Материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов, аппарат фильтра на его основе, система селективного удаления лейкоцитов и способ лечения расстройства клеточного иммунитета

Материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов, аппарат фильтра на его основе, система селективного удаления лейкоцитов и способ лечения расстройства клеточного иммунитета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к полимеру, обладающему превосходной биосовместимостью. Говоря более конкретно, настоящее изобретение относится к полимеру, который можно использовать в фильтре для селективного удаления лейкоцитов, который характеризуется только незначительным прилипанием тромбоцитов и который может позволить селективно удалить лейкоциты из крови. Настоящее изобретение также относится к материалу фильтра для селективного удаления лейкоцитов в крови во время переливания крови или искусственного кровообращения, к аппарату для селективного удаления лейкоцитов, к системе для селективного удаления лейкоцитов и к способу лечения заболеваний с использованием данной системы.

Уровень техники

Вслед за прогрессом, достигнутым за последние годы в иммунологии и переливании крови, все более популярным по сравнению с обычным переливанием цельной крови становится переливание компонентов крови, при котором производят переливание только тех компонентов крови, которые требуются для лечения различных заболеваний. Переливание компонентов крови представляет собой выдающийся способ лечения, использующий переливание крови, характеризующийся высоким уровнем исцеляющего действия, одновременно ослабляющим нагрузку, действующую на пациентов во время переливания крови. В результате центрифугирования цельной крови, полученной от доноров, получают разнообразные препараты крови, используемые для переливания компонентов крови, такие как концентрированные эритроциты, концентрированные тромбоциты и плазма, обедненная тромбоцитами. Однако стало известно, что после переливания крови возникают побочные реакции, обусловленные наличием лейкоцитов, содержащихся в данных препаратах крови, поскольку препараты крови, полученные в результате центрифугирования, содержат много лейкоцитов. Побочные реакции после переливания включают относительно незначительные побочные реакции, такие как головная боль, тошнота, озноб и негемолитическая экзотермическая реакция, а также серьезные побочные реакции, такие как возникновение реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ) у пациента с заболеванием иммунной системы, при котором лейкоциты, полученные в результате переливания крови, оказывают на кожу и внутренние органы реципиента действие, приводящее к омертвлению, заражению вирусами, присутствующими в лейкоцитах, такое как заражение цитомегаловирусом, и сенсибилизации аллоантигена. Удаление лейкоцитов из препаратов крови эффективно предотвращает возникновение таких побочных реакций после переливания крови.

Наблюдается все более возрастающая потребность в технологии удаления лейкоцитов из периферической крови пациента для медицинского лечения системных эритематозов, хронического или злокачественного ревматоидного артрита, болезни Бехчета, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунного гепатита, хронического язвенного колита, болезни Крона, атопического дерматита, быстро прогрессирующего гломерулонефрита и синдрома системной воспалительной реакции и с целью подавления иммунного ответа перед трансплантацией. Удаление лейкоцитов практикуют также и в области кардиохирургии, где для ослабления эффекта блокирования, обусловленного наличием активированных лейкоцитов, лейкоциты удаляют из крови, переливаемой после операции аортокоронарного шунтирования.

Способы удаления лейкоцитов из крови при грубой классификации разделяют на способ разделения при помощи центрифуги, использующий различия удельного веса компонентов крови, и способ с применением фильтра, использующий в качестве фильтра волокнистую среду, такую как нетканый материал либо пористый губкообразный материал, имеющий трехмерные сетки с непрерывными порами. Способ с применением фильтра более популярен, что объясняется более высокой эффективностью удаления лейкоцитов, простотой методики и меньшей стоимостью.

Полимерные материалы, образующие данные фильтры для удаления лейкоцитов, в общем, являются гидрофобными, и их использование при удалении лейкоцитов становится причиной прилипания к ним других полезных компонентов крови, таких как тромбоциты. Было трудно добиться баланса между эффективностью удаления лейкоцитов и эффективностью извлечения тромбоцитов. Является желательной разработка материала, позволяющего тромбоцитам проходить сквозь него, который может селективно удалять лейкоциты, особенно для пациентов с заболеванием, при котором уменьшение тромбоцитов нежелательно, таком как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура либо аутоиммунный гепатит.

