Состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время

Состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к составу, выделяемому в импульсном режиме в заданное время, которое в импульсном режиме приблизительно в заданное время надежно выделяет терапевтически активное средство.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Многие прототипы относятся к фармацевтическим составам, из которых лекарственное средство выделяется с задержкой. Некоторые прототипы, обеспечивающие выделение лекарственных средств спустя заданное время, описаны в патенте США №3247066; в ирландской заявке IE 902533; в патенте США №4871549; в патенте США №5229131; в публикации РСТ WO 99/18938 и в публикации РСТ WO 00/74655. Все они относятся к системам, состоящим из сердцевины, которая после впитывания окружающей жидкости набухает, и из оболочки, которая разрывается под давлением набухшей сердцевины. В прототипах, рассмотренных в патенте США №3247066, в европейской заявке 1123700, в патенте США №5260069 и в патенте США №4871549, рассматриваются системы, отличающиеся от системы по настоящему изобретению тем, что они относятся к формам дозировки с контролируемым выделением. При этом доза лекарственного средства делится на множество единиц, и нет никакой гарантии, что данная единица разорвется в заданное время надежным образом. По статистике разные единицы разрываются в разное время и, таким образом, в среднем через некоторое время обеспечивается контролируемое выделение активного компонента. В соответствии с настоящим изобретением в одной единственной единице содержится общее количество активного компонента, которое предназначено для выделения в импульсном режиме в заданное время. Важным требованием использования таких систем применительно к большому количеству пациентов является то, что система должна доставлять лекарственное средство в импульсном режиме приблизительно в определенное время надежным образом большому количеству пациентов, применяющих эту систему. Таким образом, оболочка должна разрываться надежно, сердцевина должна немедленно разрушаться, после чего лекарственное средство должно надежно выделяться в импульсном режиме. Например, если в пяти-десяти случаях из ста оболочки не раскрываются или не разрываются в определенное время, но разрыв занимает значительно более длительное время при тестировании перемешиванием в различных режимах перемешивания и в различных водяных составах, то нет уверенности в том, что данный разрыв произойдет в заданное время. Кроме того, если на выделение до разрыва может влиять изменение уровня рН, состав окружающей жидкости и режимы перемешивания, то нет уверенности в том, что выделение произойдет в заданное время. Кроме того, если происходит разрыв оболочки, но терапевтически активное лекарственное средство не выделяется в импульсном режиме изо всех или из некоторых единиц, то нет уверенности в том, что произойдет выделение в импульсном режиме в заданное время. В прототипах, описанных, например, в WO 99/18938, WO 00/74655 и IE 902533 не упоминается надежность разрыва или выделение из большого количества таблеток, или процесс оптимизации составов с целью обеспечения надежного разрыва или надежного выделения при большом количестве таблеток. В патенте США №5229131 приводится большое количество данных по доле таблеток, раскалывающихся через 30 минут и 60 минут и по доле таблеток, выделяющих свое содержимое через 60 минут и 120 минут (Таблицы 12-18). Таблетки не обеспечивают надежного разрыва, как предусмотрено составом по настоящему изобретению, при этом 36 из 36 таблеток разрываются в пределах ±50% времени разрыва оболочки. Несмотря на то, что имеется множество прототипов, тем не менее, не существует коммерчески успешных систем, в которых описывался бы состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, содержащий:

а) состав сердцевины, включающий терапевтически активное средство, набухающее средство и возможно водорастворимый состав (составы) для инициирования осмоса, и

b) состав оболочки, включающий один пленкообразующий полимер или большее число пленкообразующих полимеров,

отличающийся тем, что после впитывания жидкости из окружающей среды сердцевина набухает и оболочка разрывается с выпуском надежным образом в импульсном режиме терапевтически активного средства приблизительно в заданное время после перорального введения составы. Кроме того, ранее не описывались способы, в которых применялись бы такие составы, обеспечивающие надежное разрушение в ситуация in vivo при введении таблеток индивидуумам. Состав по настоящему изобретению, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, обладает этими желательными признаками так, что оболочка разрывается и надежным образом выпускает терапевтически активное средства в импульсном режиме приблизительно в заданное время после перорального введения данного состава.

ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, включающий набухаемую сердцевину и оболочку, при этом после впитывания жидкости из окружающей среды сердцевина набухает и оболочка разрывается с обеспечением надежного выхода в импульсном режиме терапевтически активного средства приблизительно в заданное время.

Другой целью настоящего изобретения является состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, который надежно действует в организме пациентов. Соответственно целью настоящего изобретения является состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, при этом после перорального введения данного состава человеку оболочка разрывается надежным образом приблизительно в заданное время после перорального введения данного состава.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предлагается состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, включающий:

а) состав сердцевины, включающий терапевтически активное средство, набухающее средство и возможно водорастворимый состав (составы) для инициирования осмоса, и

b) состав оболочки, включающий один пленкообразующий полимер или большее число пленкообразующих полимеров,

отличающийся тем, что после впитывания жидкости из окружающей среды сердцевина набухает и оболочка разрывается с выпуском надежным образом в импульсном режиме терапевтически активного средства приблизительно в заданное время, а под надежным разрывом понимается, что через заданное время из 36 таблеток разрываются 36, что подтверждается испытаниями таблеток на растворимость в водной среде по методу фармакопеи США при 37±0,5°С в аппарате фармакопеи США типа I или II при частоте вращения от 50 до 100 оборотов в минуту.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предлагается состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, включающий:

а) состав сердцевины, включающий терапевтически активное средство, набухающее средство и возможно водорастворимый состав (составы) для инициирования осмоса, и

b) состав оболочки, включающий один пленкообразующий полимер или большее число пленкообразующих полимеров,

отличающийся тем, что после впитывания жидкости из окружающей среды сердцевина набухает и оболочка разрывается с выпуском надежным образом в импульсном режиме терапевтически активного средства приблизительно в заданное время, а под надежным разрывом понимается, что через заданное время из 36 таблеток разрываются 36, что подтверждается испытаниями таблеток на растворимость в водной среде по методу фармакопеи США при 37±0,5°С в аппарате фармакопеи США типа I или II при частоте вращения от 50 до 100 оборотов в минуту. Кроме того, если заданное время находится в диапазоне от 1 до 4 часов, то 36 из 36 таблеток разрываются в пределах ±50% заданного времени; а если заданное время составляет от 4 до 12 часов, то 36 из 36 таблеток разрываются в пределах ±25% заданного времени.

В соответствии с настоящим изобретением состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, впитывает жидкость из окружающей среды, что приводит к набуханию сердцевины. Затем терапевтически активное средство выделяется в импульсном режиме после разрыва оболочки под действием механического давления, вызываемого набуханием набухающего средства в сердцевине. Время разрыва оболочки может регулироваться путем изменения (а) степени и скорости набухания сердцевины; (b) состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время, с применением различных компонентов и соотношений этих компонентов; и (с) толщины оболочки.

Терапевтически активное лекарственное средство может быть выбрано из класса терапевтических средств, то есть из спиртовых антиалкогольных препаратов, препаратов, лекарственных средств, используемых при болезни Альцгеймера, анестезирующих средств, лекарственных средств против акромегалии, болеутоляющих средств, противоастматических средств, противораковых лекарственных средств, антикоагулянтов, противотромботических лекарственных средств, противосудорожных средств, антидиабетических лекарственных средств, противорвотных средств, лекарственных средств от глаукомы, антигистаминных средств, антибактериальных лекарственных средств, лекарственных средств от болезни Паркинсона, лекарственных средств против тромбоцитов, противоревматических лекарственных средств, спазмолитических средств, антихолинергических лекарственных средств, противокашлевых средств, ингибиторов карбоангидразы, сердечно-сосудистых лекарственных средств, ингибиторов холинэстеразы, лекарственных средств для лечения нарушений центральной нервной системы, средств, возбуждающих центральную нервную систему, лекарственных средств для лечения муковисцедозы, веществ, обладающих сродством к рецептору допамина, лекарственные средства для лечения эндометрита, терапии эректильной дисфункции, лекарственных средств от бесплодия, лекарственных средств для желудочно-кишечного тракта, иммуномодуляторов, иммуносуппрессивных средств, средств для улучшения памяти, препаратов от мигрени, мышечных релаксантов, аналогов нуклеозида, лекарственных средств для лечения остеопороза, парасимпатомиметиков, простагландинов, психотерапевтически активных лекарственных средств, седативных средств, снотворных средств, транквилизаторов, препаратов, используемых при болезнях кожи, стероидов и гормонов.

