Полимерные модификаторы и фармацевтические композиции

Полимерные модификаторы и фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому сополимеру, фармацевтической композиции, содержащей указанный сополимер, модификатору белка, содержащему указанный сополимер, комплексу указанного сополимера и белка, способу профилактики или лечения заболеваний с использованием указанного комплекса, применению указанного комплекса для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболеваний, и способам синтеза указанных сополимеров и указанных комплексов.

Уровень техники

Модифицирование белков с использованием дополнительных агентов, таких как полимеры, обычно использовали для целей придания улучшенных фармацевтических свойств, например улучшенных стабильности и удерживания в крови и пониженной антигенности [например, см. F. M. Veronese and J. M. Harris, "Peptide and Protein Pegylation", Advanced Drug Delivery Reviews 54(4), 2002].

При модифицировании белков с использованием полимера одна методика, использовавшаяся в прошлом, включает связывание белка и полимерного модификатора при помощи ковалентной связи (например, см. WO-A-97/23614). В других примерах модифицирования белка с использованием полимера, таких как при модифицировании с использованием полимера лекарственного средства, лекарственное средство модифицировали при помощи нековалентной связи. Один такой пример приводится в японской патентной заявке (Kokai) No. Hei 11-302199, которая описывает то, что привитой сополимер, который включает привитую цепь неионного полимера и основную цепь отрицательно заряженного полимера, образует комплекс включения с веществом, способным нести положительный заряд в физиологических условиях, например, с липосомой или поли-L-лизином, несущими положительный заряд, что приводит к улучшению удерживания в крови. Другая альтернатива предлагается в WO-A-99/02131, которая описывает то, что белок и растворимый в воде полимер могут быть перемешаны в специфических условиях в присутствии органического растворителя с получением микрочастиц с контролируемым высвобождением.

К сожалению, по множеству причин особенно успешным оказалось небольшое число данных полимерных модификаторов белка. Один недавний пример полимерного модификатора белка, который демонстрирует некоторые улучшенные свойства, включает сополимер на основе производного полималеиновой кислоты, содержащий в качестве образующего его элементарного звена производное полиоксиалкиленалкилового эфира [см., например, японские патенты с номерами 3035675 и 3271265]. Данные полимерные модификаторы определенно демонстрируют улучшенное связывание с целевыми белками. Однако, для таких сополимеров все еще существуют значительные проблемы. Как было обнаружено, их звено малеинового ангидрида связывается с белками неспецифически. Результатом этого становится получение комплексов между сополимером и белком, демонстрирующих неоднородные свойства в зависимости от условий. В частности, было обнаружено, что данные полимерные модификаторы имеют тенденцию к легкому образованию с белками разупорядоченных сшитых структур, таким образом формируя объемные комплексы, что вызывает избыточное модифицирование структуры белка, а следовательно, и уменьшение желательной активности белка. Кроме того, комплексы между данными полимерными модификаторами белка и белком, как было обнаружено, демонстрируют неудовлетворительное удерживание в крови после приема.

Поэтому существует потребность в полимерном модификаторе, способном привести к получению комплекса, обладающего однородными свойствами, в особенности характеризующегося пониженным образованием неупорядоченных сшитых структур с белком, лучшим сохранением активности белка и превосходным удерживанием белка в крови после приема указанного комплекса.

Краткое изложение изобретения

Поэтому целью настоящего изобретения является получение полимерного модификатора, способного привести к получению комплекса, обладающего однородными свойствами, в особенности характеризующегося пониженным образованием неупорядоченных сшитых структур с белком, лучшим сохранением активности белка и превосходным удерживанием белка в крови после приема указанного комплекса.

Изобретатели настоящего изобретения провели обширные исследования различных модификаторов белка и в результате достигли успеха в получении новых сополимеров, которые способны формировать комплексы с белками, которые обладают однородными свойствами, и значительно улучшать удерживание в крови белков указанных комплексов, что, таким образом, приводит к совершению настоящего изобретения.