Если жидкость водного типа, содержащую тромбоциты, такую как кровь, вводить в контакт с материалом, то чем выше будет гидрофильность поверхности материала, тем более затруднена будет активация тромбоцитов, и тем более легким будет формирование водного слоя на поверхности материала вследствие образования водородной связи между водой и материалом, благодаря чему адсорбция тромбоцитов и гидрофобных белков может быть подавлена. Поэтому для модифицирования поверхности материалов были разработаны разнообразные гидрофильные полимеры, и в данной области известны способы введения таких полимеров на поверхность материалов в результате проведения прививочной полимеризации либо нанесения покрытия. JP-A 2000-245833 описывает материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов. Материал делает возможным прохождение насквозь эритроцитов и тромбоцитов, но не пропускает сквозь себя лейкоциты. В материале фильтра указанные выше проблемы были преодолены в результате нанесения покрытия из гидрофильного полимера на материал, образующий фильтр. Одной возможной проблемой в случае материала фильтра с нанесенным покрытием является вымывание гидрофильного полимера с поверхности. Несмотря на то что возможность вымывания полимера в водный раствор очень невелика, для использования при обработке больших количеств крови, такой как та, что используется при искусственном кровообращении, желателен материал с меньшим риском вымывания, что обеспечит стабильность материала фильтра при нахождении его в контакте с водным раствором, таким как кровь, в течение длительного периода времени.

JP-A 07-25776 описывает материал фильтра с нанесенным покрытием из полимера, имеющего как гидрофобные группы, так и гидрофильные полиэтиленоксидные цепи. Это материал фильтра с пониженным риском вымывания полимера, обусловленным уменьшением растворимости полимера в водном растворе в результате введения в полимер гидрофобных групп. Однако поскольку полимер имеет как гидрофобные группы, так и гидрофильные группы, имеющие в молекуле полимера противоположные друг другу свойства, действие гидрофобных участков, благодаря которому возникает прилипание полимера к несущему телу фильтра, которое образует материал фильтра, уменьшается. Поэтому при использовании только данной технологии было трудно обеспечить достижение баланса между эксплуатационными характеристиками фильтра и свойствами по вымыванию. Авторы настоящего изобретения исследовали данную технологию, используя полимер, полученный из метилметакрилата и метоксиполи(этиленгликольметакрилата), имеющий полиэтиленоксидные цепи. В результате авторы обнаружили, что вследствие вымывания полимера водные растворы становятся мутными.

Кроме этого, авторы настоящего изобретения обнаружили, что поверхность специфически удаляющего материала может абсорбировать вирусы, позволить удалить лейкоциты и извлечь тромбоциты, и представили на рассмотрение патентную заявку на изобретение, относящуюся к данному решению, РСТ/JP 02/10766, WO 03/033035. Несмотря на то что патентная заявка предшествующего уровня техники в качестве примера полимера, используемого для получения специфической поверхности, описывает тот же самый полимер, что и полимер настоящего изобретения, изобретение предшествующего уровня техники отличается от настоящего изобретения тем, что заявленный фильтр удаляет вирусы одновременно с лейкоцитами. Кроме того, авторы настоящего изобретения на специфическое несущее тело в виде покрытия нанесли полимер, описанный в заявке предшествующего уровня техники в качестве одного примера реализации, для которого условия полимеризации и очистки отличаются от условий, используемых в настоящем изобретении, и оценили вымывание полимера. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что вымывание имеет место в незначительной степени, хотя данная степень была не настолько велика для того, чтобы вызвать помутнение тестируемого раствора. Нет необходимости говорить о том, что дополнительное подавление вымывания было бы более желательным, принимая во внимание использование фильтра для медицинского лечения.

Высокоэффективных полимеров, используемых в фильтрах для селективного удаления лейкоцитов, одновременно демонстрирующих как высокую степень безопасности, так и высокую эффективность фильтрования крови, не существует.

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является получение нового полимера, имеющего чрезвычайно низкий уровень вымывания и превосходную биосовместимость, пригодного для использования в качестве фильтра для селективного удаления лейкоцитов, который может позволить селективно удалить лейкоциты из различных типов крови, в особенности из цельной крови, по возможности при наибольшем предотвращении адсорбции тромбоцитов. В особенности, настоящее изобретение предлагает новый полимер, который можно эффективно использовать при переливании тромбоцитарной крови или искусственном кровообращении для удаления лейкоцитов, превосходный по биосовместимости, демонстрирующий только низкую степень адсорбирования тромбоцитов и имеющий низкий уровень вымывания.

