3 ,28-ди-о, о -ароилацетаты или 3 , 28-ди-о, о -ароилпируваты бетулина и способ их получения
Патент 2323225
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
- C07J53 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца
- C07J63 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома
3 ,28-ди-о, о -ароилацетаты или 3 , 28-ди-о, о -ароилпируваты бетулина и способ их получения
Иллюстрации
Изобретение относится к области химии эфиров тритерпеноидов лупановой группы, а именно, к способу синтеза новых соединений 3β,28-ди-O,O'-ароилацетатов- и 3β,28-ди-O,O'-ароилпируватов бетулина формулы I
где Ar=С6Н5, п-СН3С6Н4, п-С2Н5O С6Н4; n=0;1, обладающих анальгетической активностью. Способ заключается в том, что 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы вводят в реакцию с бетулином при нагревании в толуоле при температуре 60-70°С в течение 5-6 часов или при кипячении в толуоле в течение 25-30 минут, соответственно. Технический результат - простой из доступного сырья синтез новых, не описанных в литературе биологически активных химических соединений, потенциальных лекарственных средств. 2 н. п.ф-лы, 1 табл.
Реферат
Изобретение относится к области органической химии, а именно к эфирам тритерпеноидов лупановой группы, к способу синтеза неизвестных ранее соединений: 3β,28-ди-O,O'-ароилацетатов- и 3β,28-ди-O,O'-ароилпируватов бетулина - потенциальных лекарственных средств.
Как известно, бетулин и его эфиры обладают противовоспалительным, противоязвенным, иммуномодулирующим действием (О.Б.Флехтер, Л.Т.Карачурина, Л.Р.Нигматулина и др. Биоорганическая химии, 2002, Т.28, № 6, с.543-550; Л.Т.Карачурина, Т.А.Сапожникова, Ф.С.Зарудий и др. Химико-фармацевтический журнал, 2002, Т.36, №8, с.32-33; Л.Т.Карачурина, Т.А.Сапожникова, Ф.С.Зарудий и др. Экспериментальная и химическая фармакология, 2003, Т.66, № 4, с.56-59). Диметилсукциноильные производные бетулина являются высокоактивными ингибиторами ВИЧ in vitro (Y.Kaskiwada, J. Chiyo, Y.Ikeshiro, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, № 11, p.183-185; I.-C. Sun. H.-K. Wang, Y.Kaskiwada, et al., J. Med. Chem., 1998, V.41, p.4648-4657). Ароилпируваильные и ароилацетильные фармакофоры в большинстве случаев увеличивают биологическое действие основной молекулы (С.Г.Перевалов, Я.В.Бургарт, В.И.Салоутин, О.Н.Чупахин, Успехи химии, 2001, Т.70, № 11, с.1039-1058; В.О.Козьминых, Е.Н.Козьминых, Химико-фармацевтический журнал, 2004, Т.38, № 2, с.10-20).
Поэтому сочетание в структуре вещества бетулинового кольца и ароилпирувоильного или ароилацетильного фрагментов представляет интерес с точки зрения модификации или усиления биологического действия бетулина.
Из доступных заявителю источников известны способы получения структурных аналогов - эфиров бетулина взаимодействием тритерпеновых спиртов с фталевым ангидридом в пиридине или хлорангидридом никотиновой кислоты в смеси пиридина - трибутиламина с выходами 52-95% (О.Б.Флехтер, Н.И.Медведева, Л.Т.Карачурина, Л.А.Балтина, Ф.С.Зарудий, Г.А.Толстиков и др. Химико-фармацевтический журнал, 2005, Т.39, № 8, с.9-12).
Недостатком указанного способа является использование высокотоксичных пиридина и хлорангидрида никотиновой кислоты, а также невозможность введения ароилпируваильных и ароилацетильных фрагментов в молекулу бетулина в положение 3β и 28.
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения 3β,28-ди-O,O'-ароилацетатов- и 3β,28-ди-O,O'-ароилпируватов бетулина.
Указанная задача достигается тем, что 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы вводят в реакцию с бетулином при нагревании в толуоле при температуре 60-70°С в течение 5-6 часов или при кипячении в толуоле в течение 25-30 минут, соответственно.