Другие цели и преимущества настоящего изобретения станут очевидными по мере прочтения описания.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает сополимер или его фармакологически приемлемую соль, которые содержат в качестве образующих их элементарных звеньев

(а) одно или несколько структурных элементарных звеньев, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга и которые описываются приведенной ниже формулой (I):

где:

m представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 100,

Alk представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и

R¹ и R² являются идентичными или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно может быть замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из гидрокси-групп, атомов галогена и арильных групп, содержащих от 6 до 14 атомов углерода, которые необязательно могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 5, выбираемыми из определенных ниже заместителей А, и

(b) одно или несколько структурных элементарных звеньев, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга и которые описываются формулой (II):

где:

R³ представляет собой

гидроксильную группу,

алкокси-группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно может быть замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из гидрокси-групп, атомов галогена и арильных групп, содержащих от 6 до 14 атомов углерода, которые необязательно могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 5, выбираемыми из определенных ниже заместителей А,

арилокси-группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, которая необязательно может быть замещена заместителями в количестве от 1 до 5, выбираемыми из определенных ниже заместителей A, или

группу, описанную формулой -NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ являются идентичными или отличными друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно может быть замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из гидрокси-групп, атомов галогена и арильных групп, содержащих от 6 до 14 атомов углерода, которые необязательно могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 5, выбираемыми из определенных ниже заместителей А;

заместители А выбирают из алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, алкокси-групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, атомов галогена, гидрокси-групп, нитро-групп и карбокси-групп.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает сополимер или его фармакологически приемлемую соль, получаемые в результате проведения для одного или нескольких звеньев ангидрида карбоновой кислоты, описанных формулой (III), в сополимере, который содержит в качестве образующих его элементарных звеньев

(а) одно или несколько структурных элементарных звеньев, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга и которые описываются приведенной ниже формулой (I):

где:

m представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 100,

Alk представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и

R¹ и R² являются идентичными или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно может быть замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из гидрокси-групп, атомов галогена и арильных групп, содержащих от 6 до 14 атомов углерода, которые необязательно могут быть замещены заместителями в количестве от 1 до 5, выбираемыми из определенных ниже заместителей А, и

(b) указанные одно или несколько звеньев ангидрида карбоновой кислоты, описанных формулой (III):

одной или нескольких реакций, выбираемых из группы, состоящей из (i) гидролиза, (ii) аммонолиза, (iii) аминолиза и (iv) алкоголиза;

заместители А выбирают из алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, алкокси-групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, атомов галогена, гидрокси-групп, нитро-групп и карбокси-групп.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую, по меньшей мере, один сополимер или его фармакологически приемлемую соль настоящего изобретения, описанные выше, в частности, такую композицию, которая также содержит, по меньшей мере, один белок или его аналог или вариант.

Настоящее изобретение также предлагает модификатор, способный модифицировать белок или его аналог или вариант, при этом указанный модификатор содержит сополимер или его фармакологически приемлемую соль настоящего изобретения, описанные выше.

Настоящее изобретение также предлагает комплекс, содержащий, по меньшей мере, один белок или его аналог или вариант, который связывают, по меньшей мере, с одним сополимером или его фармакологически приемлемой солью настоящего изобретения, описанными выше.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество фармакологически активного вещества совместно с носителем или разбавителем для него, где указанное фармакологически активное вещество представляет собой комплекс, содержащий, по меньшей мере, один белок или его аналог или вариант, которые связывают, по меньшей мере, с одним сополимером или его фармакологически приемлемой солью настоящего изобретения, описанными выше.

Настоящее изобретение также предлагает способ продления времени, в течение которого белок или его аналог или вариант удерживаются в токе крови после приема пациентом, в результате комплексообразования между указанными белком или его аналогом или вариантом и, по меньшей мере, одним сополимером или его фармакологически приемлемой солью настоящего изобретения, описанными выше.

