Прилипающие к слизистой оболочке пленочные формы для введения действующих веществ, содержащихся в конопле

Прилипающие к слизистой оболочке пленочные формы для введения действующих веществ, содержащихся в конопле

Реферат

Настоящее изобретение относится к прилипающим к слизистой оболочке пленочным формам, содержащим выделенные из конопли действующие вещества и применимым для введения выделенных из конопли действующих веществ в терапевтических целях. Изобретение также относится к применению таких форм с целью лечения болезненных состояний у людей или животных.

Вещества, входящие в состав индийской конопли (Cannabis saliva L.), обладают множеством фармакологических действий, наиболее известным из которых является психотропное действие. Помимо этого, компоненты конопли также обладают противорвотным действием, противосудорожным действием, миорелаксирующим действием, болеутоляющим действием, седативным действием и повышающим аппетит действием.

С учетом психотропного или вызывающего эйфорию действия конопли, а также связанной с таким действием возможности возникновения зависимости применение содержащихся в конопле действующих веществ в терапевтических целях строго ограничено.

Давно известно, что компоненты конопли могут с успехом применяться для лечения бессонницы, различных видов невралгии, ревматических болей, а также желудочно-кишечных расстройств. Благоприятный терапевтический эффект компонентов конопли также отмечен при следующих показаниях.

Боли при карциноматозе и вследствие химиотерапии; боли и синдром "опустошения" при СПИДЕ; тошнота и рвота в качестве побочных эффектов химиотерапии, а также при СПИДЕ или гепатите; невропатическая боль; отсутствие аппетита или крайнее истощение, в особенности, при СПИДЕ или карциноматозе на поздних стадиях.

Симптомы паралича, вызванные рассеянным склерозом или поперечными травматическими повреждениями; дистонические моторные нарушения; бронхиальная астма; эпилептические припадки или генерализованная эпилепсия; абстинентные симптомы, связанные с алкогольной зависимостью, бензодиазепиновой зависимостью и опиатной зависимостью; болезнь Паркинсона; старческое слабоумие, в особенности, болезнь Альцгеймера; тошнота; артрит; глаукома; мигрень; дисменорея.

В настоящее время требованиям рынка отвечает лишь выделенный синтетическим путем из конопли R-(6а,10а)-Δ-9-тетрагидроканнабинол (дронабинол). Этот изомер тетрагидроканнабинола (ТНС) продается под названием маринол и предназначен для перорального применения в виде капсул. Маринол применяют для борьбы со значительной потерей веса у больных СПИДом и раком пациентов, которые после проведенной химиотерапии страдают от сильной рвоты.

Помимо упомянутого выше изомера ТНС, в терапевтических целях также применимы экстракты конопли и конопляное масло. Их обычно применяют перорально, т.е. в виде капсул.

В экстрактах конопли содержатся обладающие фармакологическим действием тетрагидроканнабинол (предпочтительно Δ-9-тетрагидроканнабинол, в небольших количествах Δ-9-тетрагидроканнабинол), каннабидиол, каннабинол и каннабихромен. Данные действующие вещества также называют каннабиноидами (см. "Merck Index", 12-е издание, 1996 г., стр.285, №1794, а также стр.1573, №9349).

Пероральное применение содержащихся в конопле веществ, в особенности, R-(6а,10а)-Δ-9-тетрагидроканнабинола в виде капсул, таблеток, пилюль или других форм для перорального приема либо в виде жидких препаратов для перорального приема имеет ряд следующих недостатков:

- поскольку после приема вышеупомянутых форм всасывание происходит в желудочно-кишечном тракте, действующее вещество начинает действовать с опозданием. Это является недостатком, в особенности, с учетом перечисленных показаний к применению, когда обычно требуется быстрое начало действия (например, обезболивание);

- при прохождении через желудочно-кишечный тракт вещества, содержащиеся в конопле, по меньшей мере частично разлагаются и теряют активность под действием кислоты и ферментов, в результате чего лишь часть введенной дозы всасывается и оказывает системное действие;

- в связи с этим могут иметь место нежелательные всплески уровня концентрации действующего вещества в плазме, часто являющиеся причиной побочных эффектов;

- кроме того, после перорального применения существенная часть действующего вещества в процессе прохождения через печень успевает подвергнуться метаболизму (эффект пресистемного метаболизма).