Общепринято, что термин «выделение в импульсном режиме» относится к выделению, характерному для традиционных таблеток и капсул, которые лишены планового (запланированного) выделения, происходящего медленно, пролонгировано, контролируемо. Под термином "выделение в импульсном режиме" здесь следует понимать характеристику выделения препарата, которая обеспечивает медленное, продленное, контролируемое или позднее выделение терапевтически активного лекарственного средства. Например, в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения, где заданное время выделения в импульсном режиме составляет приблизительно 70 минут, "выделение терапевтически активного лекарственного средства в импульсном режиме" включает выделение не более 10% активного компонента за 45 минут и, по крайней мере, 70% активного компонента за 2 часа при испытаниях по методу фармакопеи США на растворимость в буфере с уровнем рН 6,8 при 37±0,5°С в аппарате фармакопеи США типа II с частотой вращения 75 оборотов в минуту.

Набухающее средство, используемое в составе, выделяемом в импульсном режиме в заданное время, включает один или большее количество набухаемых гидрофильньных полимеров. Количество или относительное содержание полимеров меняются. Однако в сердцевине присутствует достаточное количество материала, что при поглощении воды обеспечивает давление, вызванное набуханием, превышающее прочность сцепления оболочки, окружающей таблетку или сердцевину. Желательно, чтобы полимеры использовались в сухом состоянии или в таком виде, при котором обеспечивается достаточная емкость для поглощения воды. Примерами набухаемых гидрофильньных полимеров по настоящему изобретению, которые могут использоваться в составе, выделяемом в импульсном режиме в заданное время в качестве набухающих средств, могут быть полимеры класса винилпирролидона типа повидона, или сшитого поливинилпирролидона типа кросповидона; целлюлоза и производные целлюлозы типа микрокристаллической целлюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы или сшитых карбоксиалкилцеллюлоз и их солей щелочных металлов; гликолат натрия на основе крахмала, крахмал и производные крахмала, ионообменные смолы и смеси из них. Желательно, чтобы в качестве набухающего средства использовалось такое набухающее средство, которое значительно набухало бы, но не образовывало бы при этом сильный гель, и которое можно выбрать из группы средств, в состав которой входит сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, сшитый поливинилпирролидон и гликолат натрия на основе крахмала.

Соль щелочного металла сшитой карбоксиалкилцеллюлозы, то есть сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, известная также как кроскармеллоза натрия или Ac-Di-Sol, является коммерчески доступной под названием Nymcel® ZSX, Pharmacel® XL, Primellose® или Solutab®. Количество набухающего средства, которое может использоваться, зависит от требуемого времени разрыва оболочки, разрываемой в импульсном режиме в заданное время, свойств и количества других составляющих сердцевины, а также от состава и толщины оболочки. Вообще кроскармеллоза натрия может использоваться как полимерное набухающее средство, массовая доля которого находится в диапазоне приблизительно от 0,5% до 50% сердцевины, желательно, чтобы его массовая доля находилась приблизительно в диапазоне от 2% до 40% сердцевины, еще лучше, чтобы его массовая доля находилась приблизительно в диапазоне от 5% до 20% сердцевины. В соответствии с отдельными предпочтительными вариантами настоящего изобретения массовая доля кроскармеллозы натрия находится в диапазоне приблизительно от 6% до 10% сердцевины, еще лучше, чтобы его массовая доля находилась приблизительно в диапазоне от 7% до 9% сердцевины.