Настоящее изобретение также предлагает способ лечения или профилактики у пациента заболевания, которое восприимчиво к действию белка или его аналога или варианта, включающий прием указанным пациентом эффективного количества комплекса, содержащего указанные белок или его аналог или вариант, которые связывают, по меньшей мере, с одним сополимером или его фармакологически приемлемой солью настоящего изобретения, описанными выше.

Настоящее изобретение также предлагает применение комплекса, содержащего белок или его аналог или вариант, которые связывают, по меньшей мере, с одним сополимером или его фармакологически приемлемой солью настоящего изобретения, описанными выше, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания, восприимчивого к действию указанных белка или его аналога или варианта.

Настоящее изобретение также предлагает способ получения сополимера или его фармакологически приемлемой соли, содержащих в качестве образующих их элементарных звеньев

(а) одно или несколько структурных элементарных звеньев, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга и которые описываются приведенной ниже формулой (I):

где:

m, Alk, R¹ и R² представляют собой определенное выше, и

(b) одно или несколько структурных элементарных звеньев, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга и которые описываются формулой (II):

где:

R³ представляет собой определенное выше;

при этом указанный способ включает проведение для одного или нескольких звеньев ангидрида карбоновой кислоты, описанных формулой (III), в сополимере, который содержит в качестве образующих его элементарных звеньев

(с) одно или несколько структурных элементарных звеньев, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, и которые описываются приведенной выше формулой (I), и

(d) указанные одно или несколько звеньев ангидрида карбоновой кислоты, описанных формулой (III):

одной или нескольких реакций, выбираемых из группы, состоящей из (i) гидролиза, (ii) аммонолиза, (iii) аминолиза и (iv) алкоголиза.

Настоящее изобретение также предлагает способ получения комплекса, содержащего, по меньшей мере, один белок или его аналог или вариант, которые связывают, по меньшей мере, с одним сополимером или его фармакологически приемлемой солью, определяемыми выше, при этом указанный способ включает проведение реакции между указанным сополимером или его фармакологически приемлемой солью и указанными белком или его аналогом или вариантом в условиях, благоприятствующих образованию указанного комплекса.

Краткое описание фигур

Фигура 1 демонстрирует результаты электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии SDS (додецилсульфата натрия) для комплексов настоящего изобретения поли(ПЭГ₅₀₀-MA)a-OCIF (фактор ингибирования остеокластогенеза) в невосстанавливающих условиях, проводимого в приведенном ниже примере испытания 6:

(1) Маркеры молекулярной массы

(2) Комплекс поли(ПЭГ₅₀₀-MA)a-Na (соединение № 9)-OCIF [OCIF:полимерный модификатор=1:1 (массовое соотношение)]

(3) Комплекс поли(ПЭГ₅₀₀-MA)a-Na (соединение № 9)-OCIF [OCIF:полимерный модификатор=1:2 (массовое соотношение)]

(4) Комплекс поли(ПЭГ₅₀₀-MA)a-Na (соединение № 9)-OCIF [OCIF:полимерный модификатор=1:3 (массовое соотношение)]

(5) Комплекс поли(ПЭГ₅₀₀-MA)a-Na (соединение № 9)-OCIF [OCIF:полимерный модификатор=1:4 (массовое соотношение)]

(6) Комплекс поли(ПЭГ₅₀₀-MA)a-Na (соединение № 9)-OCIF [OCIF:полимерный модификатор=1:5 (массовое соотношение)]

(7) Немодифицированный OCIF.

Фигура 2 демонстрирует дополнительные результаты электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии SDS для комплексов настоящего изобретения поли(ПЭГ₅₀₀-MA)a-OCIF в невосстанавливающих условиях, проводимого в приведенном ниже примере испытания 6:

(1) Маркер молекулярной массы

(2) Комплекс поли(ПЭГ₅₀₀-MA)a-Na (соединение № 9)-OCIF [OCIF:полимерный модификатор=1:1 (массовое соотношение), концентрация OCIF во время инкубации: 3,5 мг/мл]