Другими объектами настоящего изобретения являются получение материала фильтра для селективного удаления лейкоцитов, создание аппарата фильтра для селективного удаления лейкоцитов и системы для селективного удаления лейкоцитов с использованием указанного выше полимера.

В результате проведения обширных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что полимер, в определенном соотношении содержащий звенья, возникающие из полимеризуемого мономера, имеющего полиалкиленоксидную цепь, звенья, возникающие из полимеризуемого мономера, имеющего гидрофобную группу, и звенья, возникающие из полимеризуемого мономера, имеющего гидроксильную группу, демонстрирует необыкновенно низкий уровень вымывания, превосходную биосовместимость, в частности, низкую степень адсорбции тромбоцитов и превосходную способность селективного удаления лейкоцитов. Данное открытие привело к совершению настоящего изобретения.

Более конкретно, настоящее изобретение предлагает биосовместимый полимер, содержащий 8-45 мол.% звеньев, возникающих из полимеризуемого мономера, имеющего полиалкиленоксидную цепь, 30-90 мол.% звеньев, возникающих из полимеризуемого мономера, имеющего гидрофобную группу, и 2-50 мол.% звеньев, возникающих из полимеризуемого мономера, имеющего гидроксильную группу, где в совокупности три типа мономерных звеньев составляют 100 мол.%.

В настоящем изобретении подтверждено, что более выдающиеся характеристики по вымыванию получаются, если среднемассовая молекулярная масса полимера находится в диапазоне от 100000 до 3000000.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой поперечное сечение аппарата фильтра для удаления лейкоцитов настоящего изобретения.

Фиг.2 представляет собой схематический чертеж, изображающий один вариант реализации системы для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения.

Наилучший способ реализации изобретения

Полиалкиленоксидная цепь, используемая в настоящем изобретении, обозначает повторяющуюся структуру, в которой, чередуясь, соединяются алкильная группа и атом кислорода. Предпочтительны полиалкиленоксидные цепи, имеющие алкильную группу с 2-4 атомами углерода, такие как полиэтиленоксидная цепь, полипропиленоксидная цепь и полибутиленоксидная цепь. Полиалкиленоксидная цепь в полимере проявляет высокую эффективность действия, предотвращающего адсорбцию тромбоцитов, обусловленную выдающейся совместимостью с кровью, которой обладает полиалкиленоксидная цепь.

Количество повторений в полиалкиленоксидной цепи, используемой в настоящем изобретении, предпочтительно от 2 до 10. Если количество повторений меньше 2, трудно добиться достаточной эффективности действия, предотвращающего адсорбцию тромбоцитов. Если количество повторений больше 10, то полимер станет в меньшей степени прилипать к несущему телу фильтра, в результате чего возрастет тенденция к более легкому вымыванию полимера. Количество повторений предпочтительно от 2 до 6 и более предпочтительно от 2 до 4.

Примеры полимеризуемого мономера, имеющего полиалкиленоксидную цепь, включают, но не ограничиваются ими:

метоксидиэтиленгликоль(мет)акрилат,

этоксидиэтиленгликоль(мет)акрилат,

метоксидипропиленгликоль(мет)акрилат,

этоксидипропиленгликоль(мет)акрилат,

метокситриэтиленгликоль(мет)акрилат,

метокситрипропиленгликоль(мет)акрилат,

этокситриэтиленгликоль(мет)акрилат,

этокситрипропиленгликоль(мет)акрилат,

метокситетраэтиленгликоль(мет)акрилат,

метокситетрапропиленгликоль(мет)акрилат,

этокситетраэтиленгликоль(мет)акрилат,

этокситетрапропиленгликоль(мет)акрилат,

метоксидиэтиленгликольвиниловый эфир,

этоксидиэтиленгликольвиниловый эфир,

метокситриэтиленгликольвиниловый эфир и

этокситриэтиленгликольвиниловый эфир.