Полимеры винилпирролидона или поливинилпирролидона (PVP), известные также как Повидон, являются синтетическими полимерами, состоящими по существу из линейных групп 1-винил-2-пирролидинона, при полимеризации которых получаются полимеры разной молекулярной массы, диапазон которой составляет от 2500 до 3000000 Дальтон. PVP коммерчески доступен под названием Kollidon® (БАСФ), Plasdone® и Peristone® (Общий Анилин). В зависимости от вязкости в водном растворе PVP подразделяется на различные сорта, например, PVP K-12, PVP K-15, PVP K-17, PVP K-25, PVP K-30, PVP K-60, PVP K-90 и PVP К-120. Значение K соответствует расчетному значению вязкости PVP в водном растворе относительно воды. Кросповидон или кросс-PVP-синтетический сшитый гомополимер N-винил-2-пирролидинона, тоже может применяться в качестве набухающего гидрофильного полимера. В коммерческой сети он известен под названием Kollidon CL и Polyplasdone XL, и его молекулярная масса превышает 1000000 Дальтон. В соответствии с настоящим изобретением массовое содержание кросповидона находится в диапазоне приблизительно от 2% до 5% сердцевины. В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения в качестве набухающего гидрофильньного полимевинилпирролидона используется PVP K-30, молекулярная масса которого составляет приблизительно 50000 Дальтон. Его массовая доля может находиться приблизительно в диапазоне от 0,5% до 5% сердцевины, желательно, чтобы его массовая доля находилась приблизительно в диапазоне от 1% до 2% сердцевины.

Гликолат натрия на основе крахмала, натриевая соль карбоксиметилэфира крахмала, также может использоваться в качестве полимерного набухающего средства. Его молекулярная масса составляет от 500000 до 1000000 Дальтон, и в коммерческой сети он известен под названием Explotab и Primojel. В соответствии с настоящим изобретением массовая доля гликолата натрия на основе крахмала может находиться приблизительно в диапазоне от 0,5% до 40% сердцевины, желательно, чтобы его массовая доля находилась приблизительно в диапазоне от 2% до 40% сердцевины, еще лучше, чтобы его массовая доля находилась приблизительно в диапазоне от 2% до 10% сердцевины.

Желательно чтобы состав по настоящему изобретению, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, содержал капиллярное средство. В данном контексте термин "капиллярное средство" следует понимать более широко, чем обычное капиллярное средство и под ним понимается любой фармацевтический инертный наполнитель, который обеспечивает приток воды в сердцевину с помощью любого подходящего механизма, желательно с использованием капилляров, что типично для обычных капиллярных средств. Материалы, подходящие для использования в качестве капиллярных средств в составе, выделяемом в импульсном режиме в заданное время, включают коллоидный диоксид кремния, каолин, диоксид титана, мелкодисперсный диоксид кремния, глинозем, сульфат лаурила натрия, микрокристаллическую целлюлозу, низкомолекулярный поливинилпирролидон, бентонит, магниевый алюминиевый силикат и т.п. Состав по настоящему изобретению, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, может быть оптимизирован с целью обеспечения надежного разрыва без использования капиллярного средства. Однако было обнаружено, что при использовании капиллярного средства задача оптимизации надежности разрыва решается проще.

В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения в качестве капиллярного средства используется микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). Ее цепь состоит приблизительно из 250 молекул глюкозы и имеет вид микрокристалла, состоящего, прежде всего, из кристаллических скоплений, получаемых при удалении аморфных областей чистой целлюлозы путем гидролитической деградации с использованием неорганической кислоты. Средняя молекулярная масса МКЦ составляет приблизительно 36000 Дальтон и существует несколько сортов МКЦ, которые отличаются объемной плотностью, размером частиц и содержанием влаги. В коммерческой сети МКЦ известна под названием Vivapur®, Avicel®, Vivacel®, Emcocel®, Fibrocel® и Tabulose®. В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения частицы Avicel® PH 102, размер которых составляет в среднем 100 мкм (то есть 8% или меньше частиц удерживается на сите №60 (в соответствии с определением Американского общества по испытанию материалов) и 45% частиц или больше удерживается на сите №200 (в соответствии с определением Американского общества по испытанию материалов) при влажности ≤5%) используются в качестве состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время, с массовой долей, составляющей приблизительно от 2% до 5% сердцевины, желательно, чтобы эта величина находилась приблизительно в диапазоне от 2% до 3% сердцевины.

