизации соединений формулы IA получают соединения формулы I:

в которой R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены ранее.

Реакция циклизации подобна традиционному способу, известному для синтеза пиримидона. Реакцию можно проводить путем кипячения с обратным холодильником в соответствующем растворе при кислых, основных или нейтральных условиях. Предпочтительно применение солей щелочных металлов со спиртом или амином, или органического основания и этанола в качестве растворителя. Таким образом, например, реакцию циклизации проводят путем кипячения с обратным холодильником в этаноле в присутствии трет-бутилата калия или этилата натрия.

Соединения формулы I также можно получать непосредственно путем реакции циклизации соответствующих соединений формулы ID.

В общем случае такую реакцию проводят при нагревании соединения формулы ID в смеси Р₂О₅, воды и третичного амина, в частности, диметилциклогексиламина при температуре от 100°C до 300°C.

При альтернативной процедуре реакцию можно проводить при комнатной температуре или при нагревании в водном щелочном растворе перекиси водорода, например, в смеси перекиси водорода и мочевины.

Упомянутую реакцию также можно проводить при комнатной температуре или при нагревании в безводных или водных, кислых условиях, в общем случае применяя хлористо-водородную кислоту.

Конкретный пример соединений формулы I, в которой R⁵ представляет собой SO₂NR¹¹R¹², можно получить с помощью следующего способа.

Соединения формулы IC можно легко приготовить из соединений формулы IF и IE, в которых R⁵ представляет собой Н,

в которой R¹, R², R³ и R⁴ определены ранее.

И затем путем взаимодействия соединений формулы IC с хлорсульфоновой кислотой получают соединения формулы IB:

в которой R¹, R², R³ и R⁴ определены ранее.

Реакцию в общем случае проводят при нагревании соединения формулы IC в присутствии избыточного количества хлорсульфоновой кислоты. Упомянутую реакцию также можно проводить в растворителе дихлорметане, хлороформе и других инертных или полярных апротонных растворителях. В частности, когда вещество, участвующее в реакции, имеет низкую растворимость в хлорсульфоновой кислоте, применение упомянутых выше растворителей, по-видимому, более важно. Реакцию можно проводить при температуре до 100°C без образования каких-либо побочных продуктов, однако в общем случае на ледяной бане.

Реакцию ацилирования проводят путем взаимодействия соединений формулы IB с подходящими аминами с получением соединений формулы I, в которой R⁵ представляет собой SO₂NR¹¹R¹², и R¹¹, R¹² определены ранее.

Упомянутую реакцию ацилирования можно проводить в растворителях дихлорметане, хлороформе, третичном амине и других инертных или полярных апротонных растворителях при температуре от -78°C до 100°C, применяя эквивалентные или избыточные количества аминов. Амин в избыточном количестве применяется не только в качестве вещества, участвующего в реакции, но также в качестве растворителя.

Каждое из соединений формулы I получают путем взаимодействия соединения формулы IG с соединениями формулы IH, соединение IG представляет собой соединение I, в котором R³ представляет собой H:

в которой R¹, R², R⁴ и R⁵ определены ранее.

R³-Х, (IH)

в которой X представляет собой Cl, Br или I; R³ определен ранее.

Упомянутые реакции проводят при нагревании с обратным холодильником в растворителях, неполярных протонных растворителях с органическим или неорганическим основанием в качестве катализатора, в общем случае со щелочным карбонатом, таким как карбонат калия, в кетонных растворителях, таких как ацетон.

Соединения формулы I необязательно можно переводить в соответствующие соли путем взаимодействия с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Промежуточные соединения формулы IE получают из соответствующей ароматической карбоновой кислоты, которая имеется в продаже, и тионилхлорида, оксалилхлорида с помощью традиционного способа синтеза хлорангидрида карбоновой кислоты.

Если применяется оксалилхлорид, реакцию следует проводить в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, хлороформ, толуол и т.д. при температуре от -10°C до 60°C в течение 2-10 часов, применяя эквивалентное или избыточное (не более чем 4-кратное) количество оксалилхлорида в присутствии 0,05-1 эквивалента диметилформамида в качестве катализатора. Упомянутые реакционные растворы можно непосредственно применять для получения соединения формулы ID или перегонять при пониженном давлении для получения очищенных соединений.