Среди них вследствие высокой эффективности действия, предотвращающего адсорбцию тромбоцитов, предпочтительно использование (мет)акрилата, имеющего полиэтиленгликолевую цепь, такого как

метоксидиэтиленгликоль(мет)акрилат,

этоксидиэтиленгликоль(мет)акрилат,

метокситриэтиленгликоль(мет)акрилат,

этокситриэтиленгликоль(мет)акрилат,

метокситетраэтиленгликоль(мет)акрилат и

этокситетраэтиленгликоль(мет)акрилат.

Метоксидиэтиленгликоль(мет)акрилат наиболее предпочтителен с точки зрения легкой доступности, легкости обращения, легкости полимеризации и подобного. (Мет)акрилат в настоящем изобретении относится к акрилату или к метакрилату либо к тому и другому.

Полимер настоящего изобретения обязательно должен содержать звено, возникающее из полимеризуемого мономера, имеющего полиалкиленоксидную цепь, в количестве от 8 мол.% до 45 мол.%. Если количество меньше 8 мол.%, то эффективность действия, предотвращающего адсорбцию тромбоцитов, для полиалкиленоксидной цепи будет недостаточной, что в результате приведет к пониженной характеристике извлечения тромбоцитов. Если количество больше 45 мол.%, то гидрофобность полимера уменьшится, что повысит легкое вымывание полимера при попадании его в контакт с водным раствором, таким как кровь. Количество звеньев предпочтительно находится в диапазоне от 20 мол.% до 40 мол.% и более предпочтительно от 25 мол.% до 35 мол.%.

Термин «звено» в настоящем изобретении обозначает минимальную повторяющуюся единицу в полимерной молекуле, возникающую из соответствующих полимеризуемых мономеров. Например, в случае полимеризации присоединением для полимеризуемого мономера, представляющего собой винильное соединение формулы СН₂=CXY (где Х представляет собой Н либо заместитель, отличный от Н, и Y представляет собой заместитель, отличный от Х), в результате простого раскрытия двойной связи минимальной повторяющейся единицей будет -(СН₂-CXY)-. В том случае, когда полимер синтезируют по механизму поликонденсации из предшественника полимера формулы А-(R)-B, где R означает часть, не высвобождающуюся в ходе полимеризации, и А и В представляют собой части, высвобождающиеся в ходе реакции полимеризации, минимальной повторяющейся единицей является -(R)-.

Термином «полимеризуемый мономер, имеющий гидрофобную группу» в настоящем изобретении обозначают полимеризуемый мономер, имеющий растворимость в воде при 20°С, равную 0 мас.% или более, но менее 50 мас.%, и не имеющий в молекуле полиалкиленоксидной цепи и гидроксильной группы. Звено, возникающее из полимеризуемого мономера, имеющего гидрофобную группу, оказывает действие, приводящее к уменьшению растворимости полимера в водном растворе, предотвращающее вымывание полимера и увеличивающее эффективность удаления лейкоцитов.

Растворимость можно определить по известному методу, такому как метод точки росы, термический анализ, электрический метод, включающий измерение электродвижущей силы или электрической проводимости раствора, анализ по методу газовой хроматографии и метод меченых атомов, в случае, если мономер является твердым. Если мономер является жидкостью, то в дополнение к методам, используемым в случае твердого мономера, растворимость можно определить по методу определения электрической емкости, методу светорассеяния, методу определения давления пара и подобных, все из которых известны в данной области. Если точка кипения мономера значительно выше точки кипения воды, то более простым методом может быть метод выпаривания воды из насыщенного раствора мономера и измерения массы остатка.

Примерами указанного выше полимеризуемого мономера, имеющего гидрофобную группу, являются стирол, метилстирол, бутил(мет)акрилат, изобутил(мет)акрилат, пропил(мет)акрилат, изопропил(мет)акрилат, этил(мет)акрилат, метил(мет)акрилат, фенил(мет)акрилат, этилгексил(мет)акрилат и винилацетат. Среди них благодаря имеющимся у них надлежащим гидрофобным свойствам и легкости проведения полимеризации предпочтительны алкил(мет)акрилаты, такие как бутил(мет)акрилат, изобутил(мет)акрилат, пропил(мет)акрилат, изопропил(мет)акрилат, этил(мет)акрилат и метил(мет)акрилат. Метил(мет)акрилат наиболее предпочтителен с точки зрения высокой биологической безопасности.