Когда само лекарственное средство не создает достаточное осмотическое давление, чтобы обеспечить впитывание жидкости из окружающей среды в сердцевине состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время, используются водорастворимые составы, подходящие для того, чтобы вызывать осмос, то есть осмотические средства. Осмотические средства, которые могут присутствовать в сердцевине состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время, включают все фармацевтически приемлемые и фармакологически инертные водорастворимые составы, упоминаемые в фармакопеи типа фармакопеи США, так же как в Remington: Наука и Практика Аптеки, издание 20-е, авторы Липпинкотт, Уильяме и Уилкинс (Lippincott Williams и Wilkins), шт. Филадельфия, США, 2000 г. Вообще, предпочтение отдается фармацевтически приемлемым водорастворимым солям неорганических или органических кислот, или неионогенным органическим составам, обладающим большой водорастворимостью, например, углеводам типа сахара, или аминокислотам. Примеры средств, используемых для того, чтобы вызывать осмос, включают неорганические соли типа хлорида магния или сульфата магния, хлорида лития, натрия или калия, кислого фосфата лития, натрия или калия, вторичный кислый фосфат лития, натрия или калия, соли органических кислот типа ацетата натрия или калия, сукцинат магния, бензоат натрия, цитрат натрия или аскорбат натрия; углеводы типа маннитола, сорбитола, арабинозы, рибозы, ксилозы, глюкозы, фруктозы, маннозы, галактозы, сахарозы, мальтозы, лактозы, раффинозы; водорастворимые аминокислоты типа глицина, лейцина, аланина или метионина; мочевина и т.п., и смеси из них. Массовая доля осмотических средств, которые могут использоваться, зависит от применяемого специфического осмотического средства и может находиться приблизительно в диапазоне от 1% до 60% сердцевины.

В дополнение к описанным выше ингредиентам сердцевина состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время, может содержать фармацевтически приемлемые инертные наполнители типа связующих, средств распада лекарственных форм, смазочных материалов и т.п. Примеры обычно используемых связующих включают крахмал, желатин, сахара типа сахарозы, глюкозы, декстрозы, патоки и лактозы; акацию, альгинат натрия, производные целлюлозы типа метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и т.п.; полимеры типа поливинилпирролидона, Veegum, полиэтиленгликоля, воски и т.п.

Примерами смазочных материалов, которые могут использоваться в химическом соединении, выделяемом в импульсном режиме в заданное время, может служить тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат алюминия, стеариновая кислота, гидрогенизируемые растительные масла, коллоидный диоксид кремния, полиэтиленгликоль, производные целлюлозы типа карбоксиалкилцеллюлозы и ее соли щелочных металлов, или смеси из них. Гидрофобные или водонерастворимые смазочные материалы могут ухудшать свойства сердцевины по впитыванию воды, тогда как гидрофильные или водорастворимые смазочные материалы не делают этого и им оказывается предпочтение. Коллоидный диоксид кремния является более предпочтительным вариантом смазочного материала. Смесь коллоидного диоксида кремния и стеарата магния может использоваться как предпочтительный вариант смазочного материала. В соответствии с более предпочтительными вариантами в качестве капиллярного средства применяется сочетание микрокристаллической целлюлозы и коллоидного диоксида кремния, а в качестве смазочного материала используется диоксид кремния. В коммерческой сети коллоидный диоксид кремния известен под названием Aerosil® фирм Дегусса-Хулс (Degussa-Huls), Ниппон (Nippon) и Фишер (Fischer GmbH). В качестве предпочтительного варианта применяется смазочный материал на основе коллоидного диоксида кремния - Aerosil® 200, удельная площадь наружной поверхности которого составляет приблизительно 200 м²/г. Массовая доля коллоидного кварца может находиться приблизительно в диапазоне от 0,5% до 5% сердцевины.