Названные недостатки в особенности важны с учетом проблемы переносимости таких лекарственных средств в условиях перечисленных выше показаний к применению. Дополнительным недостатком названных пероральных форм является тот факт, что в определенных ситуациях для пациентов особо неприятно в течение продолжительного времени держать во рту таблетку или капсулу (покрытую маслянистым раствором).

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание формы для введения содержащихся в конопле веществ, которая свободна от описанных выше недостатков и отличается, в частности, улучшенной переносимостью и упрощенными правилами приема, а также полезными фармакокинетическими свойствами, в особенности, быстрым началом действия.

Данная задача решена в прилипающей к слизистой оболочке пленочной форме по п.1, содержащей по меньшей мере одно действующее вещество из группы, включающей вещества, содержащиеся в конопле, дополнительные варианты осуществления которой описаны в зависимых пунктах. Задача изобретения также решена за счет применения прилипающих к слизистой оболочке пленочных форм по изобретению для лечения ряда заболеваний и симптомов.

Формы по изобретению предпочтительно в виде тонких, небольших плоских изделий или пластинок (пастилок) применяют на слизистой оболочке ротовой полости, к которой они прилипают благодаря способности прилипать к слизистой оболочке. Применение на слизистой оболочке ротовой полости предпочтительно происходит в подъязычной области или области слизистой оболочки щеки. Кроме того, в качестве места применения также могут рассматриваться другие поверхности слизистой оболочки ротовой полости, например, слизистая оболочка носа.

В процессе применения вещество(-а), содержащиеся в конопле, высвобождаются из формы и попадают в окружающую слюну, после чего всасываются в слизистую оболочку ротовой полости (т.е. чресслизисто). Высвобождение действующего вещества в области контакта на поверхности применения может происходить непосредственно из формы в слизистую оболочку ротовой полости. В процессе применения форма поглощает слюну, а содержащееся в ней действующее вещество высвобождается под действием диффузии.

В этой связи целесообразно, чтобы действующее вещество высвобождалось в слюну спустя лишь короткое время, и смесь слюны и действующего вещества немедленно достигала всех областей слизистой оболочки ротовой полости, где происходит ее всасывание. Количество слюны, в котором растворяется и рассеивается высвобожденное действующее вещество в единицу времени, относительно невелико и не происходит чрезмерного слюноотделения, за счет чего преимущественно исключается возможность глотания действующего вещества (влекущее упомянутое нежелательное всасывание в желудочно-кишечный тракт).

Поскольку всасывание действующего вещества происходит в обход желудочно-кишечного тракта, удается избежать упомянутых выше недостатков (задержка начала действия, эффект пресистемного метаболизма), характерных для других пероральных форм (например, таблеток).

Также упрощены правила приема форм по изобретению, поскольку для их применения не требуется специальное обучение. Благодаря малой толщине пленочных форм, принимающие их пациенты в целом не испытывают неприятных ощущений.

В предпочтительном варианте осуществления формы по изобретению представляют собой полимерную матрицу, служащую резервуаром для действующего вещества и обладающую способностью прилипать к слизистой оболочке. По меньшей мере один слой или по меньшей мере одна поверхность формы обладает способностью прилипать к слизистой оболочке. Форма может состоять из одного слоя или множества слоев. В случае многослойной структуры по меньшей мере один из слоев содержит действующее вещество(-а).

В простейшем случае форма выполнена в виде предпочтительно однослойной полимерной матрицы, способной прилипать к слизистой оболочке и содержащей одно или несколько действующих веществ, выделенных из конопли. Действующее вещество(-а) может находиться в форме в виде раствора, дисперсии или эмульсии.