Необходимо, чтобы полимер настоящего изобретения содержал звено, возникающее из полимеризуемого мономера, имеющего гидрофобную группу в количестве от 30 мол.% до 90 мол.%. Если количество меньше 30 мол.%, то гидрофобность полимера уменьшится, что приведет к легкому вымыванию полимера при попадании его в контакт с водным раствором, таким как кровь. Если количество больше 90 мол.%, то гидрофобность полимера увеличится, что приведет к увеличению адсорбции тромбоцитов на поверхности материала фильтра. Количество звеньев предпочтительно находится в диапазоне от 35 мол.% до 80 мол.% и более предпочтительно от 40 мол.% до 70 мол.%.

Термин «полимеризуемый мономер, имеющий гидроксильную группу» в соответствии с его использованием в настоящем изобретении означает полимеризуемый мономер, имеющий гидроксильную группу, но не имеющий в молекуле полиалкиленоксидной цепи. Например, предпочтительно использование полимеризуемых мономеров, имеющих алкилгидроксильную группу, таких как 2-гидроксиэтил(мет)акрилат, 2-гидроксипропил(мет)акрилат, 3-гидроксипропил(мет)акрилат, 2-гидроксиизобутил(мет)акрилат, 3-гидроксиизобутил(мет)акрилат, 2-гидроксибутил(мет)акрилат, 3-гидроксибутил(мет)акрилат и 4-гидроксибутил(мет)акрилат.

Полимер настоящего изобретения должен содержать звено, возникающее из полимеризуемого мономера, имеющего гидроксильную группу, в количестве от 2 мол.% до 50 мол.%. Если количество меньше 2 мол.%, то гидрофильность полимера уменьшится, что приведет к увеличению адсорбции тромбоцитов на поверхности материала фильтра. Если количество больше 50 мол.%, то гидрофобность полимера уменьшится, что приведет к облегчению вымывания полимера при попадании его в контакт с водным раствором, таким как кровь. Количество звеньев предпочтительно от 5 мол.% до 40 мол.% и более предпочтительно от 10 мол.% до 30 мол.%.

Соотношение содержания звеньев, возникающих из полимеризуемого мономера, имеющего гидроксильную группу, и звеньев, возникающих из полимеризуемого мономера, имеющего гидрофобную группу, в полимере настоящего изобретения предпочтительно находится от 0,05 до 1. Соотношение содержания в полимере в настоящем изобретении представляет собой величину, получаемую в результате деления мольного содержания звеньев, возникающих из полимеризуемого мономера, имеющего гидроксильную группу, на мольное содержание звеньев, возникающих из полимеризуемого мономера, имеющего гидрофобную группу. Если соотношение содержания меньше 0,05, то гидрофильность, обусловленная наличием гидроксильных групп, будет аннулирована имеющимися гидрофобными группами, и гидрофильность полимера уменьшится, что приведет к увеличению адсорбции тромбоцитов на поверхности материала фильтра. Если соотношение больше 1, то тогда имеющимися гидроксильными группами будет аннулировано действие гидрофобных групп, предотвращающее вымывание, и гидрофобность полимера уменьшится, что приведет к облегчению вымывания полимера при попадании его в контакт с водным раствором, таким как кровь. Соотношение содержания предпочтительно находится от 0,1 до 0,9 и более предпочтительно от 0,15 до 0,8.

Полимеризуемый мономер, имеющий гидроксильную группу, используемый в полимере настоящего изобретения, предпочтительно имеет растворимость в воде при 20°С в диапазоне от 3 мас.% или более, но менее 50 мас.%. Вследствие умеренности гидрофильных и гидрофобных свойств полимеризуемый мономер, имеющий гидроксильную группу вместе с полиалкиленоксидной цепью, придает полимеру действие, предотвращающее адсорбцию тромбоцитов и гидрофобных белков, и в то же самое время он вместе со звеньями, возникающими из полимеризуемых мономеров с сильной гидрофобностью, обеспечивает действие, предотвращающее вымывание полимера. В качестве полимеризуемого мономера, имеющего гидроксильную группу и имеющего указанную выше растворимость, предпочтительно использование 2-гидроксипропил(мет)акрилата и 2-гидроксиизобутил(мет)акрилата, что обуславливается умеренностью их гидрофильных и гидрофобных свойств. Среди них с точки зрения умеренности гидрофильных свойств наиболее предпочтителен 2-гидроксиизобутил(мет)акрилат.