В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения сердцевину состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время, получают путем смешивания терапевтически активного лекарственного средства с набухающим средством и со связующим в быстро вращаемом миксере-грануляторе и путем гранулирования смеси. В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения только часть всего набухающего средства включена в состав, а оставшаяся часть смешивается на этапе смазывания с высушенными гранулами. Гранулы, полученные при использовании подходящего гранулирующего растворителя, просеиваются во влажном состоянии через сито и затем высушиваются в сушилке с псевдоожиженным слоем при 40-50°С до влажности 2-3%. Затем высушенные гранулы просеиваются через сито с размером ячейки 2 мм и смешиваются с одним смазочным материалом или большим количеством смазочных материалов и капиллярным средством. Как описано выше, в соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения на этом этапе подмешивается оставшаяся часть набухающего средства. Гранулы со смазочным материалом могут вводиться в жесткие желатиновые капсулы или могут спрессовываться для получения прессованных таблеток или сердцевин.

Терапевтически активное лекарственное средство, включающее прессованные сердцевины/капсулы, покрыто составом оболочки, включающим один пленкообразующий полимер или большее их количество с целью получения состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время. Пленкообразующие полимеры, которые могут использоваться для образования этого состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время, выбираются из группы, в состав которой входят водонерастворимые полимеры, рН-зависимые полимеры и смесь водорастворимых и водонерастворимых полимеров, или смесей из них. В качестве примеров подходящих пленкообразующих полимеров могут применяться производные сложного эфира целлюлозы типа метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, ацетатфталата целлюлозы, рН-независимых сополимеров метакриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты, которые доступны в коммерческой сети под названием Eudragit®, или смесей из них. Время выделения терапевтически активного лекарственного средства первого состава может быть изменено, путем подбора составляющих оболочек, и/или путем изменения соотношения этих составляющих. Путем подбора соответствующих составляющих и соответствующих соотношений можно обеспечить выделение через заданное время после перорального приема лекарственного средства. В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения для получения оболочки с отсроченным выделением используется смесь водонерастворимого полимера с водорастворимым полимером. В соответствии с предпочтительными вариантами настоящего изобретения в качестве водонерастворимого полимера используется этилцеллюлоза, а в качестве водорастворимого полимера используется гидроксипропилметилцеллюлоза. Предпочтительно, чтобы эта смесь использовалась с массовым соотношением этилцеллюлозы к гидроксипропилметилцеллюлозе от 0:20 до 20:0, желательно, чтобы это соотношение было в диапазоне от 6:3 до 9:3.

Покрывающие средства диспергированы в растворителе или системе растворителя и полученный таким образом раствор или дисперсия используется для покрытия сердцевин, содержащих терапевтически активное средство с получением состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время. Для получения раствора или дисперсии на основе покрывающих средств могут использоваться различные растворители и смеси растворителей. Некоторые из предпочтительных растворителей включают воду, галогенизированные углеводороды типа трихлорэтилена, метиленхлорида (дихлорметана), тетрахлорметана и хлороформа; спирты типа безводного спирта, изопропилового спирта и метанола; низкомолекулярные сложные эфиры типа этилацетата и амилацетата; и кетоны типа ацетона, 2-бутанона и т.п. В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения используется смесь дихлорметана и метанола желательно в соотношении дихлорметана к метанолу, равном от 1:10 до 10:1, еще лучше в соотношении приблизительно от 3:1 до 6:1.

На прессованные сердцевины/капсулы, содержащие терапевтически активное лекарственное средство, наносится раствор, создающий оболочку, в состав которого входят пленкообразующие полимеры, включенные в подходящую систему растворителя, при этом данный раствор наносится до получения определенного увеличения массы, толщины оболочки в зависимости от заданного времени выделения активного лекарственного средства. Материал оболочки может наноситься с использованием любой технологии, обеспечивающей создание непрерывной пленки по существу равной толщины. Один способ получения оболочки включает вращение слоя непокрытых сердцевин в обычном чане для нанесения оболочки на таблетки и нанесения раствора или дисперсии покрывающего средства в подходящем растворителе путем налива или распыления раствора на сердцевины, находящиеся в движении. Могут также применяться и другие технологии оболочки типа оболочки в псевдоожиженном слое, вертикального распыления и т.п. Покрытые оболочкой сердцевины проходят сушку под действием тепла, сухого воздуха и могут при необходимости отверждаться под воздействием сухого воздуха, отжига или принудительного влагоотделения. В соответствии с одним вариантом настоящего изобретения прессованная сердцевина покрывается раствором этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы до получения массы составляющей приблизительно от 2% до 20% массы прессованной сердцевины. Для нанесения оболочки на сердцевины используется автоматизированный перфорированный чан, затем происходит сушка и отверждение сердцевин с оболочкой в ярусной сушилке в течение 24 часов при 40-50°С.