Полимерная матрица предпочтительно содержит один или несколько полимеров, способных растворяться в воде и/или разбухать в водной среде. За счет выбора таких полимеров можно влиять на способность матрицы прилипать к слизистой оболочке и на характер высвобождения действующего вещества.

В качестве растворимых или разбухающих в воде полимеров особо применимы полимеры, выбранные из группы, включающей: крахмал и производные крахмала, декстран; производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза или пропилцеллюлоза; полиакриловую кислоту, полиакрилаты, поливинилпирролидоны, полиэтиленоксиды, полиакриламиды, полиэтиленгликоль, желатин, коллаген, альгинаты, пектины, пуллулан, трагакант, хитозан, альгиновую кислоту, арабиногалактан, галактоманнан, агар-агар, каррагинан и природные смолы.

Доля полимера предпочтительно составляет 5-95 мас.%, особо предпочтительно, 15-75 мас.% в пересчете на сухую массу формы.

В предпочтительном варианте осуществления формы по изобретению содержат экстракт конопли или конопляное масло, предпочтительно, в количестве 0,5-50 мас.%, особо предпочтительно, в количестве 1-30 мас.%. Специалистам в данной области техники известны способы получения фармацевтически приемлемых экстрактов конопли или конопляного масла.

Изобретение также относится к формам упомянутого выше типа, содержащим в качестве действующего вещества по меньшей мере один из каннабиноидов, выбранный из группы, включающей тетрагдроканнабинол, каннабинол, каннабидиол и каннабихромен. Особо предпочтительным в качестве действующего вещества является тетрагдроканнабинол, в особенности, R-(6а,10а)-Δ-9-тетрагидроканнабинол. Действующие вещества на основе каннабиноидов могут иметь природное, частично синтетическое или синтетическое происхождение. Содержание действующего вещества предпочтительно составляет 0,1-20 мас.%, особо предпочтительно, 0,5-10 мас.% в перечете на сухую массу формы.

Отдельная форма предпочтительно содержит 0,5-20 мг, особо предпочтительно, 1-10 мг действующего вещества, например, тетрагидроканнабинола.

Форма по изобретению может необязательно содержать одну или несколько добавок, выбранных из группы, включающей: наполнители, пигменты, вкусовые вещества, ароматические вещества, отдушки, эмульгаторы, пластификаторы, подсластители, консерванты, вещества, усиливающие проникновение, регуляторы рН и антиокислители. Специалистам в данной области техники в принципе известны вещества, применимые в таких целях.

Особо целесообразно добавление вкусовых веществ, отдушек и ароматических веществ, по отдельности или в сочетании. Например, для улучшения вкусовых ощущений добавляют освежающее вкусовое вещество (например, ментол, эвкалиптол). Это одновременно способствует незаметному потреблению лекарства, поскольку его запах не отличается от запаха обычного леденца с освежающим вкусом. Кроме того, упрощаются правила приема.

Особо применимыми являются, например, вкусовые и ароматические вещества, выбранные из группы, включающей ментол, эвкалиптол, лимонен, фенилэтанол, камфен, пинен, пряные ароматические вещества, такие как n-бутилфталид или цинеол, а также эвкалиптовое масло или тимьяновое масло, метилсалицилат, терпентиновое масло, ромашковое масло, этилванилин, 6-метилкумарин, цитронеллол и n-бутиловый эфир уксусной кислоты.

Формы по изобретению, содержащие выделенные из конопли действующие вещества, представляют собой пластинки, т.е. являются тонкими и плоскими, например, представляют собой тонкие, плоские изделия или небольшие пастилки. Такие плоские пластинки могут иметь различную геометрическую форму, например, круглую, эллипсоидную или удлиненную.

Их толщина предпочтительно составляет 0,01-2 мм, особо предпочтительно, 0,05-0,5 мм. Для нейтрализации ощущения инородного тела слой должен иметь минимально возможную толщину (предпочтительно, менее 0,2 мм).

Для достижения особых эффектов формы по изобретению могут иметь двухслойную или многослойную структуру. Отдельные слои могут отличаться друг от друга одним или несколькими из следующих параметров: составом полимеров, содержанием действующих веществ, концентрацией действующих веществ, содержанием добавок.