(3) Комплекс поли(ПЭГ₅₀₀-MA)a-Na (соединение № 9)-OCIF [OCIF:полимерный модификатор=1:1 (массовое соотношение), концентрация OCIF во время инкубации: 1,75 мг/мл]

(4) Комплекс поли(ПЭГ₅₀₀-MA)a-Na (соединение № 9)-OCIF [OCIF:полимерный модификатор=1:1 (массовое соотношение), концентрация OCIF во время инкубации: 0,875 мг/мл]

(5) Комплекс поли(ПЭГ₅₀₀-MA)a-Na (соединение № 9)-OCIF [OCIF:полимерный модификатор=1:2 (массовое соотношение), концентрация OCIF во время инкубации: 1,75 мг/мл]

(6) Комплекс поли(ПЭГ₅₀₀-MA)a-Na (соединение № 9)-OCIF [OCIF:полимерный модификатор=1:4 (массовое соотношение), концентрация OCIF во время инкубации: 0,875 мг/мл]

(7) Немодифицированный OCIF.

Фигура 3 демонстрирует результаты электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии SDS для комплексов предшествующего уровня техники поли(ПЭГ₅₀₀-MA)-OCIF в невосстанавливающих условиях, проводимого в приведенном ниже примере испытания 6:

(1) Маркер молекулярной массы

(2) Комплекс поли(ПЭГ₅₀₀-MA) (АМ-0530К)-OCIF [OCIF:полимерный модификатор=1:10 (массовое соотношение)]

(3) Комплекс поли(ПЭГ₅₀₀-MA) (АМ-0530К)-OCIF [OCIF:полимерный модификатор=1:2,5 (массовое соотношение)]

(4) Комплекс поли(ПЭГ₅₀₀-MA) (АМ-0530К)-OCIF [OCIF:полимерный модификатор=1:1 (массовое соотношение)]

(10) Немодифицированный OCIF.

Подробное описание изобретения

(1) Как отмечалось выше, один аспект настоящего изобретения предлагает сополимер или его фармакологически приемлемую соль, которые содержат в качестве образующих их элементарных звеньев

(а) одно или несколько структурных элементарных звеньев, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга и которые описываются приведенной ниже формулой (I):

где:

m, Alk, R¹ и R² представляют собой определенное выше, и

(b) одно или несколько структурных элементарных звеньев, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга и которые описываются формулой (II):

где R³ представляет собой определенное выше. В числе данных сополимеров и их фармакологически приемлемых солей предпочтительные соединения включают:

(2) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (1), где для структурных элементарных звеньев, описанных формулой (I), и структурных элементарных звеньев, описанных формулой (II), получают конфигурацию в виде последовательности с чередованием «голова к голове», последовательности с чередованием «голова к хвосту» или смешанной последовательности с чередованием «голова к голове» и «голова к хвосту»;

(3) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (1), где для структурных элементарных звеньев, описанных формулой (I), и структурных элементарных звеньев, описанных формулой (II), получают конфигурацию в виде статистической последовательности;

(4) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие любой одной позиции от (1) до (3), где Alk представляет собой этиленовую или триметиленовую группу;

(5) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (4), где Alk представляет собой этиленовую группу;

(6) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие любой одной позиции от (1) до (5), где m представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 50;

(7) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (6), где m представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 40;

(8) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (7), где m представляет собой целое число в диапазоне от 6 до 16 или в диапазоне от 28 до 38;

(9) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (8), где m представляет собой целое число в диапазоне от 6 до 16;

(10) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие любой одной позиции от (1) до (9), где R¹ представляет собой атом водорода или метильную группу;

(11) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (10), где R¹ представляет собой атом водорода;

(12) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие любой одной позиции от (1) до (11), где R² представляет собой атом водорода или метильную группу;

(13) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (12), где R² представляет собой метильную группу;

(14) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие любой одной позиции от (1) до (13), где R³ представляет собой гидроксильную группу, алкокси-группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или группу, описанную формулой -NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ являются идентичными или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;

