Аналог 3-фенилциннолина и противоопухолевое средство на его основе

Аналог 3-фенилциннолина и противоопухолевое средство на его основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к аналогу 3-фенилциннолина или его физиологически приемлемой соли и к содержащему его в качестве активного ингредиента противоопухолевому средству.

Известный уровень техники

Злокачественная опухоль представляет собой группу клеток, которые продолжают пролиферировать in vivo по биологическому механизму, отличному от нормального, и, при отсутствии надлежащего лечения, приводят к смерти больного. Лечение злокачественной опухоли, как правило, представляет собой хирургическое удаление, лучевую терапию, гормонотерапию или химиотерапию, и лечением первого выбора в случае злокачественной солидной опухоли, главным образом, является хирургическая операция. Лучевая терапия, гормонотерапия или химиотерапия, как правило, применяются для предоперационной или послеоперационной вспомогательной терапии или для лечения злокачественной солидной опухоли, которая была признана хирургически неоперабельной. Гормонотерапия и химиотерапия применяются для сужениязоны хирургического удаления или в случае дегенерирующей иисчезающейопухоли, которая не может быть полностью удалена путем хирургической операции, и для предупреждения возникновения рецидивов. Однако в настоящее время эти хирургические операции вызывают у больных раком физические и душевныестрадания, при дальнейшем метастазировании опухоли зонахирургического удаления должна быть расширена, и требуются более сложные методики проведения хирургической операции. Причина того, что химиотерапия не является основным способом лечения, заключается в том, что не существует противоопухолевого средства, которое не вызывало бы серьезных побочных эффектов и являлось клинически эффективным. Следовательно, существует потребность в противоопухолевом средстве, обладающем превосходной противоопухолевой активностью в отношении злокачественной солидной опухоли.

В приведенном ниже непатентном документе1 описано, что производные циннолина оказывают действиена центральную нервную систему, а в непатентном документе 2 сообщается о производных циннолина, обладающих ингибирующим действием в отношении моноаминоксидазы. Однако не существует ни описаний аналога циннолина, представленного общей формулой (1) по настоящему изобретению, ни описаний противоопухолевых эффектов аналога циннолина.

В следующем непатентном документе 3 описан синтез и химические реакции производных циннолина, однако описания противоопухолевой активности не представлено.

Ссылки:

[Непатентный документ1]

Rashmi K. Shah et al., Central Nervous System Active 5-oxo-1,4,5,6,7,8-Hexahydrocinnolines, Journal of Medicinal Chemistry, 1976, vol. 19, p. 508-511.

(Непатентный документ2)

Angelo Carotti et al., Inhibition of Monoamine Oxidase-В by Condensed Pyridazines and Pyrimidines: Effects of Lipophilicity and Structure-Activity Relationships, Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol. 41, p. 3812-3820.

(Непатентный документ3)

K.Nagarajan et al., Synthesis & Reactions of 4,6,7,8-tetragydro-5(1H)-cinnolinones, Indian Journal of Chemistry, 1986, vol. 25B, p. 697-708.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что аналог 3-фенилциннолина или его фармацевтически приемлемая соль обладают антипролиферативным действием и противоопухолевой активностью, и создали, таким образом, настоящее изобретение.

Настоящее изобретение охватывает представленные далее аспекты 1-14.

1. Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента аналог 3-фенилциннолина, представленный следующей общей формулой (1) или (2):

в которых J представляет собой A-C-B (C представляет собой атом углерода); A представляет собой группу O-Y (O представляет собой атом кислорода; Y представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, низшую ацильную группу или аминокислотный остаток, который может быть защищен); В представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, или карбонильную группу, или замещенную иминогруппу вместе с А; К представляет собой (CH₂)_q; L представляет собой N-W (N представляет собой атом азота) или W-C-W' (C представляет собой атом углерода); каждый W и W' независимо представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы, фенильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или атом водорода; M представляет собой (CH₂)_m или J-K-L-M представляет собой С(O-Y)=CH-C(W)=CH (Y и W имеют те же значения, что и описано выше в этом документе); Z представляет собой атом кислорода или N-Q (Q представляет собой аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, гидроксильную группу или низшую алкоксильную группу); каждый X и X' независимо представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ациламиногруппу, низшую алкоксильную группу, галоидзамещеннуюнизшую алкильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена или атом водорода; каждый m и q независимо представляет собой целое число от 0 до 3 и каждый n и n' независимо равен 0 или 1, или его физиологически приемлемая соль.

2. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 1, в котором аналог 3-фенилциннолина представляет собой соединение, представленное следующей общей формулой (3)

в которой A представляет собой группу O-Y (Y представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, низшую ацильную группу или аминокислотный остаток, который может быть защищен); В представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, или карбонильную группу, или замещенную иминогруппу вместе с А; L представляет собой N-W или W-C-W'; каждый W и W' независимо представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы, фенильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или атом водорода; X представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ациламиногруппу, низшую алкоксильную группу, трифторметильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или атом галогена; X' представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ациламиногруппу, низшую алкоксильную группу, трифторметильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена или атом водорода; каждый m и q независимо представляет собой целое число от 0 до 3 и каждый n и n' независимо равен 0 или 1.

3. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 2, в котором В представляет собой атом водорода; L представляет собой W-C-W'; каждый W и W' независимо представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы, или атом водорода; X представляет собой 3-трифторметильную группу, 3-нитрогруппу, 3-цианогруппу или 3-бромгруппу; X' представляет собой атом водорода; m и q каждый по отдельности равны 1 n равно 0 или 1 и n' равно 0.

4. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 3, в котором каждый W и W' независимо представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу и X представляет собой 3-трифторметильную группу.

5. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 2, в котором Y представляет собой глицильную группу, аланильную группу, валильную группу или α-глутамильную группу; В представляет собой атом водорода; L представляет собой H-C-CH₃; X представляет собой 3-трифторметильную группу; X' представляет собой атом водорода; m и q каждый по отдельности равны 1; n равно 0 или 1 и n' равно 0.

6. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 1, в котором аналог 3-фенилциннолина представляет собой соединение, представленное следующей общей формулой (4):

в которой каждый X и X' независимо представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую ациламиногруппу, низшую алкоксильную группу, трифторметильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена или атом водорода; Y представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть замещена фенильной группой, низшую ацильную группу или атом водорода и W представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы, фенильную группу, карбоксильную группу, низшую алкоксикарбонильную группу или атом водорода.

7. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 6, в котором X представляет собой трифторметильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или атом галогена; X' представляет собой атом водорода и W представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы.

8. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 7, в котором X представляет собой 3-трифторметильную группу, 3-нитрогруппу, 3-цианогруппу или 3-галогенгруппу и W представляет собой незамещенную низшую алкильную группу.

9. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 1, в котором аналог 3-фенилциннолина представляет собой соединение, представленное следующей общей формулой (5):

в которой каждый W и W' независимо представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; X представляет собой галоидзамещенную низшую алкильную группу; Z представляет собой атом кислорода или N-Q; Q представляет собой аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, гидроксильную группу или низшую алкоксильную группу.

10. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 9, в котором W представляет собой атом водорода или метильную группу; W' представляет собой атом водорода или метильную группу; X представляет собой 3-трифторметильную группу и Z представляет собой атом кислорода.

11. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 9, в котором W представляет собой атом водорода или метильную группу; W' представляет собой атом водорода или метильную группу; X представляет собой 3-трифторметильную группу и Z представляет собой N-NH₂.

12. Противоопухолевое средство в соответствии с описанным выше аспектом 1, в котором аналог 3-фенилциннолина представляет собой 7-метил-3-(3-трифторметил)-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-он, 7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ол, 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол, 7-метил-1-окси-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ол, 5-глицилокси-7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин, 5-(L-аланил)окси-7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин, 5-(L-валил)окси-7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин, 5-(L-α-глутамил)окси-7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин.

13. Ингибитор пролиферации клеток, содержащий в качестве активного ингредиента аналог 3-фенилциннолина в соответствии с любым из описанных выше аспектов 1-12 или его физиологически приемлемую соль.

14. Аналог 3-фенилциннолина в соответствии с любым из описанных выше аспектов 1-12 или его физиологически приемлемая соль, при условии исключения соединений, в которых Z представляет собой атом кислорода.

Наилучший вариант осуществления изобретения

Противоопухолевое средство по настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента аналог 3-фенилциннолина, представленный приведенной выше общей формулой (1) или (2), или его физиологически приемлемую соль.

Если не определено иначе, термин «низшая алкильная группа» в заместителе общей формулы (1) или (2) означает содержащую 1-6 атомов углерода алкильную группу с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу и так далее, и предпочтительные группы включают метильную группу, этильную группу и изопропильную группу, а особенно предпочтительной группой является метильная группа.

Термин «низшая ацильная группа» в заместителе общей формулы (1) или (2) означает содержащую 1-6 атомов углерода незамещенную ацильную группу с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, например формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, н-бутирильную группу, изобутирильную группу, валерильную группу, изовалерильную группу, пивалоильную группу, гексаноильную группу и так далее, и предпочтительной группой является ацетильная группа.

Кроме того, в заместителе общей формулы (1) выражение «необязательно замещенный аминокислотный остаток» означает остаток α-аминокислоты, обычно называемой незаменимой аминокислотой, в которой боковая цепь и/или N-конец могут быть защищены, при условии, что абсолютная конформация может быть L или D. Содержащая атом кислорода связь предпочтительно представляет собой сложноэфирную связь с группой карбоновой кислоты в основнойцепи или в боковой цепи. Пример защищенной функциональной группы включает аминогруппу, карбоксильную группу, гуанидиногруппу, гидроксильную группу, тиольную группу и так далее. Выбор защитной группы специально не ограничен, поэтому могут применяться группы, применяемые в обычной реакции синтеза белка, и так далее. Характерный пример защитной группы включает конкретные алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная группа и бензилоксикарбонильная группа, алкильные группы, такие как метильная группа, трет-бутильная группа и бензильная группа, и ацильные группы, такие как ацетильная группа и бензоильная группа. Аминокислотные остатки, которые могут быть защищены, включают N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валильную группу, O-бензил-D-тирозильную группу, N-(трет-бутоксикарбонил)-L-пролильную группу, N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланильную группу, L-аланильную группу, L-валильную группу, L-α-глутамильную группу, глицильную группу и так далее. Предпочтительные группы включают L-аланильную группу, L-валильную группу, L-α-глутамильную группу, глицильную группу и так далее.

Конкретный пример замещенной фенильной группой низшей алкильной группы в заместителе общей формулы (1) включает бензильную группу, 1-фенилэтильную группу, 2-фенилэтильную группу, бензильную группу и так далее, и предпочтительной является бензильная группа и так далее.

В заместителе общей формулы (1) или (2) термин «низшая алкоксильная группа» означает содержащую 1-6 атомов углерода алкоксильную группу с неразветвленной цепью или с разветвленной цепью, например метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, н-гексилоксигруппу и так далее, и среди них предпочтительными группами являются метоксигруппа и этоксигруппа.

В заместителе общей формулы (1) или (2) выражение «низший алкил, содержащий заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксильную группу, низшую алкоксильную группу и фенильную группу» означает низшую алкильную группу, содержащую один или несколько одинаковых или различных заместителей, и конкретно включает гидроксиметильную группу, 2-гидрокси-2-пропильную группу, бензильную группу, метоксиметильную группу и так далее, и предпочтительно гидроксиметильную группу и бензильную группу и так далее.

В общей формуле (1) или (2) выражение «L представляет собой N (атом азота)-W» означает алифатический гетероцикл, содержащий замещенный W атом азота. Конкретный пример L включает N-метильную группу, N-бензильную группу, N-метоксиметильную группу, N-(2-гидрокси)метильную группу и так далее, и предпочтительно N-бензильную группу и N-метильную группу.

В общей формуле (1) или (2) выражение «L представляет собой W-C (атом углерода)-W'» означает алифатическое углеродное кольцо, замещенное W и W'. Конкретным примером W и W' является тот, когда W представляет собой атом водорода и W' представляет собой метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, этоксикарбонильную группу, карбоксильную группу, гидроксиметильную группу, 2-гидрокси-2-пропильную группу, фенильную группу или атом водорода и так далее, или W и W' оба представляют собой метильную группу и так далее. Предпочтительно W представляют собой атом водорода и W' представляет собой метильную группу или изопропильную группу.

В общей формуле (1) или (2) термин «низшая алкоксикарбонильная группа» означает группу, в которой описанная выше низшая алкоксильная группа связана с карбонильной группой, и конкретно включает метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу и н-пропилоксикарбонильную группу, и предпочтительно метоксикарбонильную группу и этоксикарбонильную группу.

В общей формуле (1) или (2) термин «низшая алкиламиногруппа» означает группу, в которой одна или две из описанных выше низших алкильных групп связана с атомом азота, и конкретно включает метиламиногруппу, диметиламиногруппу, этиламиногруппу, диэтиламиногруппу, н-пропилаимногруппу и ди(н-пропил)аминогруппу и так далее.

В общей формуле (1) J представляет собой "А-С (атом углерода)-B", в котором A и В могут образовывать карбонильную группу (C=O) или замещенную иминогруппу (C=N-(заместитель)). Примером заместителя в замещенной иминогруппе является аминогруппа, низшая алкиламиногруппа, гидроксильная группа или низшая алкоксильная группа и так далее.

В общей формуле (1) или (2), примером «атома галогена» является атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, и предпочтительно представляет собой атом брома или атом фтора.

В общей формуле (1) или (2) термин «низшая ациламиногруппа» означает аминогруппу, связанную с описанной выше низшей ацильной группой, и конкретно, например, формиламиногруппу, ацетиламиногруппу, пропаноиламиногруппу и так далее, и предпочтительно ацетиламиногруппу.

В общей формуле (1) или (2) низшая алкильная группа в «галоидзамещенной низшей алкильной группе» представляет собой ту же группу, что и описанная выше низшая алкильная группа, и предпочтительной группой также является та же описанная выше группа. Атомом галогена в «галоидзамещенной низшей алкильной группе» является тот же атом, что и описано выше, т.е. атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Количество замещающих атомов галогена по настоящему изобретению может составлять от одного до максимально возможного количества, и в случае множественных замещений замещающие атомы галогена могут быть одинаковыми или разными. Конкретно включены 1-хлорпропильная группа, трихлорметильная группа, трифторметильная группа, 1,1,1-трифторметильная группа, пентафторэтильная группа и 1,1-дифтор-1-хлорэтильная группа, и предпочтительно пентафторэтильная группа, трифторметильная группа и так далее, и особенно предпочтительно трифторметильная группа.

Выражение «J-K-L-M представляет собой C(O-Y)=CH-C(W)=CH (значения Y и W определены выше)» означает каркасную структуруциннолина, в которой бензольное кольцо конденсировано с пиридазиновым кольцом. Например, таким является конкретное соединение, представленное выше формулой (4).

В общей формуле (1) или (2) X и X' расположены в бензильном кольце в качестве заместителей, а их положение конкретно не определено. Следовательно, все их изомеры подпадают под объем настоящего изобретения, и предпочтительным является монозаместитель в 3-м положении. Предпочтительный заместитель включает трифторметильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом брома, а особенно предпочтительной является 3-трифторметильная группа.

В общей формуле (1) по настоящему изобретению каждый из m и q независимо представляет собой целое число от 0 до 3, с получением 4-10-членного кольца, образующего конденсированное кольцо с пиридазиновым кольцом, предпочтительно 5-7-членное кольцо, более предпочтительно 6-членное кольцо, в котором m и q равны 1.

В общей формуле (1) по настоящему изобретению выражение «n и n' равны 1» означает N-оксид, и предпочтительно n и n' равны 0, или любой из n и n' равен 1.

В качестве активного ингредиента противоопухолевого средства по настоящему изобретению также включен аналог 3-фенилциннолина, представленный выше в этом документе общей формулой (3). В соединении общей формулы (3) низшая алкильная группа, которая может быть замещена фенильной группой, низшая ацильная группа, аминокислотный остаток, который может быть защищен, низшая алкильная группа, низшая алкоксигруппа, фенильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, низшая ациламиногруппа, атом галогена и замещенная иминогруппа имеют те же значения, что и каждый заместитель в общей формуле (1), и предпочтительные группы имеют те же указанные выше в этом документе значения. Кроме того, значения m, q, n и n' являются теми же, что и значения m, q, n и n' в общей формуле (1), и предпочтительные значения являются теми же.

В наиболее предпочтительном соединении общей формулы (3) В представляет собой атом водорода; L представляет собой W-C-W'; каждый W и W' независимо представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы, или атом водорода; X представляет собой 3-трифторметильную группу, 3-нитрогруппу, 3-цианогруппу или 3-бромгруппу; X' представляет собой атом водорода; m и q оба равны 1; n равно 0 или 1 и n' равно 0. В более предпочтительном соединении каждый W и W' независимо представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу и X представляет собой 3-трифторметильную группу. Также в предпочтительном соединении Y представляет собой глицильную группу, аланильную группу, валильную группу или α-глутамильную группу и В представляет собой атом водорода; L представляет собой H-C-CH₃; X представляет собой 3-трифторметильную группу; X' представляет собой атом водорода; m и q оба равны 1; n равно 0 или 1 и n' равно 0.

Пример соединения общей формулы (3) включает такое соединение, которое конкретно представлено в таблице 1. В таблице Ph означает фенильную группу, Et - этильную группу, Me - метильную группу, Ac - ацетильную группу, Bn - бензильную группу, Boc - трет-бутоксикарбонильную группу и t-Bu - трет-бутильную группу; mix означает смесь син-формы и анти-формы и аминокислоты представлены в виде традиционных сокращений.

Таблица 1

В качестве активного ингредиента противоопухолевого средства по настоящему изобретению также включен аналог 3-фенилциннолина, представленный выше в этом документе общей формулой (4). В соединении общей формулы (3) низшая алкильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, низшая ациламиногруппа, низшая алкоксильная группа, трифторметильная группа, нитрогруппа, цианогруппа, атом галогена, низшая алкильная группа, которая может быть замещена фенильной группой, низшая ацильная группа, фенильная группа и карбоксильная группа имеют те же значения, что и каждый заместитель в общей формуле (1), и предпочтительные группы имеют те же указанные выше в этом документе значения.

В особенно предпочтительном соединении общей формулы (4) X представляет собой трифторметильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или атом галогена; X' представляет собой атом водорода и W представляет собой низшую алкильную группу, которая может содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, низшей алкоксильной группы и фенильной группы. В более предпочтительном соединении X представляет собой 3-трифторметильную группу, 3-нитрогруппу, 3-цианогруппу или 3-галогенгруппу и W представляет собой незамещенную низшую алкильную группу.

Пример соединения общей формулы (4) конкретно включает 3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол, 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол, 7-фенил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол, 7-(2-метоксиэтил)-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол, 7-этоксикарбонил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол, 3-(3-цианфенил)-7-метилциннолин-5-ол, 3-(2-этилфенил)-7-метилциннолин-5-ол, 3-(3-этоксифенил)-7-метилциннолин-5-ол, 3-(3-ацетиламинофенил)-5-ацетилокси-7-метилциннолин, 5-метокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин, 5-ацетилокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин, 5-бензилокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин, 5-ацетилокси-7-метил-3-(3-нитрофенил)циннолин, 3-(2-фторфенил)-7-изопропил-5-метоксициннолин, 3-(3,5-бис-трифторметилфенил)-7-гидроксиметилциннолин-5-ол, 7-бензил-5-этокси-3-(2-метоксикарбонилфенил)циннолин, 3-(3-ацетиламинофенил)циннолин-5-ол, 3-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-5-гидроксициннолин-7-карбоновая кислота и 3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-5-гидроксициннолин-7-карбоновая кислота и так далее, и предпочтительно 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол, 5-метокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин, 5-ацетилокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин и 5-бензилокси-7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин.

В качестве активного ингредиента противоопухолевого средства по настоящему изобретению также включен аналог 3-фенилциннолина, представленный выше общей формулой (5). В соединении общей формулы (5) низшая алкильная группа, галоидзамещенная низшая алкильная группа, низшая алкиламиногруппа и низшая алкоксильная группа имеют те же значения, что и каждый заместитель в общей формуле (1) или (2), и предпочтительные группы имеют те же указанные выше в этом документе значения.

В более предпочтительном соединении W представляет собой атом водорода или метильную группу; W' представляет собой атом водорода или метильную группу; X представляет собой 3-трифторметильную группу и Z представляет собой атом кислорода или N-NH₂.

Пример соединения общей формулы (5) конкретно включает 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)-4,6,7,8-тетрагидро-1H-циннолин-5-он, 7,7-диметил-3-(3-трифторметилфенил)-4,6,7,8-тетрагидро-1H-циннолин-5-он, 7-метил-3-(4-хлорметилфенил)-4,6,7,8-тетрагидро-1H-циннолин-5-он и 3-(3-трифторметилфенил)-4,6,7,8-тетрагидро-1H-циннолин-5-он и так далее.

Предпочтительный пример аналога 3-фенилциннолина, представленного общей формулой (1), конкретно включает 7-метил-3-(3-трифторметил)-7,8-дигидро-6H-циннолин-5-он, 7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ол, 7-метил-3-(3-трифторметилфенил)циннолин-5-ол, 7-метил-1-окси-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин-5-ол, 5-глицилокси-7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин, 5-(L-аланилокси)-7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин, 5-(L-валилокси)-7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин, 5-(L-α-глутамилокси)-7-метил-3-(3-трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроциннолин и так далее.

Если в применяемом в настоящем изобретении аналоге 3-фенилциннолина соединение содержит асимметрическийатом углерода и находится в виде оптически активного соединения или рацемата, такое оптически активное соединение, его смесь и его рацемат также включены в изобретение. Более того, также включен его гидрат или сольват.

В дополнение, все стереоизомеры, основанные на имино-связи (C=N), и их смесь подпадают под описанный выше аналог 3-фенилциннолина.

Пример физиологически приемлемой соли соединения по настоящему изобретению включают соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота и так далее; соли органических кислот, таких как уксусная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и так далее. Соль может быть легко получена путем традиционной реакции солеобразования.

Противоопухолевое средство по настоящему изобретению содержит аналог 3-фенилциннолина, который может обладать противоопухолевой активностью при его преобразовании в ходе окислительной реакции, восстановительной реакции, гидролитической реакции и так далее, вследствие ферментативного воздействия или воздействия в организме желудочного сока в физиологических условиях (физиологические условия описаны, например, в "Development of Pharmaceuticals, Vol. 7, Molecular Design", Hirokawa Publishing Co., Tokyo, 1990, p,163-198).

Противоопухолевое средство по настоящему изобретению вводят перорально или парентерально в форме препарата, такого как суспензия, эмульсия, инъекционный препарат, ингаляционный препарат, таблетка, пилюля, гранула, мелкодисперсная гранула, порошок, капсула, жидкий препарат для перорального применения, суппозиторий, жидкий препарат для подкожного применения, пластырь для чрескожного применения, мазь, жидкий препарат для введения через слизистую оболочку, пластырь длявведения через слизистую оболочку и так далее, в виде аналога 3-фенилциннолина или его физиологически приемлемой соли, отдельно или в виде смеси с наполнителем или носителем. Вспомогательное вещество, такое как наполнитель или носитель, выбирают из фармацевтически приемлемых веществ, а его тип и композицию определяют на основании пути введения или способа введения. Например, в случае инъекционного препарата предпочтительными, как правило, являются хлорид натрия, сахарид, такой как глюкоза, маннит и так далее. В случае препарата для перорального приема предпочтительными являются крахмал, лактоза, кристаллическая целлюлоза, стеарат магния и так далее. При необходимости описанный выше препарат может необязательно содержать вспомогательное вещество, такое как вспомогательное средство, стабилизатор, увлажняющее средство или эмульгатор, буферный растворили другие традиционно применяемые добавки.

Количество соединения по настоящему изобретения в препарате варьирует в зависимости от препарата, однако, как правило, составляет 0,1-100 мас.%, предпочтительно 1-98 мас.%. Например, инъекционный препарат содержит, как правило, 0,1-30 мас.% активного ингредиента, предпочтительно 1-10 мас.%. В случае препаратов для перорального приема такие формы, как таблетка, капсула, порошок, гранула, жидкий препарат, сухой сироп и так далее, применяют вместе с добавками. Капсула, таблетка, гранула или порошок, как правило, содержат 5-100 мас.%, предпочтительно 25-98 мас.% активного ингредиента.

Дозу определяют в зависимости от возраста, пола, веса тела, симптома и терапевтических задач, и терапевтическая доза, как правило, составляет 0,001-100 мг/кг/сутки для парентерального введения, тогда как при пероральном введении вводят 0,01-500 мг/кг/сутки, предпочтительно 0,1-100 мг/кг/сутки, однократно или путем разделения на 2-4 приема.

Используемый в настоящем изобретении аналог 3-фенилциннолина может быть получен, например, в соответствии со способом, описанным в указанном выше непатентном документе 3, а примеры синтеза будут представлены в последующих примерах, однако, способ получения специально не ограничен этими примерами.

Например, конкретное соединение, α-галоидзамещенное производное ацетофенона, представленное следующей общей формулой (6), может быть приобретено в Tokyo Kasei Kogyo Co. Ltd. и так далее, или может быть также получено в соответствии со следующим способом: производное ацетофенона, легко коммерчески доступное или получаемое по способу в соответствии с известной ссылкой, легко галоидируют путем осуществления взаимодействия при температуре от комнатной до температуры возгонки с применением в качестве галоидирующего агента N-галогенсукцинимида или только галогена, такого как бром, йод и так далее, или соли, такой как пербромид пиридинийбромида, в реакционном растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран и так далее.

в которой E представляет собой атом галогена; а X и X' имеют те же значения, что и определенные выше в этом документе.

Применяемые для получения соединения по настоящему изобретению 1,3-циклоалкандионы, в которых L представляет собой W-C-W' в представленной выше общей формуле (1), например 1,3-пентандион или 1,3-циклогептандион, могут быть приобретены у фирмы Sigma-Aldrich Co. Кроме того, хотя относящееся к производным 1,3-циклогександиона соединение, представленное ниже в этом документе общей формулой (7), может быть коммерчески доступно, оно может быть также при необходимости получено в соответствии с приведенной ниже схемой: осуществляют взаимодействие смеси производного метилвинилкетона (8) и производного сложного малонового эфира (9) при температуре от комнатной до температуры возгонки в растворителе, таком как вода, метанол, этанол и так далее, в присутствии алкоксида металла, такого как метоксид натрия, этоксид натрия и так далее, или гидроксида, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и так далее:

в которой R обозначает низшую алкильную группу; а W и W' имеют те же значения, что и определенные выше в этом документе.

Альтернативно, как представлено ниже, оно может быть получено путем гидрирования производного резорцинола (10) в присутствии катализатора, такого как платина, палладий и так далее, в органическом растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран и так далее:

в которой W имеет те же значения, что и определенные выше в этом документе.

Производное 5-аза-1,3-циклогександиона (7b), которое может применяться для получения соединения общей формулы (1), в которой L представляет собой N-W, может быть получено в соответствии со способом, описанным в Archiv der Pharmazie, 1967, No. 300, p. 91-94. То есть целевоесоединение (7b) может быть получено следующим образом: осуществляют взаимодействие глицинового производного, представленного общей формулой (11), и бромацетофенона при температуре от комнатной до температуры возгонки в органическом растворителе, таком как этанол, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран и так далее, в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и так далее, с получением кетоэфира (12). Затем осуществляют взаимодействиекетоэфира (12) в органическом растворителе, таком как этанол, трет-бутанол или диметилсульфоксид, при температуре от 0°C до комнатной в присутствии основания, такого как метоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия и так далее:

в которой R представляет собой низшую алкильную группу и W имеет те же значения, что и определенные выше в этом документе.

Осуществляют взаимодействие представленного выше в этом документе производного 1,3-циклогалогеналкандиона и соединения представленной выше общей формулы (6) при температуре от комнатной до температуры возгонки в органическом растворителе, таком как диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, метанол, этанол и так далее, и в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат цезия, метоксид натрия, этоксид натрия и так далее, с получением производного соединения, представленного общей формулой (13):

в которой К, L, M, X и X' имеют те же значения, что и определенные выше в этом документе.

Осуществляют взаимодействие соединения, представленного общей формулой (13), с гидрохлоридом гидразина в органическом растворителе, таком как метанол, этанол и так далее, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин и так далее, при температуре от комнатной до температуры возгонки органического растворителя, с получением производного 4,6,7,8-гексагидро-1H-циннолин-5-она, представленного общей формулой (14):

в которой K, L, M, X и X' имеют те же значения, что и определенные выше в этом документе.

Кроме того, соединение, представленное выше в этом документе общей формулой (1a), может быть получено путем окисления кислородом воздуха упомянутого соединения (14) при нагревании с обратным холодильником в основном растворителе, таком как пиридин, триэтиламин и так далее, или путем окис