Приведенные ниже примеры не ограничивают возможности настоящего изобретения и представлены в качестве иллюстрации.

Пример 1

Состав по настоящему изобретению, выделяемый в импульсном режиме, в заданное время был приготовлен в соответствии с данными, представленными в Таблице 1.

Таблица 1
Ингредиенты	Количество, мг	Массовая доля, %
Гидрохлорид метформина	500,0	83,33
Кроскармеллоза натрия (Ac-Di-Sol)	50,0	8,33
Простой крахмал кукурузы (в виде 10% крахмальной пасты)	17,0	2,83
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)	13,5	2,25
Коллоидный диоксид кремния	13,5	2,25
Стеарат магния	6,0	1,0
Всего	600,0	100,0
Оболочка
Этилцеллюлоза	40,7	Оболочка наносится до получения массы оболочки, составляющей 9,5% массы сердцевины
Гидроксипроп илметилцеллюлоза	16,3

Способ приготовления сердцевины с выделением лекарственного средства в импульсном режиме в заданное время включал просев гидрохлорида метформина и кроскармеллозы натрия через соответствующее сито с дальнейшим смешиванием порошков в миксере-грануляторе. Затем сухая порошковая смесь гранулировалась с использованием 10% крахмальной пасты, после чего следовал помол во влажном состоянии в дробилке Fitz. Полученные таким способом гранулы сушились до влажности 3-4%. Затем сухие гранулы дробились в дробилке Fitz и пропускались через сито с размером ячейки 1,5 мм, после чего они пропускались через сито №16 (в соответствии с требованиями Американского общества по испытанию материалов). Затем гранулы гидрохлорида метформина смешивались с МКЦ, коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния, и полученная таким образом смесь со смазкой прессовалась на ротационной машине с использованием продолговатых фасонных штампов. Затем на таблетки в обычном чане для нанесения покрытий наносились оболочки с использованием раствора этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси с метанолом и дихлорметаном.

Таблетки исследовались на растворение в буфере с уровнем рН 6,8 при 37±0,5°С в аппарате фармакопеи США типа II (с частотой вращения 75 оборотов в минуту). В Таблице 2 приводится профиль выделения для метформина. Время разрыва оболочки, нанесенной на сердцевину на основе бигуанида с выделением в импульсном режиме в заданное время, наблюдалось для 30 таблеток, которые испытывались на растворение. Было найдено, что таблетки надежно раскрывались приблизительно в интервале от 1 часа до 1,3 часа после начала испытания на растворимость.

Таблица 2
Время, мин	Доля выделившегося метформина, % (± допустимое отклонение)
45	1±0,5
105	91±6,89
120	98±4,26

Было обнаружено, что таблетки выделяли метформин в импульсном режиме после разрыва оболочки в заданное время.

Таблетки испытывались в различных средах при различных уровнях рН и с использованием разных аппаратов, время раскрытия регистрировалось. В Таблице 3 приведены данные испытаний.