Если применяется тионилхлорид, реакцию следует проводить в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, хлороформ, толуол и т.д., или применять тионилхлорид сам по себе в качестве растворителя, и лучше в условиях кипячения с обратным холодильником в течение 0,5-3 часов. Полученные растворы можно непосредственно применять для получения соединений формулы ID, или перегонять при пониженном давлении для получения очищенных соединений.

Применяемые промежуточные соединения формулы IF можно легко синтезировать из нитрила малоновой кислоты и соответственно замещенных 2-аминокетонов с помощью традиционных методик синтеза в соответствии с литературными данными, описанными ниже:

Wiley R.H. et al., J. Am. Chem. Soc, 1948, 70, 2005; Johnson R.W. et al., J. Heterocyclic Chem. 1997, 14, 383; и Wamhoff H. et al., Synthesis 1976, 51.

Реакцию можно проводить в воде в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид калия или гидроксид натрия и т.д. в качестве катализатора при температуре от 4°C до 60°C. Для получения продукта реакционный раствор разбавляют, фильтруют и сушат. Если применяются замещенные 2-аминокетоны с низкой растворимостью в воде, реакцию можно проводить либо в две стадии, как в воде, так и в органических реагентах в присутствии катализаторов межфазного переноса, либо в органических растворителях в присутствии азотистых органических оснований, таких как пиридин, триэтиламин в качестве катализатора. Полученные соединения можно очищать перекристаллизацией.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения эректильной дисфункции у самцов, включая человека, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или более фармацевтически приемлемым разбавителем, инертным наполнителем или носителем.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения эректильной дисфункции у самцов, включая человека, включающему в себя разработку рецептуры на основе соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым разбавителем, инертным наполнителем или носителем.

Несмотря на то что соединения изобретения, прежде всего, предназначены для лечения эректильной дисфункции или мужской половой дисфункции, они могут применяться для лечения женской половой дисфункции, включая оргазмическую дисфункцию, связанную с клиторальными расстройствами.

Таким образом, один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I для лечения или предупреждения эректильной дисфункции у самцов, включая человека, и PDE5-связанных заболеваний.

Упомянутые выше PDE5-связанные заболевания включают в себя мужскую половую (эректильную) дисфункцию, женскую половую дисфункцию, преждевременные роды (при незрелости плода), дисменорею, доброкачественную гиперплазию простаты, обструкцию мочевого пузыря, недержание, стабильную или нестабильную стенокардию, гипертензию, легочную гипертензию, острую сердечную недостаточность, артериосклероз, инсульт, расстройство периферического кровообращения, низкую проходимость сосудов, хроническую астму, аллергическую астму, бронхит, аллергический ринит, глаукому, расстройство гастроинтестинальной перистальтики, судорожный синдром, синдром Кавасаки, толерантность к эфиру азотной кислоты, множественный склероз, синдром периферического нерва, обусловленный диабетом, болезнь Альцгеймера (AD), острую дыхательную недостаточность, псориаз, гангрену кожи, метастазирование раковых клеток, выпадение волос, пищевод "щелкунчика", анальную трещину и ангиоспазм, индуцированный гипоксией.

Соединения изобретения могут находиться в таутомерных формах. Понятно, что все таутомеры и другие изомеры формулы I, а также их смеси попадают в заявленный объем настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут содержать один или более асимметрических центров и, следовательно, могут находиться в виде эпимеров или оптических изомеров. Кроме того, они разделяются на энантиомеры с помощью традиционных способов, таких как динамическая кристаллизация или хроматография. Кроме того, их синтезируют из хиральных исходных материалов или реагентов путем асимметрического синтеза. Понятно, что все эпимеры или оптические изомеры, а также их смесь попадают в заявленный объем настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с органической или неорганической кислотой, а также с органической или неорганической щелочью.