Ar=С6Н5, п-СН3С6Н4, п-С2Н5O С6Н4.
Ниже приведены примеры осуществления заявленного способа.
Пример 1. Получение 3β,28-O,O'-ди-бензоилпирувата бетулина. К раствору 1.74 г (0.01 М) 5-фенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 20 мл толуола добавляют 2.21 г (0.005 М) бетулина и перемешивают на магнитной мешалке при температуре 65°С в течение 6 ч.
Раствор охлаждают, растворитель упаривают, осадок перекристаллизовывают из этанола.
Получают 3.67 г (93%) вещества. C50 Н62 O8. Т. пл.=122-123°С (этанол).
Вычислено, %: С=75.95; Н=7.85.
Найдено, %: С=75.80; Н=7.76.
Пример 2. Получение 3β,28-O,O'-ди-(п-толуоил)пирувата бетулина. К раствору 1.88 г (0.01 М) 5-п-толил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 20 мл толуола добавляют 2.21 г (0.005 М) бетулина и перемешивают на магнитной мешалке при температуре 60°С в течение 6 ч. Раствор охлаждают, растворитель упаривают, осадок перекристаллизовывают из этанола. Получают 3.60 г (88%) вещества. C51 Н63 O8. Т. пл.=122-124°С (этанол).
Вычислено, %: С=76.2; Н=7.8.
Найдено, %: С=76.10; Н=7.64.
Пример 3. Получение 3β,28-O,O'-ди-(п-этоксибензоилил)пирувата бетулина. К раствору 2.02 г (0.01 М) 5-п-этоксифенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 20 мл толуола добавляют 2.21 г (0.005 М) бетулина и перемешивают на магнитной мешалке при температуре 70°С в течение 5 ч. Раствор охлаждают, растворитель упаривают, осадок перекристаллизовывают из этанола. Получают 3.60 г (85%) вещества. C53 Н67 O10. Т. пл.=122-123°С (этанол).
Вычислено, %: С=73.70; Н=7.76.
Найдено, %: С=73.65; Н=7.52.
Пример 4. Получение 3β,28-O,O'-ди-бензоилацетата бетулина. К раствору 1.74 г (0.01 М) 5-фенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 20 мл толуола добавляют 2.21 г (0.005 М) бетулина и кипятят в течение 25 мин. Раствор охлаждают, растворитель упаривают, осадок перекристаллизовывают из этанола. Получают 2.57 г (70%) вещества. C48 Н62 О6. Т. пл.=103-105°С (этанол).
Вычислено, %: С=78.5; Н=8.4.
Найдено, %: С=78.41; Н=8.28.
Пример 5. Получение 3β,28-O,O'-ди-(п-толуоил)ацетата бетулина. К раствору 1.88 г (0.01 М) 5-п-толил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 20 мл толуола добавляют 2.21 г (0.005 М) бетулина и кипятят в течение 30 мин. Раствор охлаждают, растворитель упаривают, осадок перекристаллизовывают из этанола. Получают 2.54 г (68%) вещества. C49 Н63 О6. Т. пл.=105-107°С (этанол).
Вычислено, %: С=78.7; Н=8.4.
Найдено, %: С=78.54; Н=8.24.
Пример 6. Получение 3β,28-O,O'-ди-(п-этоксибензоилил)ацетата бетулина. К раствору 2.02 г (0.01 М) 5-п-этоксифенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 20 мл толуола добавляют 2.21 г (0.005 М) бетулина и кипятят в течение 20 мин. Раствор охлаждают, растворитель упаривают, осадок перекристаллизовывают из этанола. Получают 2.50 г (62%) вещества.
С51H67 O8. Т. пл.=102-103°С (этанол).
Вычислено, %: С=75.84; Н=8.30.
Найдено, %: С=75.70; Н=8.15.
3β,28-ди-O,O'-ароилпируваты бетулина представляют собой белые кристаллические вещества, трудно растворимые в этаноле и изопропаноле, хорошо - в хлороформе, этилаце ате и ДМФА.