Химический состав полимера можно определить экстрагированием полимера с использованием подходящего растворителя, который не растворяет несущее тело фильтра, и анализируя экстракт, используя известный метод, такой как спектр ЯМР, ИК-спектр и элементный анализ. Если полимер не растворяется, то в дополнение к приведенным выше методам возможно использование известных методов анализа поверхности, таких как рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия (ESCA) и метод с использованием электронного микрозондового рентгеновского анализатора (ЕРМА).

Полимер настоящего изобретения предпочтительно имеет среднемассовую молекулярную массу (Мм) в диапазоне от 100000 до 3000000. Если Мм меньше 100000, то молекулярная масса полимера уменьшается во время стерилизации полимера, особенно с использованием облучения, что приведет к увеличению вымываемого количества. Если среднемассовая молекулярная масса (Мм) больше 3000000, то уменьшается растворимость полимера в растворителе, используемом для нанесения покрытия. Кроме того, возможен случай, когда полимер нельзя получить воспроизводимым образом. Мм более предпочтительно составляет от 150000 до 2000000 и наиболее предпочтительно от 200000 до 1500000. Несмотря на то что Мм можно определить различными известными методами, в настоящем изобретении использовали значение, определенное по методу гельпроникающей хроматографии (здесь и далее сокращенно обозначаемого ГПХ) при использовании в качестве стандарта полиметилметакрилата.

Полимер может быть либо статистическим сополимером, либо блок-сополимером. Однако более предпочтителен статистический сополимер, поскольку блок-сополимер может иметь тенденцию к уменьшению растворимости в растворителе при использовании для нанесения покрытия и может иметь тенденцию к ухудшению однородности покрытия вследствие мицеллообразования в растворе. В качестве формы цепи полимерной молекулы более предпочтителен линейный полимер, поскольку разветвленный может иметь тенденцию к уменьшению растворимости в растворителе при использовании для нанесения покрытия и может иметь тенденцию к ухудшению однородности покрытия вследствие мицеллообразования в растворе.

Полимер настоящего изобретения предпочтительно является полимером неионного типа. Термин «неионный» обозначает свойства полимера, который не образует ни анионы, ни катионы под действием крови либо жидкости организма в области нейтрального значения рН и не имеет в молекуле ни отрицательно заряженных функциональных групп, таких как группа карбоновой кислоты, сульфоновая группа, фосфатная группа и фенольная группа, ни положительно заряженных функциональных групп, таких как первичная аминогруппа, вторичная аминогруппа, третичная аминогруппа, четвертичная аммониевая группа, пиридильная группа и имидазолильная группа.

Считается, что на отрицательно заряженной поверхности материала активируется фактор свертываемости крови XII, что становится причиной возникновения цепной реакции в системе свертывания. С другой стороны, положительно заряженная поверхность материала имеет тенденцию адсорбировать клетки крови, такие как эритроциты, тромбоциты и лейкоциты, вследствие наличия электростатического взаимодействия с отрицательным зарядом на поверхности клетки. JP-A 06-51060 описывает технологию более эффективного удаления лейкоцитов при одновременном предотвращении адсорбции тромбоцитов для случая придания поверхности незначительного положительного заряда. Однако электростатическое взаимодействие нежелательно, поскольку при обработке большого количества крови необходима высокая эффективность извлечения тромбоцитов. Когда полимер является неионным, то система свертывания активируется только в малой степени, так что можно добиться достижения стабильной эффективности извлечения тромбоцитов, даже используя полимер при обработке крови в больших объемах, таких как при искусственном кровообращении.

Для синтеза полимера настоящего изобретения возможно использование обычного способа полимеризации. Возможно использование полимеризации присоединением (полимеризация винильных мономеров) и подобных с участием цепных реакций; полимеризации с изомеризацией; и реакции диссоциации, полиприсоединения, поликонденсации, аддитивной поликонденсации и подобных с участием последовательных реакций. При получении полимера в качестве носителей цепи возможно использование радикалов, ионов и подобных.

