Новые тетрациклические арилкарбонилиндолы с аффинностью к серотониновым рецепторам, пригодные в качестве лекарственных средств, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе

Новые тетрациклические арилкарбонилиндолы с аффинностью к серотониновым рецепторам, пригодные в качестве лекарственных средств, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилкарбонилиндолам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

Общая формула (I)

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений, описанных в данном описании, и содержащих их фармацевтически приемлемых композиций.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения являются лигандами 5-НТ (серотонина), например агонистами или антагонистами.

Таким образом, соединения общей формулы (I) данного изобретения пригодны для лечения болезней, при которых, для того, чтобы получить нужный эффект, модулируют активность 5-НТ (серотонина). Конкретно, соединения данного изобретения пригодны при лечении и/или профилактике психоза, парафрении, психотической депрессии, мании, шизофрении, расстройств шизофренической формы, тревоги, мигрени, депрессии, наркомании, судорожных синдромов, личностных расстройств, гипертензии, аутизма, посттравматического стресс-синдрома, алкоголизма, панических атак, обсессивно-компульсивных расстройств и расстройств сна.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения также пригодны для лечения психотических, аффективных, вегетативных и психомоторных симптомов шизофрении и экстрапирамидного моторного побочного действия других антипсихотических лекарственных средств.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения также пригодны для лечения нейродегенеративных расстройств, подобных болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и хореи Гентингтона, и рвоты, вызванной химиотерапией. Соединения общей формулы (I) данного изобретения также пригодны при модуляции пищевого поведения и, таким образом, пригодны для уменьшения заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.

На многие болезни центральной нервной системы влияют адренергические, допаминергические и серотонинергические нейротрансмиттерные системы. Серотонин участвует в ряде заболеваний и состояний, возникающих в центральной нервной системе. К ним относятся болезни и состояния, связанные со сном, потреблением пищи, испытываемой болью, регулированием температуры тела, регулированием кровяного давления, депрессией, тревогой, шизофренией и другими физическими состояниями. (Ссылки: Fuller R.W., Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D.J., Serotonin in Mental abnormalities (1978), 1, 316; Barchas J. et al., Serotonin and Behavior (1973)). Серотонин также играет важную роль в периферических системах, таких как желудочно-кишечная система, где, как обнаружено, он является посредником во многих сократительных, секреторных и электрофизиологических действиях.

Из-за широкого распространения серотонина в организме существует ряд интересов и применений в отношении лекарственных средств, которые влияют на серотонинергические системы. В частности, соединения, обладающие рецепторным специфическим агонизмом и/или антагонизмом, являются предпочтительными для лечения широкого ряда расстройств, в том числе тревоги, депрессии, гипертензии, мигрени, ожирения, компульсивных расстройств, шизофрении, аутизма, нейродегенеративных расстройств, подобных болезни Альцгеймера, паркинсонизму и хореи Гентингтона, и рвоты, вызванной химиотерапией (ссылки: Gershon M.D. et al., The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine (1989), 246; Saxena P.R. et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 7, 15).

Главные классы серотониновых рецепторов (5-НТ_1-7) содержат четырнадцать-восемнадцать отдельных рецепторов, классифицированных формально (ссылки: Glennon et al., Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35, и Hoyer D. et al., Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203). Последняя обнаруженная информация, касающаяся идентичности, распределения, структуры и функции подтипов, наводит на мысль, что возможно идентифицировать новые подтипспецифические вещества, имеющие улучшенные терапевтические профили с меньшим побочным действием. Рецептор 5-НТ₆ идентифицирован в 1993 (ссылки: Monsma et al., Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327, и Ruat M. et al., Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276). Некоторые антидепрессанты и атипичные антипсихотические средства связываются с рецептором 5-НТ₆ с высокой аффинностью, и такое связывание может являться фактором в их профиле активностей (ссылки: Roth et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al., Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566; Boess et al., Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Кроме того, рецептор 5-НТ₆ связывают с генерализованным стрессом и тревожными состояниями (ссылка: Yoshioka et al., Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477). Вместе указанные исследования и наблюдения наводят на мысль, что соединения, антагонистичные рецептору 5-НТ₆, будут пригодны при лечении различных расстройств центральной нервной системы.

Патент США 4839377 и патент США 4855314 относятся к 5-замещенным 3-аминоалкилиндолам. Сообщается, что соединения пригодны для лечения мигрени.

Патент Великобритании 2035310 относится к 3-аминоалкил-1Н-индол-5-тиоамидам и карбоксамидам. Сообщается, что соединения пригодны при лечении гипертензии, болезни Реймонда и мигрени.