Таблица 3
№ п/п	Среда	Условия	Время раскрытия 6 таблеток (час, мин)
1.	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип I, частота вращения 100 оборотов в мин	1,08; 1,25; 1,13; 1,16; 1,02; 1,12
2.	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип I, частота вращения 100 оборотов в мин	1,04; 1,14; 1,18; 1,09; 1,09; 1,25
3	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип I, частота вращения 100 оборотов в мин	1,23; 1,05; 0,59; 1,12; 0,58; 1,25
4.	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип I, частота вращения 100 оборотов в мин	1,18; 1,26; 1,24; 1,01; 1,12; 1,06
5.	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип II, частота вращения 75 оборотов в мин	1,28; 1,30; 1,21; 1,17; 1,09; 1,03
6.	0,1N HCl	аппарат фармакопеи США, тип II, частота вращения 75 оборотов в мин,	1,07; 1,18; 1,21; 1,10; 1,03; 1,30
7.	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип II, частота вращения 50 оборотов в мин	1,02; 1,39; 1,28; 1,21; 1,03; 1,26
8.	0,1N HCl	аппарат фармакопеи США, тип II, частота вращения 50 оборотов в мин	1,24; 1,10; 1,05; 1,12; 1,29; 0,50

Было обнаружено, что для 48 испытуемых таблеток из 48 оболочка разрывалась в пределах ±50% заданного времени, составляющего 70 мин. Таким образом, оболочка разрывалась надежным образом.

Пример 2

Состав по настоящему изобретению, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, получен в соответствии с данными, приведенными в Таблице 4.

Таблица 4
Ингредиенты	Количество, мг	Массовая доля, %
Гидрохлорид метформина	500,0	83,33
Кроскармеллоза натрия (Ac-Di-Sol)	50,0	8,33

Простой крахмал кукурузы(в виде 10% крахмальной пасты)	17,0	2,83
Микрокристаллическая целлюлоза(МКЦ)	13,5	2,25
Коллоидный диоксид кремния	13,5	2,25
Стеарат магния	6,0	1,0
Всего	600,0	100,0
Оболочка
Этилцеллюлоза	42,0	Оболочка наносится до получения массы оболочки, составляющей 9,8% массы сердцевины
Гидроксипропилметилцеллюлоза	16,8

Таблетки с выделением лекарственного средства в импульсном режиме в заданное время были приготовлены способом, представленным в Примере 1. Таблетки с выделением лекарственного средства в импульсном режиме исследовались по методу фармакопеи США на растворимость в буфере с уровнем рН 6,8 при 37±0,5°С в аппарате фармакопеи США типа II с частотой вращения 75 оборотов в минуту. В Таблице 5 приводится профиль выпуска метформина.

Таблица 5
Время, мин	Доля выделившегося метформина, % (± допустимое отклонение)
45	1
120	91±5,33

Было обнаружено, что таблетки выделяли метформин в импульсном режиме после разрыва оболочки в заданное время. Таблетки испытывались в различных средах при различных уровнях рН и с использованием разных аппаратов, время раскрытия регистрировалось. В Таблице 6 приведены данные испытаний.

Таблица 6
№ п/п	Среда	Условия	Время раскрытия 6 таблеток (час, мин)
1	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип I, частота вращения 100 оборотов в мин	1,15; 1,04; 1,16; 1,13; 1,21; 1,16
7	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип I, частота вращения 100 оборотов в мин	1,37; 1,18; 1,20; 1,12; 1,00; 1,15
3	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип I, частота вращения 100 оборотов в мин	1,02; 1,15; 1,07; 1,10; 1,15; 0,53
4.	0,1N HCl	аппарат фармакопеи США, тип II, частота вращения 75 оборотов в мин	1,11; 1,10; 0,50; 0,58; 0,59; 0,45
5.	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип II, частота вращения 50 оборотов в мин	1,00; 1,09; 0,55; 1,09; 1,09; 1,22
6.	0,1N HCl	аппарат фармакопеи США, тип I, частота вращения 100 оборотов в мин	1,02; 1,00; 1,23; 1,23; 1,26; 1,01

Пример 3

Для определения времени разрыва оболочки in vivo состав по настоящему изобретению, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, подвергался радиологическому исследованию. В радиологических исследованиях использовались составы из Примера 2 с добавлением в сердцевину 25 мг сульфата бария. Сердцевины таблетки с метформином отсроченного выделения, содержащие сульфат бария, приготавливались согласно способу, описанному в Примере 1, при этом для обеспечения равномерного распределения по сердцев