В качестве типа полимеризации можно привести полимеризацию в растворе, полимеризацию в массе, полимеризацию с осаждением, полимеризацию в эмульсии и тому подобное. Среди них предпочтительна полимеризация в растворе. Пример способа полимеризации приводится ниже. К этанолу, используемому в качестве растворителя для полимеризации, при перемешивании при постоянной температуре, ниже температуры кипения этанола, в атмосфере азота по каплям добавляют раствор в этаноле, в котором растворены каждый мономер, либо диазо-инициатор. Там, где это будет уместно, можно добавить стабилизатор и тому подобное. Выход реакции измеряют и подтверждают с использованием известного метода, такого как газовая хроматография.

Для удаления примесей, таких как низкомолекулярные компоненты и непрореагировавшие соединения, которые содержатся в полимере либо в реакционном растворе, содержащем полимер, продукт реакции можно очистить обычным способом химической очистки. В качестве способа очистки можно указать способ, включающий растворение реакционной смеси в растворителе, который растворяет примеси, но не растворяет полимер, для того, чтобы вызвать осаждение полимера, и выделение осадка (полимера) при помощи фильтрования, декантации и подобного. При необходимости осадок промывают растворителем с растворимостью, несколько большей, чем растворимость в растворителе для осаждения (например, смесью растворителя для осаждения и растворителя), и осадок сушат при пониженном давлении до тех пор, пока масса осадка не станет постоянной, получая, таким образом, твердый полимер.

Полимер настоящего изобретения можно использовать на поверхностях материалов медицинского назначения, поскольку полимер, нанесенный в виде покрытия на поверхность, может увеличить биосовместимость материала медицинского назначения. Например, полимер можно использовать для искусственных органов, таких как искусственный кровеносный сосуд, искусственная почка и искусственная печень, фильтров для разделения клеток крови, таких как фильтр для удаления лейкоцитов, диализная мембрана, противотромбный материал и тому подобное. В частности, поскольку полимер способен обеспечить селективное удаление лейкоцитов из крови, то есть из препарата, представляющего собой концентрированные эритроциты, препарата, представляющего собой концентрированные тромбоциты, препарата, представляющего собой плазму, обедненную тромбоцитами, периферической крови, растворов со свободноплавающими клетками, содержащих лейкоциты и тромбоциты, таких как лимфа и жидкость костного мозга, полимер можно использовать в качестве фильтра для селективного удаления лейкоцитов из препаратов крови и фильтра для селективного удаления лейкоцитов при искусственном кровообращении. Кроме того, поскольку происходит только затрудненное вымывание полимера, и полимер стабилен даже в случае попадания его в контакт с водным раствором на длительный период времени, полимер в наиболее подходящем случае можно использовать в аппарате для селективного удаления лейкоцитов при искусственном кровообращении, разработанном для обработки большого количества крови.

Настоящее изобретение также предлагает материал фильтра для селективного удаления лейкоцитов, характеризующийся наличием биосовместимого полимера настоящего изобретения, присутствующего, по меньшей мере, на поверхности несущего тела фильтра. Термин «наличие полимера, присутствующего, по меньшей мере, на поверхности несущего материала» указывает на то, что полимер присутствует на поверхности несущего материала, по существу покрывая собой поверхность. В качестве способа, обеспечивающего наличие полимера, присутствующего на поверхности фильтра, возможно использование известных способов, таких как способ нанесения покрытия либо осаждения и перевода в нерастворимую фазу полимера на несущем теле фильтра, способ фазового выделения полимера из несущего тела фильтра во время изготовления и тому подобное. Среди них наиболее предпочтительным является способ нанесения покрытия, что обуславливается простотой использования в промышленности и превосходной стабильной эффективностью.

Поскольку полимер, используемый в материале фильтра для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения, попадает в контакт с жидкостями организма, такими как кровь, желательно, чтобы полимер характеризовался чрезвычайно низкой растворимостью в воде. Для предотвращения отделения полимера от несущего материала фильтра желательно, чтобы полимер демонстрировал высокий уровень адсорбции на несущем материале фильтра. В качестве показателя растворимости полимера в воде и адсорбции полимера на несущем теле фильтра можно использовать δ-величину параметра растворимости, описанного J.H. Hildebrand and R.L. Scott, The Solubility of Nonelectrolytes, 3rd ed. (Dover Pub., New York). В общем случае, чем ближе δ-величины у двух веществ, тем сильнее будет адсорбция и тем выше будет у двух веществ растворимость. Поэтому полимер, используемый в материале фильтра для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения, предпочтительно должен характеризоваться δ-величиной, которая значительно отличается от δ-величины воды (23,3) и близка к δ-величине несущего тела фильтра. Комбинация полимера, характеризующегося δ-величиной в диапазоне от 10,0 до 11,5, и несущего тела фильтра, характеризующегося δ-величиной в диапазоне от 7,0 до 15,0, может дать возможность получить материал фильтра с чрезвычайно низкой растворимостью в воде без опасности отделения полимера от несущего тела фильтра. Более предпочтительной комбинацией является δ-величина полимера от 10,0 до 10,8 и δ-величина несущего тела фильтра от 7,2 до 14,5, и еще более предпочтительная комбинация представляет собой δ-величину полимера от 10,0 до 10,5 и δ-величину несущего тела фильтра от 7,5 до 14,0.