Публикация Европейского патента 303506 относится к 3-полигидропиридил-5-замещенным 1Н-индолам. Сообщается, что соединения обладают активностью агонистов рецептора 5-НТ₁ и сосудосуживающей активностью и пригодны при лечении мигрени. Публикация Европейского патента 354777 относится к производным сульфонамидов N-пиперидинилиндолилэтилалканов. Сообщается, что соединения являются агонистами рецептора 5-НТ₁ и обладают сосудосуживающей активностью и пригодны при лечении головной боли.

Публикация Европейского патента 438230 относится к индолзамещенным пятичленным гетероароматическим соединениям. Сообщается, что соединения обладают активностью агонистов "5-НТ₁-подобных" рецепторов и пригодны при лечении мигрени и других расстройств, в случае которых показан селективный агонист указанных рецепторов.

Публикация Европейского патента 313397 относится к 5-гетероциклическим производным индола. Сообщается, что соединения имеют исключительные свойства для лечения и профилактики мигрени, гемикрании и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Также сообщается, что указанные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении "5-НТ₁-подобных" рецепторов.

Публикация Международного патента WO 91/18897 относится к 5-гетероциклическим производным индола. Сообщается, что соединения имеют исключительные свойства для лечения и профилактики мигрени, гемикрании и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Также сообщается, что указанные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении "5-НТ₁-подобных" рецепторов.

Публикация Европейского патента 457701 относится к арилоксиаминным производным, обладающим высокой аффинностью к рецепторам серотонина 5-НТ_1D. Сообщается, что указанные соединения пригодны для лечения болезней, связанных с дисфункцией серотониновых рецепторов, например мигрени.

Публикация Европейского патента 497512 А2 относится к классу производных имидазола, триазола и тетразола, которые являются селективными агонистами для "5-НТ₁-подобных" рецепторов. Сообщается, что указанные соединения пригодны для лечения мигрени и ассоциированных расстройств.

В публикации Международного патента WO 93/00086 описывается ряд тетрагидрокарбазольных производных как агонистов рецептора 5-НТ₁, пригодных для лечения мигрени и родственных состояний.

Публикация международного патента WO 93/23396 относится к конденсированным производным имидазола и триазола как агонистам рецептора 5-НТ₁, пригодным для лечения мигрени и других расстройств.

Schoeffter et al. в своей статье "SDZ216-525, a selective and potent 5-НТ_1А receptor antagonist" в Europen Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993), упоминают метил-4-{4-[4-(1,1,3-триоксо-2Н-1,2-бензоизотиазол-2-ил)бутил]-1-пиперазинил}-1Н-индол-3-карбоксилат как селективный антагонист рецептора 5-НТ_1А.

Публикация международного патента WO 94/06769 относится к производным 2-замещенного 4-пиперазинбензотиофена, которые являются веществами, активными в отношении рецепторов серотонина 5-НТ_1А и 5-НТ_1D, пригодными при лечении тревоги, депрессии, мигрени, удара, стенокардии и гипертензии.

Настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилкарбонилиндолам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

Конкретнее, настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилкарбонилиндолам общей формулы (I), их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

Общая формула (I)

В приведенной формуле R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₃)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₃)алкокси, цикло(С₃-С₇)алкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, ацил, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидроксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, сульфоновую кислоту и ее производные,

R₁₃ и R₁₄ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₃)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, возможно, R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота могут образовывать 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, где гетероцикл также может быть замещенным и он может иметь одну, две или три двойные связи или "дополнительные гетероатомы", как указано выше.

"n" равен целому числу 1 или 2. Предпочтительно, чтобы n был равен 1.

Неполный перечень таких соединений общей формулы (I) включает следующие соединения:

11-(2-N,N-диметиламиноэтил)изоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

11-[(2-N,N-диметиламино)этил]-2-фторизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

соль гидрохлорид 11-[(2-N,N-диметиламино)этил]-2-фторизоиндоло[2.1-a]индол-6-она;

соль малеиновой кислоты 11-[(2-N,N-диметиламино)этил]-2-фторизоиндоло[2.1-a]индол-6-она;

соль D,L-яблочной кислоты 11-[(2-N,N-диметиламино)этил]-2-фторизоиндоло[2.1-a]индол-6-она;

соль оксалат 11-[(2-N,N-диметиламино)этил]-2-фторизоиндоло[2.1-a]индол-6-она;

соль цитрат 11-[(2-N,N-диметиламино)этил]-2-фторизоиндоло[2.1-a]индол-6-она;