С учетом уже упомянутых свойств форм по изобретению, содержащих выделенные из конопли действующие вещества, они могут эффективно применяться при лечении следующих заболеваний или симптомов, в особенности:

болей при карциноматозе и вследствие химиотерапии; болей и синдрома "опустошения" при СПИДЕ; тошноты и рвоты в качестве побочных эффектов химиотерапии, а также при СПИДЕ или гепатите; невропатической боли; отсутствия аппетита или крайнего истощения, в особенности, при СПИДЕ или карциноматозе на поздних стадиях;

симптомов паралича, вызванных рассеянным склерозом или поперечными травматическими повреждениями; дистонических моторных нарушений; бронхиальной астмы; эпилептических припадков или генерализованной эпилепсии; абстинентных симптомов, связанных с алкогольной зависимостью, бензодиазепиновой зависимостью и опиатной зависимостью; болезни Паркинсона; старческого слабоумия, в особенности, болезни Альцгеймера; тошноты; артрита; глаукомы; мигрени; дисменореи.

1. Прилипающая к слизистой оболочке пленочная форма, содержащая экстракт конопли или конопляное масло для введения экстракта конопли или конопляного масла в терапевтических целях, отличающаяся тем, что форма содержит полимерную матрицу, служащую резервуаром для действующего вещества и обладающую способностью прилипать к слизистой оболочке, при этом полимерная матрица включает в себя один или несколько растворимых в воде и/или разбухающих в водной среде полимеров, которые предпочтительно выбирают из группы, включающей крахмал и производные крахмала, декстран; производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза или пропилцеллюлоза; полиакриловую кислоту, полиакрилаты, полиэтиленоксиды, полиакриламиды, полиэтиленгликоль, желатин, коллаген, альгинаты, пектины, пуллулан, трагакант, хитозан, альгиновую кислоту, арабиногалактан, галактоманнан, агар-агар, каррагинан и природные смолы, при этом доля полимера в полимерной матрице предпочтительно составляет 5-95 мас.%, особо предпочтительно 15-75 мас.%.

2. Форма по п.1, отличающаяся тем, что она содержит экстракт конопли или конопляное масло предпочтительно в количестве 0,5-50 мас.%, особо предпочтительно 1-30 мас.%.

3. Форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит одно или несколько веществ, выбранных из группы, включающей ментол, эвкалиптол, лимонен, фенилэтанол, камфен, пинен, пряные ароматические вещества, такие как п-бутилфталид или цинеол, а также эвкалиптовое масло или тимьяновое масло, метилсалицилат, терпентиновое масло, ромашковое масло, этилванилин, 6-метилкумарин, цитронеллол и п-бутиловый эфир уксусной кислоты.

4. Форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что ее толщина составляет 0,01-2 мм, предпочтительно 0,05-0,5 мм.

5. Форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит один или несколько не обладающих активностью ингредиентов, выбранных из группы, включающей наполнители, пигменты, вкусовые вещества, ароматические вещества, отдушки, эмульгаторы, пластификаторы, подсластители, консерванты, вещества, усиливающие проникновение, регуляторы рН и антиокислители.

6. Форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит одно или несколько веществ, выбранных из группы, включающей отдушки, пахучие вещества и ароматические вещества, в особенности из группы, включающей ментол, эвкалиптол, лимонен, фенилэтанол, камфен, пинен, пряные ароматические вещества, такие как п-бутилфталид или цинеол, а также эвкалиптовое масло или тимьяновое масло, метилсалицилат, терпентиновое масло, ромашковое масло, этилванилин, 6-метилкумарин, цитронеллол и п-бутиловый эфир уксусной кислоты.

7. Форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она имеет многослойную структуру, у которой, по меньшей мере, один слой содержит действующее вещество.

8. Применение экстракта конопли или конопляного масла в прилипающей к слизистой оболочке пленочной форме по п.1 для лечения болей при карциноматозе и вследствие химиотерапии; болей и синдрома "опустошения" при СПИДЕ; тошноты и рвоты в качестве побочных эффектов химиотерапии, а также при СПИДЕ или гепатите; невропатической боли; отсутствия аппетита или крайнего истощения, в особенности при СПИДЕ или карциноматозе на поздних стадиях; симптомов паралича, вызванных рассеянным склерозом или поперечными травматическими повреждениями; дистонических моторных нарушений; бронхиальной астмы; эпилептических припадков или генерализованной эпилепсии; абстинентных симптомов, связанных с алкогольной зависимостью, бензодиазепиновой зависимостью и опиатной зависимостью; болезни Паркинсона; старческого слабоумия, в особенности болезни Альцгеймера; артрита; глаукомы; мигрени; дисменореи.

9. Применение выделенного из конопли действующего вещества, выбранного из группы, включающей тетрагидроканнабинол, каннабинол, каннабидиол и каннабихромен, в прилипающей к слизистой оболочке пленочной форме по п.1 для лечения болей при карциноматозе и вследствие химиотерапии; болей и синдрома "опустошения" при СПИДЕ; тошноты и рвоты в качестве побочных эффектов химиотерапии, а также при СПИДЕ или гепатите; невропатической боли; отсутствия аппетита или крайнего истощения, в особенности при СПИДЕ или карциноматозе на поздних стадиях; симптомов паралича, вызванных рассеянным склерозом или поперечными травматическими повреждениями; дистонических моторных нарушений; бронхиальной астмы; эпилептических припадков или генерализованной эпилепсии; абстинентных симптомов, связанных с алкогольной зависимостью, бензодиазепиновой зависимостью и опиатной зависимостью; болезни Паркинсона; старческого слабоумия, в особенности болезни Альцгеймера; артрита; глаукомы; мигрени; дисменореи.

10. Применение по п.8 или 9, отличающееся тем, что форма представляет собой форму по п.2.

11. Применение по п.8 или 9, отличающееся тем, что форма представляет собой форму по п.3.

12. Применение по п.8 или 9, отличающееся тем, что форма представляет собой форму по п.4.

13. Применение по п.8 или 9, отличающееся тем, что форма представляет собой форму по п.5.

14. Применение по п.8 или 9, отличающееся тем, что форма представляет собой форму по п.7.

15. Применение по пп.8 и 9, отличающееся тем, что лечение осуществляют путем применения формы на слизистой оболочке ротовой полости, в особенности в подъязычной области или области слизистой оболочки щеки.

16. Применение по пп.8 и 9, отличающееся тем, что форма представляет собой форму по п.6.

17. Применение прилипающей к слизистой оболочке пленочной формы по п.1, содержащей в качестве действующего вещества один из каннабиноидов, предпочтительно выбранный из группы, включающей тетрагидроканнабинол, каннабинол, каннабидиол и каннабихромен, в особенности для лечения болей при карциноматозе и вследствие химиотерапии; болей и синдрома "опустошения" при СПИДЕ; тошноты и рвоты в качестве побочных эффектов химиотерапии, а также при СПИДЕ или гепатите; невропатической боли; отсутствия аппетита или крайнего истощения, в особенности при СПИДЕ или карциноматозе на поздних стадиях; симптомов паралича, вызванных рассеянным склерозом или поперечными травматическими повреждениями; дистонических моторных нарушений; бронхиальной астмы; эпилептических припадков или генерализованной эпилепсии; абстинентных симптомов, связанных с алкогольной зависимостью, бензодиазепиновой зависимостью и опиатной зависимостью; болезни Паркинсона; старческого слабоумия, в особенности болезни Альцгеймера; артрита; глаукомы; мигрени; дисменореи.

18. Применение по п.17, отличающееся тем, что форма представляет собой форму по любому из п.2 или 3.

19. Применение по п.17, отличающееся тем, что его осуществляют на слизистой оболочке ротовой полости, в особенности в подъязычной области или области слизистой оболочки щеки.