Понятно, что настоящее изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные фармацевтически приемлемые соли, образуемые путем взаимодействия соединений настоящего изобретения с органической или неорганической щелочью, а также с органической или неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, метансульфоновая кислота, гидроксиуксусная кислота, янтарная кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, галактуроновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т.п.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются следующие соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли:

в которой R¹ представляет собой C₁-C₃-алкил с разветвленной или прямой цепью, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из следующих групп: C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкоксила, C₁-C₄-алканоила, замещенного фенила, замещенной гетероциклической группы, CONR⁶R⁷ и NR⁶R⁷;

R² представляет собой H; C₁-C₃-алкил с разветвленной или прямой цепью, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из следующих групп: замещенного фенила, замещенной гетероциклической группы, CONR⁶R⁷ и NR⁶R⁷;

R³ представляет собой H; C₂-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен С₃-С₄-циклоалкилом, C₁-C₃-алкоксилом; C₂-C₄-алкенил; или C₂-C₄-алкинил;

R⁴ представляет собой H; C₁-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен C₃-C₅-циклоалкилом или C₁-C₃-алкоксилом; C₂-C₄-алкенил; или C₂-C₄-алкинил;

R⁵ представляет собой H; C₁-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен OH, NR⁶R⁷, CN, CONR⁶R⁷ или CO₂R⁸; C₂-C₄-алкоксил, необязательно замещенный NR⁶R⁷; NR⁶R⁷; NHSO₂NR⁶R⁷; NHSO₂R⁹; SO₂NR¹⁰R¹¹; или фенил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиенил или триазолил, каждый из которых необязательно замещен метилом;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой H; C₁-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пиперидил, морфолинил, 4-N(R¹²)-пиперазинил или имидазолил, каждый из которых необязательно замещен метилом и гидроксилом;

R⁸ представляет собой H или C₁-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью;

R⁹ представляет собой C₁-C₃-алкил, необязательно замещенный NR⁶R⁷;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой H или C₁-C₁₂-алкил с разветвленной или прямой цепью; галогенированный C₁-C₃-алкил с разветвленной или прямой цепью; C₂-C₆-алкенил; C₂-C₆-алкинил или С₃-С₆-циклоалкил; или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил, 4-N(R¹³)-пиперазинил; или R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил, 4-N(R¹³)-пиперазинил; упомянутые группы необязательно замещены OH, CN, CO₂R⁸, C₁-C₄-алкилом с разветвленной или прямой цепью, C₁-C₃-алкоксилом, NR¹⁴R¹⁵ или CONR¹⁴R¹⁵; замещенный фенил, замещенную гетероциклическую группу или C₁-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный замещенной фенильной или замещенной гетероциклической группой, упомянутые группы дополнительно замещены OH, CO₂R⁸, NR¹⁴R¹⁵, CONR¹⁴R¹⁵ или соединены вместе с другой замещенной фенильной или замещенной гетероциклической группой с помощью карбонильной группы;

R¹² представляет собой H; C₁-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен C₂-C₃-алкилом или C₁-C₄-алкоксилом, упомянутые алкил и алкоксил замещены фенилом, гидроксилом; C₂-C₆-алкенил или C₃-C₆-циклоалкил;

R¹³ представляет собой H; C₁-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью; C₂-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный C₁-C₃-алкоксилом; C₂-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный гидроксилом; C₂-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный NR¹⁴R¹⁵; C₂-C₃-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный фенилом; C₁-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный CONR¹⁴R¹⁵; CO₂R⁸, CONR¹⁴R¹⁵, CSNR¹⁴R¹⁵ или С(NH)NR¹⁴R¹⁵; галогенированный C₁-C₃-алкил с разветвленной или прямой цепью; C₂-C₆-алкенил; C₂-C₆-алкинил или C₃-C₆-циклоалкил;

каждый из R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой H; C₁-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью; C₂-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный C₁-C₃-алкоксилом; или C₂-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный гидроксилом; или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил или морфолинил;

замещенный фенил относится к фенильной группе, которая замещена одной или более группами, выбранными из C₁-C₄-алкоксила, галогена, CN, CF₃, OCF₃ или C₁-C₄-алкила с разветвленной или прямой цепью; замещенная гетероциклическая группа относится к шестичленным кольцам, содержащим один или два атома азота, и их оксидам; или к пятичленным кольцам, содержащим два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; заместители в гетероциклическом кольце представляют собой C₁-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью, C₁-C₄-алкоксил, амино, а также C₁-C₄-алкиламиногруппу с разветвленной или прямой цепью, C₁-C₄-алкоксиаминогруппу.