(15) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (14), где R³ представляет собой гидроксильную группу или алкокси-группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;

(16) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (15), содержащие, по меньшей мере, одно структурное элементарное звено, описанное формулой (II), в которой R³ представляет собой алкокси-группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и необязательно, по меньшей мере, одно структурное элементарное звено, описанное формулой (II), в которой R³ представляет собой гидроксильную группу, где соотношение между структурными элементарными звеньями, описанными формулой (II), в которой R³ представляет собой гидрокси-группу, и структурными элементарными звеньями, описанными формулой (II), в которой R³ представляет собой алкокси-группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, находится в диапазоне от 4:6 до 0:10;

(17) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позициям (15) или (16), где R³ представляет собой алкокси-группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;

(18) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие любой одной из позиций от (15) до (17), где указанная алкокси-группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, представляет собой этокси-группу;

(19) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (14), где R³ представляет собой гидроксильную группу или группу, описанную формулой -NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ являются идентичными или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;

(20) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (19), содержащие, по меньшей мере, одно структурное элементарное звено, описанное формулой (II), в которой R³ представляет собой группу, описанную формулой -NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ являются идентичными или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и необязательно, по меньшей мере, одно структурное элементарное звено, описанное формулой (II), в которой R³ представляет собой гидроксильную группу, где соотношение между структурными элементарными звеньями, описанными формулой (II), в которой R³ представляет собой гидрокси-группу, и структурными элементарными звеньями, описанными формулой (II), в которой R³ представляет собой группу, описанную формулой -NR⁴R⁵, находится в диапазоне от 5:5 до 0:10;

(21) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (20), где соотношение между структурными элементарными звеньями, описанными формулой (II), в которой R³ представляет собой гидрокси-группу, и структурными элементарными звеньями, описанными формулой (II), в которой R³ представляет собой группу, описанную формулой -NR⁴R⁵, находится в диапазоне от 4:6 до 0:10;

(22) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие любой одной позиции от (19) до (21), где R³ представляет собой группу, описанную формулой -NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ являются идентичными или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;

(23) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие любой одной позиции от (19) до (22), где группа, описанная формулой -NR⁴R⁵, представляет собой аминогруппу, метиламиногруппу или диметиламиногруппу;

(24) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (23), где группа, описанная формулой -NR⁴R⁵, представляет собой аминогруппу;

(25) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (23), где группа, описанная формулой -NR⁴R⁵, представляет собой диметиламиногруппу;

(26) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (14), где R³ представляет собой гидроксильную группу;

(27) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (14), где R³ представляет собой 1-амино-2-пропанольную группу;

(28) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие любой одной позиции от (1) до (27), где соотношение между структурным элементарным звеном, описанным формулой (I), и структурным элементарным звеном, описанным формулой (II), находится в диапазоне от 10:1 до 1:10;

(29) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (28), где соотношение между структурным элементарным звеном, описанным формулой (I), и структурным элементарным звеном, описанным формулой (II), находится в диапазоне от 3:1 до 1:8;

(30) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (28), где соотношение между структурным элементарным звеном, описанным формулой (I), и структурным элементарным звеном, описанным формулой (II), находится в диапазоне от 2:1 до 1:2 или в диапазоне от 1:2 до 1:6;

(31) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (28), где соотношение между структурным элементарным звеном, описанным формулой (I), и структурным элементарным звеном, описанным формулой (II), равно 1:1 или находится в диапазоне от 1:2 до 1:4;

(32) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие любой одной позиции от (1) до (31), где средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 5 до 200;

(33) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (32), где средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 5 до 50;

(34) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (33), где средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 5 до 20;

(35) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (32), где средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30;

(36) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (32), где средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 30 до 40;

(37) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие любой одной позиции от (1) до (31), где их радиус Стокса составляет 9,3 нм или менее;

(38) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (37), где их радиус Стокса составляет 7,3 нм или менее;

(39) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (38), где их радиус Стокса составляет 6,2 нм или менее;