δ-Величины можно рассчитать в соответствии со следующей формулой (1), которая приводится в приведенной выше ссылке:

δ=(Е/V)1/2,

(1)

где Е представляет собой энергию когезии (кал·моль^-1) и V представляет собой молярный объем (см³·моль^-1).

В The Adhesion Handbook, Second Edition, edited by The Adhesion Society of Japan (THE NIKKAN KOGYO SHIMBUN, LTD.) описаны δ-величины растворителей и полимеров, измеренные до настоящего времени. Можно воспользоваться данными величинами. Если значения Е и V в формуле (1) неизвестны, то δ-величины можно рассчитать из молекулярной структуры в соответствии с методом Федорса, описанным Kozo Shinoda, Solution and Solubility, Maruzen Co., Ltd. При использовании метода Федорса значения е (энергии когезии (кал·моль^-1)) и значения v (молярного объема (см³·моль^-1)), которые были рассчитаны Федорсом для различных структурных единиц соединений, интегрируют и определяют значение Е и значение V соединения. Затем рассчитывают δ-величину соединения, используя значение Е и значение V. Получающаяся в результате δ-величина очень близка к измеренному значению.

В качестве несущего тела фильтра, образуемого материалом фильтра для селективного удаления лейкоцитов настоящего изобретения, возможно использование любого материала, характеризующегося δ-величиной из приведенного выше диапазона и не наносящего вреда клеткам крови, без каких-либо специальных ограничений. В качестве примеров такого материала можно указать сложный полиэфир, полиолефин, полиакрилнитрил, полиамид, полистирол, полиалкил(мет)акрилат, поливинилхлорид, полихлоропрен, полиуретан, поливиниловый спирт, поливинилацетат, полисульфон, полиэфирсульфон на основе простого эфира, полибутадиен, сополимер бутадиена и акрилнитрила, сополимер стирола и бутадиена, сополимер этилена и винилового спирта, диацетат целлюлозы и этилцеллюлозу. Среди них предпочтительны сложный полиэфир и полиолефин, при этом особенно предпочтительным органическим материалом фильтра является сложный полиэфир.

Для нанесения полимера в виде покрытия на несущее тело фильтра возможно использование различных способов без каких-либо специальных ограничений до тех пор, пока на поверхность несущего тела фильтра можно наносить покрытие с определенной степенью однородности без неоправданного забивания пор в несущем теле фильтра. Примеры способа нанесения покрытия из полимера на несущее тело фильтра включают, но не ограничиваются ими: способ импрегнирования несущего тела фильтра раствором полимера, способ распыления раствора полимера на несущем теле фильтра и способ нанесения или перенесения раствора полимера на несущее тело фильтра при помощи ротационной глубокой печати и тому подобное. Среди данных способов предпочтительны способ импрегнирования несущего тела фильтра раствором полимера и способ нанесения либо перенесения раствора полимера на несущее тело фильтра при помощи ротационной глубокой печати, что обусловлено превосходной производительностью в непрерывном процессе и низкой стоимостью.

В качестве растворителя для растворения полимера в ходе операции по нанесению покрытия без каких-либо специальных ограничений возможно использование различных растворителей, которые не растворяют несущее тело фильтра в ощутимой степени. Примеры такого растворителя включают, но не ограничиваются ими: воду и водные растворы, содержащие неорганическую соль, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и бутанол, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат, углеводороды, такие как бензол и циклогексан, галогенированные углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан, серосодержащие растворители, такие как диметилсул