11-[(2-N-циклопропил-N-метиламино)этил]-2-фторизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

11-[(2-N-циклопропил)этил]-2-фторизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

2-бром-11-[(2-N,N-диметиламино)этил]изоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

2-хлор-11-[(2-N,N-диметиламино)этил]изоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

4-хлор-11-[(2-N,N-диметиламино)этил]изоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

11-[(2-N,N-диметиламино)этил]-2-метилизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

11-[(2-N,N-диметиламино)этил]-2-метоксиизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

11-[(2-N,N-диметиламино)этил]-4-метоксиизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

11-[(2-N,N-диметиламино)этил]-4-трифторметилизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

11-[(2-N,N-диметиламино)этил]-4-этилизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

11-[(2-N,N-диметиламино)этил]-2,4-дифторизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

2,4-дихлор-11-[(2-N,N-диметиламино)этил]изоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

3,4-дихлор-11-[(2-N,N-диметиламино)этил]изоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

1,2,4-трихлор-11-[(2-N,N-диметиламино)этил]изоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

11-[(2-N,N-диметиламино)этил]-2,4-диметилизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

11-[(2-N,N-диметиламино)этил]-3,4-диметилизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

1-хлор-11-[(2-N,N-диметиламино)этил]-4-метилизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

3-хлор-11-[(2-N,N-диметиламино)этил]-4-метилизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

11-[(2-N,N-диметиламино)пропил]-4-метилизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

3-хлор-11-[(2-N-метиламино)этил]-4-метилизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

3-хлор-11-[(2-N-метил-N-ацетиламино)этил]-4-метилизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

3-хлор-11-[(2-N-метиламино)этил]-2-метоксиизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

3-хлор-11-[(2-N-метиламино)этил]-2-сульфоамидоизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

3-иод-11-[(2-N-метиламино)этил]-2-метоксиизоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

2-бром-11-[(2-морфолин-1-ил)этил]изоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

2-бром-11-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]изоиндоло[2.1-a]индол-6-он;

и их стереоизомеры, их N-оксиды, их полиморфы, их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Настоящее изобретение также относится к некоторым пригодным биологически активным метаболитам соединений общей формулы (I).

Соединения общей формулы (I) данного изобретения пригодны при лечении и/или профилактике состояния, при котором желательна модуляция активности 5-НТ.

Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I), приведенной выше, для получения лекарственных средств для возможного применения при лечении и/или профилактике некоторых расстройств ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные синдромы, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, когнитивные расстройства памяти, например болезнь Альцгеймера и связанное с возрастом снижение познавательной способности, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, расстройства шизофренической формы, синдром отмены злоупотребления лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, панические атаки, расстройства сна (в том числе нарушения циркадного ритма), а также расстройств, связанных с травмой позвоночника и/или повреждением головы, таким как гидроцефалия. Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при лечении умеренных когнитивных ухудшений и других нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и хорея Гентингтона.

Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при лечении некоторых GI (желудочно-кишечных) расстройств, таких как IBS (синдром раздраженной толстой кишки) или рвота, вызванная химиотерапией.

Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при модуляции пищевого поведения, и такие соединения также могут применяться для уменьшения заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.

Настоящее изобретение относится к способу лечения человека или животного, страдающего от некоторых расстройств ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные синдромы, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, когнитивные расстройства памяти, например болезнь Альцгеймера и связанное с возрастом снижение познавательной способности, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, расстройства шизофренической формы, синдром отмены злоупотребления лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, панические атаки, расстройства сна (в том числе нарушения циркадного ритма), а также расстройств, связанных с травмой позвоночника и/или повреждением головы, таким как гидроцефалия. Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при лечении умеренных когнитивных ухудшений и других нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и хорея Гентингтона.

Настоящее изобретение также относится к способу желательной в некоторых случаях модуляции функции рецепторов 5-НТ.

Настоящее изобретение также включает меченные радиоизотопами соединения, идентичные соединениям, определяемым общей формулой (I), но в которых фактически один или несколько атомов заменены на атомы, имеющие атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора, иода, брома и m-технеция, примерами которых являются ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁸F, ^99mTc, ³¹P, S, ¹²³I и ¹²⁵I. Соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые соли и пролекарства указанных соединений, содержащие вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем данного изобретения.

Меченные радиоизотопами соединения настоящего изобретения полезны в анализах лекарственного средства и/или распределения в субстратах-тканях и занятости мишеней. Например, соединения, меченные радиоизотопами, пригодны, в частности, в SPECT (одиночных фотонов эмиссионная компьютерная томография) и в РЕТ (позитронная эмиссионная томография).

Эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соли используют для получения лекарственных средств настоящего изобретения вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами, носителями и добавками.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики расстройств - состояния, при котором у млекопитающего желательна модуляция 5-НТ, содержащей

а) фармацевтически приемлемый носитель,

b) соединение общей формулы (I), приведенной выше, и

с) ингибитор повторного поглощения 5-НТ или его фармацевтически приемлемую соль;

в которой количества каждого активного соединения (соединения общей формулы (I) и ингибитора повторного поглощения 5-НТ) таковы, что их сочетание является эффективным при лечении такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики расстройств - состояния, при котором у млекопитающего желательна модуляция 5-НТ, включающему введение фармацевтической композиции, содержащей

а) фармацевтически приемлемый носитель,

b) соединение общей формулы (I), приведенной выше, и

с) ингибитор повторного поглощения 5-НТ или его фармацевтически приемлемую соль;

в которой количества каждого активного соединения (соединения общей формулы (I) и ингибитора повторного поглощения 5-НТ) таковы, что их сочетание является эффективным при лечении такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики расстройств - состояния, при котором у млекопитающего желательна модуляция 5-НТ, содержащей

а) фармацевтически приемлемый носитель,

b) соединение общей формулы (I), приведенной выше, и

с) мелатонинергический лиганд или его фармацевтически приемлемую соль;

в которой количества каждого активного соединения (соединения общей формулы (I) и мелатонинергического лиганда) таковы, что их сочетание является эффективным при лечении такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики расстройств - состояния, при котором у млекопитающего желательна модуляция 5-НТ, включающему введение фармацевтической композиции, содержащей

а) фармацевтически приемлемый носитель,

b) соединение общей формулы (I), приведенной выше, и

с) мелатонинергический лиганд или его фармацевтически приемлемую соль;

в которой количества каждого активного соединения (соединения общей формулы (I) и мелатонинергического лиганда) таковы, что их сочетание является эффективным при лечении такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к способу получения вышеуказанных соединений, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений, описанных в данном описании, и фармацевтических композиций, содержащих их.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилкарбонилиндолам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

Конкретнее, настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилкарбонилиндолам общей формулы (I), их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям, и к применению указанных соединений в медицине.

Общая формула (I)

В приведенной формуле R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, пергалогеналкил, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₃)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₃)алкокси, цикло(С₃-С₇)алкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, ацил, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидроксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, сульфоновую кислоту и ее производные,

R₁₃ и R₁₄ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₃)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, необязательно, R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота могут образовывать 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, где гетероцикл также может быть замещенным и он может иметь одну, две или три двойные связи или "дополнительные гетероатомы", как указано выше.

"n" равен целому числу 1 или 2. Предпочтительно, чтобы n был равен 1.

Подходящие группы, представленные R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂, могут представлять собой атом галогена, такого как фтор, хлор, бром или иод; пергалогеналкил, в частности пергалоген(С₁-С₃)алкил, такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, фторэтил, дифторэтил и т.п.; линейную или разветвленную (С₁-С₃)алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, цикло(С₃-С₇)алкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил; (С₁-С₃)алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси; цикло(С₃-С₇)алкоксигруппу, такую как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.п.; арильную группу, такую как фенил или нафтил, аралкильную группу, такую как бензил, фенетил, С₆Н₅СН₂СН₂СН₂, нафтилметил и т.п., аралкильная группа может быть замещенной, и замещенная аралкильная группа представляет собой группу, такую как СН₃С₆Н₄СН₂, Hal-С₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂СН₂ и т.п.; аралкоксигруппу, такую как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и т.п., аралкоксигруппа может быть замещенной; ацильную группу, такую как ацетил, пропионил или бензоил, ацильная группа может быть замещенной; ацилоксигруппу, такую как СН₃СОО, СН₃СН₂СОО, С₆Н₅СОО и т.п., которая может быть, необязательно, замещенной, ациламиногруппу, такую как CH₃CONH, CH₃CH₂CONH, C₃H₇CONH, C₆H₅CONH, которая может быть замещенной, (С₁-С₃)моноалкиламиногруппу, такую как CH₃NH, C₂H₅NH, C₃H₇NH и т.п., которая может быть замещенной, (С₁-С₃)диалкиламиногруппу, такую как N(CH₃)₂, СН₃(C₂H₅)N и т.п., которая может быть замещенной; алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и т.п., которая может быть замещенной; арилоксиалкильную группу, такую как С₆Н₅ОСН₂, С₆Н₅ОСН₂СН₂, нафтилоксиметил и т.п., которая может быть замещенной; аралкоксиалкильную группу, такую как С₆Н₅СН₂ОСН₂, С₆Н₅СН₂ОСН₂СН₂ и т.п., которая может быть замещенной; (С₁-С₆)-алкилтио, сульфоновую кислоту или ее производные, такие как SO₂NH₂, SO₂NHCH₃, SO₂N(CH₃)₂, SO₂NHCF₃, SO₂NHCO(С₁-С₆)алкил, SO₂NHCO-арил, где арильная группа имеет значения, указанные ранее, и производные сульфоновой кислоты могут быть замещенными.