(40) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (39), где их радиус Стокса составляет 4,7 нм или менее;

(41) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (40), где их радиус Стокса составляет 3,1 нм или менее;

(42) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (37), где их радиус Стокса находится в диапазоне от 1,5 нм до 4,7 нм;

(43) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (37), где их радиус Стокса находится в диапазоне от 3,1 нм до 6,2 нм; и

(44) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (1), где:

m представляет собой целое число в диапазоне от 3 до 100,

Alk представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,

R¹ и R² являются идентичными или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и

R³ представляет собой гидроксильную группу, алкокси-группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно может быть замещена одной гидрокси-группой, или группу, описанную формулой -NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ являются идентичными или отличными друг от друга, и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая необязательно может быть замещена одной гидрокси-группой;

(45) сополимер или его фармакологически приемлемую соль, соответствующие позиции (1), где Alk представляет собой этиленовую группу, R¹ представляет собой атом водорода, R² представляет собой метильную группу, а m, R³, соотношение между структурными элементарными звеньями, описанными формулами (I) и (II) (соотношение, задаваемое составом) и там, где это будет уместно, соотношение между элементарными звеньями, описанными формулой (II), где R³ представляет собой гидрокси-группу, и элементарными звеньями, описанными формулой (II), где R³ представляет собой группу, отличную от гидрокси (соотношение, задаваемое гидролизом), выбирают из нижеследующего:

(i) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ представляет собой гидрокси-группу, соотношение, задаваемое составом, равно 1:1, а средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 30 до 40;

(ii) m находится в диапазоне от 28 до 38, R³ представляет собой гидрокси-группу, соотношение, задаваемое составом, равно 1:1, а средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 10 до 15;

(iii) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ представляет собой аминогруппу, соотношение, задаваемое составом, равно 1:1, а средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 30 до 40;

(iv) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ представляет собой диметиламиногруппу, соотношение, задаваемое составом, равно 1:1, а средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 30 до 40;

(v) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ представляет собой 1-амино-2-пропанольную группу, соотношение, задаваемое составом, равно 1:1, а средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 30 до 40;

(vi) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из этокси- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:1, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 30 до 40, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 4:6;

(vii) m находится в диапазоне от 28 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:1, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 10 до 15, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 4:6;

(viii) m находится в диапазоне от 28 до 38, R³ представляет собой диметиламиногруппу, соотношение, задаваемое составом, равно 1:1, а средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 10 до 15;

(ix) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:1, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 30 до 40, соотношение, задаваемое гидролизом, равно 3,1:6,9, а сополимер представляет собой натриевую соль;

(х) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:1, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 30 до 40, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 1,4:8,6;

(xi) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из диметиламино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:1, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 30 до 40, соотношение, задаваемое гидролизом, равно 2,9:7,1, а сополимер представляет собой натриевую соль;

(xii) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ представляет собой аминогруппу, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, а средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30;

(xiii) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 0,4:9,6;

(xiv) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 2,9:7,1;

(xv) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 0,9:9,1;

(xvi) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 0,5:9,5;

(xvii) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 1,3:8,7;

(xviii) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 1,9:8,1;

(xix) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 1,0:9,0;

(хх) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 0,8:9,2;

(xxi) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 4,6:5,4;

(xxii) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 1,2:8,8;

(xxiii) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 2,0:8,0;

(xxiv) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 1,1:8,9;

(xxv) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 2,4:7,6;

(xxvi) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 0,9:9,1;

(xxvii) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 1,5:8,5;

(xxviii) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 0,7:9,3;

(xxix) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 4,5:5,5;

(xxx) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 1,4:8,6;

(xxxi) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 0,7:9,3;

(xxxii) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотношение, задаваемое гидролизом, равно 0,8:9,2;

(xxxiii) m находится в диапазоне от 6 до 16, R³ выбирают из амино- и гидрокси-групп, соотношение, задаваемое составом, равно 1:2,4, средняя степень полимеризации находится в диапазоне от 20 до 30, а соотн