В ИК спектре 3β,28-O,O'-ди-(п-этоксибензоилил)пирувата бетулина, снятого в вазелиновом масле, присутствуют полосы поглощения: 1710 см-1, соответствующие колебаниям связи С=O в сложном эфире, 1590-1610 см-1 широкая полоса наложившихся колебаний ароматических колец и Н-хелатных циклов. Спектры 3β,28-O,O'-ди-(п-толуоил)пирувата бетулина и 3β,28-O,O'-ди-бензоилпирувата бетулина имеют аналогичную картину.
В ПМР спектре 3β,28-O,O'-ди-(п-этоксибензоилил)пирувата бетулина, снятого в дейтерохлороформе, присутствует квадруплет при 4.02 м.д., соответствующий 4 протонам СН2 групп в этоксильных заместителях, сигнал 2 групп СН3 накладывается на набор сигналов алифатических протонов бетулинового кольца в области 0.69-3.87 м.д. В интервале 6.84-7.92 м.д. находятся наложившиеся сигналы 8 протонов ароматических колец и 2 метиновых протонов в хелатных циклах. В области 15.40 м.д. присутствуют 2 протона енольных гидроксилов. ПМР спектры 3β,28-O,O'-ди-(п-толуоил)пирувата бетулина и 3β,28-O,O'-ди-бензоилпирувата бетулина имеют аналогичную картину.
ИК спектр 3β,28-O,O'-ди-(п-толуоил)ацетата бетулина отличается от соответствующего пирувата наличием не только сложноэфирного карбонила при 1730 см-1, но и кетонного кабонила при 1670 см-1. В ПМР спектре этого соединения появляется сигнал 2 групп СН2 толуоилацетильных фрагментов при 3.90 и 3.91 м.д. Частичная енолизация (10%) этого соединения позволяет зафиксировать соответствующие синглеты метиновых протонов при 5.56 и 5.58 м.д. и енольных гидроксилов при 12.52 и 12.60 м.д. Отличия 3β,28-O,O'-ди-(п-этоксибензоилил)ацетата бетулина и 3β,28-O,O'-ди-бензоилацетата бетулина имеют те же особенности по отношению к соответствующим пируватам.
Пример 7. Эффективность заявляемого способа получения 3β,28-ди-O,O'-ароилацетатов- и 3β,28-ди-O,O'-ароилпируватов бетулина заключается в получении биологически активных соединений. 3β,28-O,O'-ди-бензоилпируват бетулина активен по тесту «горячая пластинка» и относится к малотоксичным веществам с ЛД50≥500 мг/кг. 3β,28-O,O'-ди-бензоилпируват бетулина вводили мышам массой 20-22 г в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно. Определяли латентный период наступления оборонительного рефлекса - облизывания задней лапы при помещении мыши на металлическую пластинку, нагретую до 55°С (см. таблицу)
| Соединение | Время наступления оборонительного рефлекса, с | |||
| Исходное | Через 30 минут | Через 60 минут | Через 120 минут | |
| 3β,28-O,O'-ди-бензоилпируват бетулина | 8,33±0,73 | 11,83±1,67 | 14,08±1,67 | 11,92±0,93 |
| Р<0,1 | р<0,002 | р<0,002 | ||
| Анальгин, 93 мг/кг | 10,67±1,28 | 24,42±4,14 | 26,75±5,20 | 27,17±5,03 |
| р<0,001 | р<0,001 | р<0,001 | ||
| Контроль | 10,08±1,25 | 10,75±1,40 | 12,08±1,29 | 12,67±1,08 |
| р>0,5 | р<0,5 | р<0,5 | ||
| р - достоверность по отношению к исходным данным. |
Суммарный экономический эффект при использовании изобретения в народном хозяйстве в настоящее время определить трудно, т.к. изобретение является результатом научно-исследовательской работы ВУЗа.
1. 3β,28-ди-O,O'-ароилацетаты- или 3β,28-ди-O,O'-ароилпируваты бетулина общей формулы
где Ar=С6Н5, п-СН3С6Н4, п-С2H5-O-С6H4; n=0; 1.
2. Способ получения 3β,28-ди-O,O'-ароилацетатов- и 3β,28-ди-O,O'-ароилпируватов бетулина по п.1, заключающийся в том, что 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы вводят в реакцию с бетулином при нагревании в толуоле при температуре 60-70°С в течение 5-6 ч или при кипячении в толуоле в течение 25-30 мин, соответственно с последующим выделением целевого продукта известными приемами.