При более предпочтительном варианте осуществления соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли следующие:

в которой R¹ представляет С₂-С₃-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен одной или более группами, выбранными из замещенной гетероциклической группы и NR⁶R⁷;

R² представляет собой H;

R³ представляет собой H; C₂-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен C₃-C₄-циклоалкилом; C₂-C₄-алкенил; C₂-C₄-алкинил;

R⁴ представляет собой C₂-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен C₁-C₃-алкоксилом; C₂-C₄-алкенил; C₂-C₄-алкинил;

R⁵ представляет собой SO₂NR¹⁰R¹¹;

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пиперидил или морфолинил;

R⁸ представляет собой H или C₁-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой H или C₁-C₁₂-алкил с разветвленной или прямой цепью; С₃-С₆-циклоалкил; или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил, 4-N(R¹³)-пиперазинил; или R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил или 4-N(R¹³)-пиперазинил; упомянутые группы необязательно замещены OH, C₁-C₄-алкилом с разветвленной или прямой цепью, C₁-C₃-алкоксилом, NR¹⁴R¹⁵ или CONR¹⁴R¹⁵; замещенный фенил, замещенную гетероциклическую группу или C₁-С₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, необязательно замещенный замещенной фенильной, замещенной гетероциклической группой, упомянутые группы дополнительно замещены OH, CO₂R⁸, NR¹⁴R¹⁵ или CONR¹³R¹⁴ или соединены вместе с другой замещенной фенильной или замещенной гетероциклической группой с помощью карбонила;

R¹³ представляет собой H; C₁-C₃-алкил с разветвленной или прямой цепью; С₂-С₃-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный C₁-C₃-алкоксилом; С₂-С₃-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный OH; C₂-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный NR¹⁴R¹⁵; C₂-C₃-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный фенилом; C₁-C₆-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный CONR¹⁴R¹⁵; CO₂R⁸ или CONR¹⁴R¹⁵;

каждый из R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой H; C₁-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью; C₂-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный C₁-C₃-алкоксилом; или C₂-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный OH; или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил или морфолинил;

замещенный фенил относится к фенильной группе, которая замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₄-алкоксила, галогена, CN, CF₃, OCF₃ и C₁-C₄-алкила с разветвленной или прямой цепью; замещенная гетероциклическая группа относится к шестичленным кольцам, содержащим один или два атома азота, и их оксидам; или к пятичленным кольцам, содержащим два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; заместители в гетероциклическом кольце представляют собой C₁-C₄-алкил с разветвленной или прямой цепью, C₁-C₄-алкоксил, амино, а также C₁-C₄-алкиламиногруппу с разветвленной или прямой цепью, C₁-C₄-алкоксиаминогруппу.

В частности, предпочтительные соединения изобретения включают в себя

2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-метокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-н-пропокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он и его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-аллилокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он и его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-н-пропокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-этил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-этил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(4-этоксикарбонилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(пирролидинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-{2-этокси-5-[3-(2-оксипирролидин-1-ил)-н-пропиламино-N-сульфонил]фенил}-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-{2-этокси-5-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино-N-сульфонил]фенил}-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(морфолино-4-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(3-(морфолин-4-ил)-н-пропиламино-N-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(2-(морфолин-4-ил)этиламино-N-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(2,6-диметилморфолино-N-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(1-бензилпиперидил-4-аминосульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(2-(пиперидин-1-ил)этиламино-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(4-бензилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(4-фенилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(пиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(4-бензо[1,3]диоксо-5-илметилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-{2-этокси-5-[4-(3-фенил-н-пропан-1-ил)пиперидил-1-сульфонил]фенил}-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(н-пропиламино-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-{2-этокси-5-[N,N-ди-(2-гидроксиэтил)аминосульфонил]фенил}-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-{2-этокси-5-[N-(2-гидроксиэтил)-N-метил]аминосульфонил}фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-{2-этокси-5-[N-(2-гидроксиэтил)-N-этил]аминосульфонил}фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-{2-этокси-5-[N-(2-гидроксиэтил)-N-н-бутил]аминосульфонил}фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(п-этоксикарбоксифениламино)-N-сульфонил]фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;

2-[2-этокси-5-(o-бензоилфениламино)-N-сульфонил]фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримиди