Средство для лечения рака предстательной железы и профилактики его рецидива

Средство для лечения рака предстательной железы и профилактики его рецидива

Реферат

Изобретение предназначено для использования в медицине и относится к средствам лечения и профилактики рака предстательной железы.

В 1941 году Higgins и Hodges показали гормональную зависимость рака предстательной железы. С тех пор гормонотерапия остается ведущим методом лечения распространенных форм этой опухоли.

Во всех случаях применения гормонотерапии при опухолях предстательной железы ее основной целью является уменьшение или полное прекращение влияния собственных (эндогенных) мужских половых гормонов (андрогенов) организма больного на клетки опухоли. Для этой цели используют гормоны, их аналоги, агонисты или антагонисты, а также стимуляторы или ингибиторы синтеза горомонов.

Тестостерон составляет примерно 95% всех андрогенов и продуцируется яичками в ответ на стимуляцию лютеинизирующим гормоном, который секретируется аденогипофизом в ответ на высвобождение релизинг-гормона лютеинизирующего гормона гипоталмуса. Около 5% андрогенов вырабатывают надпочечники, секретирующие под влиянием адренокортикотропного гормона андрогены андростендион и дегидроэпиандростерон, которые превращаются в тестостерон в периферических тканях и в предстательной железе. В клетках предстательной железы под действием фермента 5α-редуктазы тестостерон превращается в более активный андроген - дигидротестостерон.

Большинство методов гормональной терапии рака предстательной железы направлено на снижение уровня тестостерона в крови путем подавления синтеза андрогенов в яичках и коре надпочечников.

Специальных препаратов и/или способов, предлагаемых в качестве средств, повышающих эффективность гормональной и/или химиотерапии, направленной на снижение влияния андрогенов на клетки, предложено не много. Также не известно специфических препаратов, увеличивающих чувствительность к гормонотерапии (химиогормонотерпии), направленной на снижение влияния андрогенов, как на отдельные клоны рака предстательной железы, так и опухоль в целом, и при этом и не относящихся собственно к гормонам или их антагонистам и не обладающих собственной гормональной активностью.

Например, в качестве средства для лечения рака предстательной железы, которое повышает эффективность антиандрогенной терапии при лечении рака предстательной железы, предложено применять 1α,25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол), который является биологически активной формой витамина D₃ (публикация WO 2004/087190 от 14 октября 2004, заявитель GENIX THERAPEUTICS INC.). Кальцитриол усиливает действие агониста релизинг-гормона лютеинизирующего гормона, который обладает андроген-подавляющими свойствами, являясь ингибитором секреции гонадотропина (ингибирование секреции гонадотропина приводит к ингибированию продуцирования тестостерона яичками). Из этой же публикации (WO 2004/087190) известен и способ лечения рака предстательной железы, при котором пациенту вводят аналог ЛГРГ и кальцитриол. В этой публикации не приведено каких-либо фактических данных, свидетельствующих об эффективности такого средства и способа.

Известно также средство для лечения рака предстательной железы, которое повышает эффективность антиандрогенной терапии при лечении рака предстательной железы (публикация DE 19536818 А1 от 27 марта 1997, заявитель Schering AG), представляющее собой интерферон-β. Из этой же публикации (DE 19536818 А1) известен и способ лечения рака предстательной железы, при котором пациенту вводят антиандроген и интерферон-β. Недостатком данного средства и способа является значительное число побочных эффектов, обусловленных в первую очередь свойствами препаратов интерферона.

Указанные средства повышают эффективность ряда лекарственных средств, используемых при лечении рака предстательной железы. Однако проблема разработки средств и способов лечения и профилактики рецидива рака предстательной железы остается до конца не решенной. В частности, во многих случаях рака предстательной железы опухоль теряет чувствительность к гормональной терапии (это состояние имеет название гормонорефрактерность).

В настоящее время не существует эффективных средств лечения и/или увеличения продолжительности жизни пациентов с раком предстательной железы, рефракторным к гормональному воздействию. Проблема гормонорефрактерности рака предстательной железы осложняется тем, что от 50% до 70% больных при первичном обращении уже имеют отдаленные метастазы. Несмотря на то, что первичный рак предстательной железы a priori считается гормоночувствительным, от 20 до 30% пациентов с первичным распространенным раком предстательной железы не отвечают на гормонотерапию. Следует отметить, что через некоторый промежуток времени после начала гормональной терапии распространенного рака предстательной железы отмечается появление гормонорефрактерной формы заболевания и происходит дальнейшее прогрессирование опухолевого процесса.

При этом до сих пор не разработано эффективных средств и способов лечения, предотвращающих или снижающих темп развития гормонорефрактерности первично-гормоночувствительного рака предстательной железы, а также средств лечения больных раком предстательной железы первично-рефрактерного к гормонотерапии. Лечение больных диссеминированным раком предстательной железы, рефрактерным к гормонотерапии, осложняется незначительными возможностями лучевого или оперативного лечения, притом, что как первично-гомонорефрактерный, так и вторично-гормонорефрактерный рак предстательной железы имеет незначительную чувствительность к химиотерапии.

Задачей данного изобретения является дальнейшее повышение эффективности лечения и профилактики рака предстательной железы.

Данная задача решается тем, что в качестве средства для лечения и профилактики рака предстательной железы предложена 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры.

9-оксоакридин-10-уксусная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры предложены в качестве средства для индукции или усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии, а также средства для повышения эффективности антиандрогенной гормональной терапии при лечении рака предстательной железы и профилактике его рецидива. То есть, 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры применяются в сочетании с антиандрогенной гормональной терапией и могут быть использованы в комбинированной терапии рака предстательной железы и профилактики его рецидива в качестве средства для индукции или усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии и средства для преодоления гормонорефрактерности при раке предстательной железы. Указанное средство предлагается для применения в комбинированной (комплексной) терапии для лечения и профилактики рака предстательной железы и дополняет традиционную гормональную терапию.

Предложено также применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров в производстве лекарства для лечения рака предстательной железы и профилактики его рецидива, лекарства для индукции или усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии и лекарства для преодоления гормонорефрактерности при раке предстательной железы. Применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров, как указано выше, предложено в сочетании с антиандрогенной гормональной терапией.

Согласно данному изобретению предложена комбинация для понижения действия андрогенов, содержащая соединение, выбранное из группы, включающей 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее фармацевтически приемлемую соль и ее сложный эфир, и по меньшей мере одно средство, снижающее действие андрогенов.

Согласно данному изобретению предложены также следующие способы.

Способ лечения рака предстательной железы, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее фармацевтически приемлемую соль и ее сложный эфир, и осуществляют гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов.

Способ профилактики рецидива рака предстательной железы, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее фармацевтически приемлемую соль и ее сложный эфир, и осуществляют горомонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов.

Способ индукции чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии, направленной на снижение действия андрогенов, при котором вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее соль и ее сложный эфир.

Способ усиления чувствительности рака предстательной железы к гормональной терапии, направленной на снижение действия андрогенов, при котором вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее фармацевтически приемлемую соль и сложный эфир.

Согласно данному изобретению предпочтительные соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей в себя натриевую, меглюминовую, эглюминовую соли и соль с 3-О-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-α,В-глюкофуранозой.

Согласно данному изобретению предпочтительные сложные эфиры 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей в себя этиловый, пропиловый, бутиловый, изопропиловый, амиловый эфиры.

В предложенном способе гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов, может представлять собой орхиэктомию либо введение одного или более чем одного средства, снижающее действие андрогенов.

Предпочтительно средство, снижающее действие андрогенов, выбрано из группы, включающей в себя простые или стероидные антиандрогены, ингибиторы синтеза стероидов, в частности ингибиторы синтеза андрогенов, в частности ингибиторы 5-альфа-редуктазы, глюкокортикоид, эстрогены, агонисты (аналоги) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антагонисты ЛГРГ.

В предложенном способе гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов, может представлять собой макисимальную андрогенную блокаду или прерывистую (интерметтирующую) андрогенную блокаду.

Если целесообразно дополнительно в организм больного вводят одно или несколько химиотерапевтических средств.

При реализации способа лечения 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее соль или ее сложный эфир можно вводить курсом до начала гормонотерапевтического воздействия, либо курсом одновременно с гормонотерапевтическим воздействием, либо начать ее введение до начала гормонотерапевтического воздействия и продолжать во время гормонотерапевтического воздействия.

9-оксоакридин-10-уксусная кислота представляет собой вещество, имеющее структурную формулу

По другой номенклатуре она также может быть названа как 10-(карбоксиметил)-9(10Н)акридон, в базе CAS имеет номер 38609-97-1, международное непатентованное название - криданимод (cridanimod).

Производные 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты были предложены в 1971 году сотрудниками компании Хоффман Ла Рош Инк в качестве мощных противовирусных средств (патент США №3681360).

В настоящее время препараты на основе 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей предлагаются для лечения и профилактики широкого круга заболеваний. В частности, известны такие ее свойства как иммуномодулирующие, интерфероногенные, антибактериальные, антипромоторные и рад иопротективные.

Авторами данного изобретения неожиданно было обнаружено, что применение препаратов 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров при лечении рака предстательной железы позволяет предотвратить быстрое развитие гормонорефрактерности, которая является основной причиной неудачи гормональной терапии рака. 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и эфиры также позволяют преодолеть имеющуюся первичную или вторичную гормонорефрактерность.

Хотя известно, что 9-оксоакридин-10-уксусная кислота не обладает какой-либо значительной собственной цитостатической активностью, в опытах на животных установлено, что торможение роста опухоли с помощью обычной для таких случаев гормонотерапии в присутствии 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее солей является более эффективным, чем в ее отсутствие.

Известно, что 9-оксоакридин-10-уксусная кислота обладает интерферон-индуцирующими свойствами. Однако авторами данного изобретения установлено, что в отношении торможения роста опухоли 9-оксоакридин-10-уксусная кислота продолжает проявлять дозо-зависимый эффект в дозировках, превышающих максимальную интерферон-индуцирующую дозу, то есть порога дозы 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, при превышении которого дальнейшего увеличения уровня тканевых и сыворточных интерфернов не происходит. Более того, в тех ситуациях, когда система выброса интерферонов уже истощена (это наблюдается при повторном введении любого индуктора интерферонов, в том числе 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты), 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и ее эфиры продолжают оказывать дозо-зависимое влияние на торможение роста опухоли простаты в комбинации с гормональной терапией, препятствуя при этом развитию гормонорезистентности и преодолевая уже имеющуюся гормонорезистентность.

Таким образом, авторами данного изобретения обнаружено новое свойство 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, механизм которого не известен, но которое открывает новую область для применения 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров. А именно, при лечении рака предстательной железы с помощью гормонотерапии 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры позволяют преодолеть гормонорезистентность и препятствуют или по меньшей мере замедляют ее последующее возникновение.

Также неожиданно обнаружено, что когда 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли или ее сложные эфиры вводят до начала гормональной терапии, это позволяет осуществить сенситизацию опухоли к последующей гормонотерапии, причем эффект сохраняется и после прекращения введения 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее производного.

Следует отметить, что в контексте данного описания, когда упоминается 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, подразумеваются также ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют вышеописанные свойства 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и которые не являются биологически или каким-либо иным образом неприемлемыми. Фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением оснований, могут быть получены с неорганическими или органическими основаниями.

Соли с неорганическими основаниями включают в себя, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния.

Соли с органическими основаниями включают в себя, но не ограничиваются солями первичных, вторичных, третичных и четвертичных аминов, такими как алкиламины, диаклиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоаклил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, ди(замещенный циклоалкил)амины, три(замещенный циклоалкил)амины, циклоалкениламины, ди(циклоакленил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, ди(замещенный циклоалкенил)амины, три(замещенный циклоалкенил)амины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклиламины, дигетероциклиламины, тригетероциклиламины, смешанные ди- и три-амины, где по меньшей мере один из заместителей на амине отличается и выбран из группы, включающей в себя алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил и т.п. Сюда также включатся амины, у которых два или три заместителя вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил.

Конкретные примеры подходящих аминов включают, в частности, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и тому подобное.

Примером соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты со щелочным металлом является натриевая соль:

Примером соли с аминосоединением является соль с 1-дезокси-1-(метиламино)-D-глюцитолом (то есть с меглюмином или, что тоже самое, с N-метилглюкамином):

Другими примерами солей с различными сложными четвертичными аммониевыми основаниями являются соли с амино-замещенными углеводами, например с 2-дезокси-2-амино(или 2-алкиламино)-D-глюкозой, где R представляет собой Н или низший алкил:

с 1-дезокси-1-метиламино-D-глюкозой:

а также соли с различными сложными эфирами углеводов и алифатических аминоспиртов, например

где R₁, R₂ представляет собой алкил, арил, гетерил

Примерами подходящих катионов также являются, в частности катионы 3-О-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-D-изопропилиден-α,D-глюкофуранозы,

1-дезокси-1-(этиламино)-D-глюцитола (то есть эглюмина),

1-дезокси-1-(пропиламино)-D-глюцитола,

1-дезокси-1-(бутиламино)-D-глюцитола,

1-дезокси-1-(метиламино)-L-глюцитола,

1-дезокси-1-(этиламино)-L-глюцитола,

1-дезокси-1-(пропилмино)-L-глюцитола и

1-дезокси-1-(бутиламино)-L-глюцитола.

Под сложными эфирами 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты подразумевают соединения, у которых атом водорода в НО-группе замещен органической группой R.

Примерам подходящих эфиров являются сложные эфиры 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты с низшими алкилами (а именно с (С₁-С₁₂)алкилами, в частности этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый и амиловый эфиры), а также с холином и другими липофильными спиртами.

После быстрого проникновения через биологические мембраны эти соединения далее легко гидролизуются "in vivo" до свободной 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты.

Гормональная терапия, для усиления эффекта которой применяется 9-оксоакридин-10-уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемые соли и эфиры, является терапией, которая направлена на прямое или опосредованное, полное или частичное снижение андрогенного воздействия на клетки опухоли.

Эта терапия может представлять собой гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов, в частности орхиэктомию либо введение одного или более чем одного средства, снижающего действие андрогенов. Гормонотерапевтическое воздействие может также сочетать в себе несколько воздействий.

Орхиэктомия представляет собой хирургическое удаление яичек (кастрацию) и используется как метод классической абляционной гормональной терапии, приводящей к резкому снижению эндогенных андрогенов.

Средство, снижающее действие андрогенов, может быть выбрано из группы, включающей в себя простые или стероидные антиандрогены, ингибиторы синтеза стероидов, в частности ингибиторы синтеза андрогенов, в частности ингибиторы 5-альфа редуктазы, глюкокортикоиды и эстрогены; агонисты (аналоги) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антагонисты ЛГРГ.

Антиандрогены - это ряд соединений стероидной и нестероидной структур, способных подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов. Действие таких веществ связано с конкурентным блокированием рецепторов андрогенов в тканях-мишенях; биосинтез и секрецию андрогенов они не нарушают.

К стероидным антиандрогенам относится, например, ципротерон.

К нестероидным антиандрогенам относится, например, флутамид, бикалутамид, нилутамид.

Антиандрогенная активность свойственна в той или иной степени ряду эндогенных стероидных соединений, в том числе прогестинам и эстрогенам.

Антиандрогенной активностью обладают их синтетические производные, а также некоторые производные андрогенов.

К ингибиторам синтеза стероидов относятся вещества, подавляющие продукцию стероидов, в том числе андрогенов, путем воздействия на активность стероидогенных ферментов, например аминоглутетимид и кетоконазол.

Особым видом антиандрогенной активности обладают соединения, ингибирующие 5α-редуктазу и, соответственно, превращение тестостерона в дигидротестостерон. Они не связываются с андрогенными рецепторами, но в фармакологии их также относят к классу антиандрогенов.

К ингибиторам 5-альфа-редуктазы относится, в частности, финастерид (Проскар) или экстракт плодов пальмы ползучей (Serenoa Repens) (Пермиксон).

Глюкокортикостероидные препараты (глюкокортикоиды) могут быть, в частности, выбраны из группы, включающей в себя гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон.

К эстрогенам (эстрогенным препаратам) относятся, в частности, этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол и гексэстрол.

Гипоталамические факторы («рилизинг-факторы»), высвобождающие гормоны гипофиза (аналоги гонадорелина), а именно агонисты релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), которые ингибируют синтез андрогенов, представляют собой, в частности, трипторелин, бусерелин, лейпролид (лейпрорелин) и гозерелин. В качестве антагониста релизинг-гормона лютеинизирующего гормона может быть использован абареликс.

Гормонотерапевтическое воздействие может представлять собой введение антиандрогенов в сочетании с эстрогенами или с агонистам (аналогами) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона.

Одним из способов гормонотерапевтического воздействия при раке предстательной железы является «макисимальная андрогенная блокада».

При гормональной терапии рака простаты используют способы, направленные на снижение количества андрогенов или их способность влиять на клетки рака простаты. При этом используются средства и способы, направленные на различные звенья синтеза, продукции или действия андрогенов, что включает в себя, как правило, применяемые вместе или по отдельности: хирургическую или «медикаментозную» кастрацию, введение антиандрогенов, ингибиторов 5-альфа-редуктазы, эстрогенных препаратов, агентов, снижающих продукцию андрогенов и/или снижающих чувствительность рецепторов андрогенов к андрогенным сигналам.

Максимальная андрогенная блокада (синонимы: тотальная андрогенная блокада; комбинированная андрогенная блокада) - это метод гормональной терапии рака простаты, при котором используется два и более средств и методов гормональной терапии рака простаты, как с правило с различным механизмами антиандрогенного гормонального воздействия.

Другим известным методом является интерметтирующая (прерывистая) андрогенная блокада. Этот метод применяется для предупреждения или задержки развития гормонорефрактерности.

Суть интерметтирующей андрогенной блокады заключается в том, что гормональное лечение начинают с комбинированной андрогенной блокады и продолжают лечение до достижения ответа опухоли на терапию (пока уровни сывороточного простат-специфического антигена (ПСА) не снижаются до стойкого минимума). Затем терапию прекращают, чтобы дать возможность роста новым клонам андрогенчувствительных клеток рака простаты, ожидая возврата уровня ПСА до 10-20 нг/мл. Затем андрогенная блокада возобновляется. Данный метод основан на том, что оставшиеся опухолевые клетки андрогензависимых клонов конкурируют в росте с андроген-невосприимчивыми клетками, и в дальнейшем опухоль снова отвечает на возобновившееся гормональное лечение. Использование метода интерметтирующей андрогенной блокады позволяет задержать развитие гормонально-рефрактерного состояния клеток рака простаты и улучшить показатели выживаемости.

Комбинирование этих методов с введением 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или ее сложных эфиров позволяет повысить эффективность каждого из методов.

При максимальной андрогенной блокаде введение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или ее сложных эфиров позволяет достичь более быстрого снижения уровня простат-специфического антигена (ПСА). При этом при интерметтирующей андрогенной блокаде, сопровождающейся введением 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или ее сложных эфиров, кроме более быстрого снижения уровня ПСА, наблюдается и более медленный его подъем после прекращения антиандрогенного воздействия. Кроме того, при использовании 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или ее сложных эфиров увеличивается количество циклов интерметтирующей андрогенной блокады до развития гормонорефрактерности.

Если целесообразно, лечение рака предстательной железы дополняют химиотерапевтическими средствами, такими, в частности, как доцетаксел, паклитаксел, митоксантрон, доксорубицин, винбластин и этопозид.

При этом предпочтительными сочетаниями в схемах химиогормонотерапии являются сочетания митоксантрона или его аналогов с преднизолоном; доцетаксел а (или паклитаксела) с глюкокортикоидами, например с преднизолоном, доксорубицина или препаратов платины с глюкокортикоидами. Дополнительно, в схемах гормонотерапии, также могут применяться кальцитриол и/или его аналоги, связывающиеся с рецепторами к витамину D3, например, такие, как описанные в заявке US 2003/011975 А1.

В процессе работы над изобретением авторами было выявлено, что 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры не только способны усиливать эффект гормональных средств, направленных на снижение андрогенного воздействия на андроген-зависимые клетки, в том числе клетки простаты и клетки опухоли простаты, но также, что еще более интересно, 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры оказались способны именно в комбинации с гормональными средствами значительно усиливать эффект цитостатической терапии при раке простаты.

Если химиотерапия подключалась на различных этапах к такой комбинированной гормональной терапии или применялась после такого сочетанного воздействия (гормонотерапия плюс 9-оксоакридин-10-уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемые соли и эфиры), то она оказывала гораздо более сильное ингибирующее влияние на рост опухоли. Такой эффект наблюдался в том числе и при терапии гормонорефрактерного варианта злокачественной опухоли простаты.

В процесс работы над изобретением также неожиданно оказалось что совместная экспозиция клеток рака предстательной железы к 9-оксоакридин-10-уксусной кислоте или ее фармацевтически приемлемым солям или ее сложным эфирам и антиандрогенным средствам в присутствии андрогенов не только увеличивает ингибирующий пролиферацию эффект средств антиандрогенной терапии, но и резко усиливает цитостатическое действие известных цитостатических агентов агентов разных классов. Такой сенситизирующий эффект при совместной экспозиции гормонотерапевтических препаратов и 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее производных в отношении цитостатических химиопрепаратов не достигался при экспозиции опухолевых клеток 9-оксоакридин-10-уксусной кислоте или к средствам гормональной терапии рака простаты в отдельности. Интересно, что эффект «сенситизации» сохранялся и после прекращения совместного действия 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты (или ее фармацевтически приемлемых солей или ее сложных эфиров) и гормональных препаратов. Такой эффект не был замечен при использовании, например, интерферонов.

Применяемые согласно настоящему изобретению фармацевтические соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты можно использовать в разовой дозе от 0,5 до 100 мг/кг веса тела (в пересчете на остаток 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты), предпочтительно от 4 до 20 мг/кг веса тела. При этом суточная доза может варьировать от 2 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 2 до 200 мг/кг. Конкретная доза препарата может быть рассчитана специалистом на основе описания изобретения и приведенных примеров.

Подразумевается, что используемые количества 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или ее сложного эфира и антиандрогенного средства являются синергетически эффективными.

В общем, все средства по изобретению альтернативно могут включать в себя, состоять или по существу состоять из любых подходящих компонентов, раскрытых в данном описании, и такие средства, в том числе комбинация, по изобретению могут дополнительно или альтернативно быть приготовлены так, что из них исключен какой-либо компонент, материал, ингредиент или объект, который был использован в препарате, известном из уровня техники, или который не является необходимым для достижения технического результата данного изобретения.

То же самое относится и к способам по изобретению, которые альтернативно могут включать в себя, состоять или по существу состоять из любых подходящих стадий, раскрытых в данном описании, и такие способы по изобретению могут дополнительно или альтернативно исключать какую-либо стадию или объект, который использован в способе, известном из уровня техники, или который не является необходимым для достижения технического результата данного изобретения.

Далее изобретение поясняется конкретными примерами, не ограничивающими данное изобретение.

Для обозначения 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты далее будет использована аббревиатура СМА.

В проведенных авторами экспериментах и клинических исследованиях использовались, в том числе, коммерческие препараты солей СМА, представленные на рынке, например, натриевая соль СМА (препарат Неовир, Фармсинтез, Россия), меглюминовая соль СМА (препарат Циклоферон, НТФФ Полисан, Россия, а также коммерчески доступная СМА (Sigma, США, кат №17927, каталог 2005 года).

Сложные эфиры и некоторые другие соли СМА были синтезированы известными, сравнительно простыми методами (см. например: Inglot A.D. et al., Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 1985, vol.33, pp.275-285; патент РФ №2135474; патент РФ №2036198; патент РФ №2033413). В отдельных случаях, например, для введения per rectum в клинике готовились свечи, содержащие СМА или ее фармацевтически приемлемую соль или ее сложный эфир, на основе широко применяемых для этих целей суппозиторных масс, таких как Витепсол (Witepsol W 35, Е 75), так, как это проиллюстрировано примерами.

ПРИМЕР 1. Приготовление лекарственного средства для местного применения.

250 г мелкокристаллической 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты смешивали при нагревании до 60 градусов Цельсия с основой для свечей, состоящей из широко применяемой основы для свечей витепсола W 35, и эмульгатора твина 80, гомогенизировали смесь в мешалке, получая суппозиторную массу общим весом 1,5 кг и формовали 970 суппозиториев, каждая массой 1,5 г следующего состава: 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты - 0,250 г; твина 80-0,45 г; витепсола W 35-1,2 г. Выход составлял 97%.

ПРИМЕР 2. Усиление эффекта гормональной терапии на модели гормонорефрактерного варианта аденокарциномы предстательной железы у крыс.

Использовались крысы линии Copenhagen, мужского пола, весом 200-230 г. Для моделирования опухолевого процесса под кетаминовым наркозом под кожу правого бока трансплантировали кусочки опухоли андроген-рефрактерного варианта (АТ-вариант) аденокарциномы предстательной железы крыс R3327 Dunning (Dunning R3327-AT), объемом 5 мм³. Гормональное лечение начинали через 2,5 месяца, когда объем опухоли достигал 0,5-1,5 см.

Воздействие натриевой солью 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты (NaCMA) или интерфероном β1a проводили в режиме предварительной сенситизации (то есть «пресенситизации») или в лечебном режиме (параллельно с курсом гормонотерапии). В первом случае (режим I) воздействие начинали за 2-2¹/₂ недели до начала гормональной терапии и завершали накануне начала гормонотерапии. Во втором случае (режим II) воздействие начинали одновременно с началом гормональной терапии и продолжали до конца эксперимента. Также в одной из серий экспериментов животные начинали получать натриевую соль 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или интерферон β1a до начала гормонотерапии и продолжали получать их в период проведения гормонотерапии (режим III). При всех режимах введения (I, II, или III) натриевую соль 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты вводили в дозе 10 мг/кг веса животного ежедневно, а интерферон β1а вводили в дозе 1×10⁵/МЕ/кг веса животного ежедневно.

Непосредственно перед началом гормонального лечения и затем 1 раз в две недели измеряли размер опухоли, вычисляли ее объем. Эффективность воздействия определяли по индексу торможения роста опухоли (ТРО). ТРО определялся как отношение разницы средних объемов опухоли в группе негативного контроля (не леченая группа) и соответствующей группы, подвергающейся этому воздействию к среднему объему опухоли в группе негативного контроля. ТРО выражался в процентах.

В экспериментах использовали антиандроген бикалутамид (3 мг/кг/сутки), который вводили перорально в крахмальном геле по 15 мг/кг ежедневно.

Также использовался аналог ЛГРГ гозерелин (Золадекс, Астра-Зенека) (в дозе 0,1 мг/кг раз в 4 недели) в комбинации с кальцитриолом (Сикор Фармацевтикалс Инк, США), который вводили трижды в неделю по 1 мкг/животное подкожно.

Эстрамустин (Эстрацит, Фармация энд Апджон, США) вводили внутрибрюшинно по 50 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 недель в сочетании с паклитакселом (Таксол, Бристолл-Майерс Сквибб Ко.), который вводили внутривенно 2 мг/кг/день один раз в неделю в течение 4 недель.

Еще одним вариантом гормонального лечения была кастрация.

Дополнительно, в эксперимент была введена группа животных, которым вводили ингибитор топоизомеразы II митоксантрон и глюкокортикоид преднизолон. Митоксантрон (Новантрон, Лаборатория Ледерле, Великобритания) вводили по 0,25 мг/кг внутривенно раз в 3 недели, а преднизолон (Симплекс Фарма, Индия) вводили внутримышечно по 30 мкг/кг ежедневно.

Варианты гормонального воздействия и схемы терапии, а также результаты экспериментов проиллюстрированы таблицей 1.

Таблица 1.
Усиление эффекта гормональной терапии на модели гормонорефрактерного варианта аденокарциномы предстательной железы у крыс
№№ группы/Гормональное воздействие	средство	Режим* терапии	TPO, %
2 неделя от начала гормонотерапии	12 неделя от начала гормонотерапии
1	Нет (=негативный контроль)	-	-	-	-
2	Бикалутамид	-	-	47	26
NaCMA	I	54	48
интерферон β1a	50	31
NaCMA	II	62	67
интерферон β1a	55	47
NaCMA	III	74	75
интерферон β1a	53	49
3	Гозерелин и кальцитриол	-	-	15	31
NaCMA	I	45	68
интерферон β1a	18	35
NaCMA	II	53	71
интерферон β1a	22	42
NaCMA	III	57	71
интерферон β1a	31	44
4	Эстрамустин и паклитаксел	-	-