R₁₃ и R₁₄ представляет водород, замещенный или незамещенный линейный или разветвленный (С₁-С₃)алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, цикло(С₃-С₇)алкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил. Подходящими гетероциклическими кольцами, образованными R₁₃ и R₁₄ вместе с "атомом азота", являются такие гетероциклы, как пирролил, пирролидинил, пиперидинил, пиридин, 1,2,3,4-тетрагидропиридин, имидазолил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, диазолинил и т.п.; гетероциклильная группа может быть замещенной; гетероарильную группу, такую как пиридил, имидазолил, тетразолил и т.п., гетероарильная группа может быть замещенной; гетероцикло(С₁-С₆)алкил, такой как пирролидиналкил, пиперидиналкил, морфолиналкил, тиоморфолиналкил, оксазолиналкил и т.п., гетероцикло(С₁-С₆)алкильная группа может быть замещенной; гетероаралкильную группу, такую как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и т.п., гетероаралкильная группа может быть замещенной.

В случае соединений общей формулы (I), содержащих асимметрический атом углерода, настоящее изобретение относится к D-форме, L-форме и D,L-смесям, и в случае нескольких асимметрических атомов углерода и диастереомерных форм изобретение распространяется на каждую из таких стереоизомерных форм и на их смеси, включая рацематы. Указанные соединения общей формулы (I), содержащие асимметрический атом углерода и которые, как правило, получают в виде рацематов, можно отделить одно от другого обычными способами, или любой данный изомер можно получить стереоспецифическим или асимметричным синтезом. Однако также можно использовать оптически активное соединение как исходное, причем тогда конечное соединение получают, соответственно, как активное или диастереомерное соединение.

В случае соединений общей формулы (I), в которых может существовать таутомеризм, настоящее изобретение относится ко всем возможным таутомерным формам и их возможным смесям.

В случае соединений общей формулы (I), содержащих геометрические изомеры, настоящее изобретение относится ко всем таким геометрическим изомерам.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот соединений общей формулы (I) можно получить из вышеуказанных соединений-оснований данного изобретения, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, и к ним относятся соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, ацетаты, лактаты, цитраты, кислые цитраты, тартраты, битартраты, сукцинаты, малеаты, фумараты, глюконаты, сахараты, бензоаты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, пальмоаты и оксалаты.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований соединений общей формулы (I) можно получить из вышеуказанных соединений-кислот данного изобретения, которые образуют нетоксичные соли присоединения оснований, и к ним относятся соли, содержащие фармацевтически приемлемые катионы, такие как литиевые, натриевые, калиевые, кальциевые и магниевые соли, соли органических оснований, таких как лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин, холин, трометамин и подобных оснований; соли аммония или замещенного аммония. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть данного изобретения, определяются, но не ограничиваются приведенным выше перечнем.

Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) можно получить, превращая производные, содержащие третичные аминогруппы, в соответствующие соли четвертичных аммониевых оснований способами, известными из литературы, с использованием агентов кватернизации. Возможными агентами кватернизации являются, например, алкилгалогениды, такие как иодистый метил, этилбромид и н-пропилхлорид, в том числе арилалкилгалогениды, такие как бензилхлорид или 2-фенилэтилбромид. Кроме фармацевтически приемлемых солей в изобретение включены другие соли. Они могут служить в качестве промежуточных соединений при очистке соединений, при получении других солей или при идентификации и характеризации соединений или промежуточных соединений.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут существовать в виде сольватов, например, с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и подобными растворителями. Также можно получить смеси таких сольватов. Основой такого сольвата может являться растворитель кристаллизации, инертный при получении или кристаллизации или случайный для такого растворителя. Такие сольваты входят в объем данного изобретения.

Изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формулы (I). Пролекарство представляет собой лекарственное средство, которое модифицировано химически и может быть биологически неактивным в месте действия, но которое может разлагаться или модифицироваться под действием одного или нескольких ферментативных или иных процессов in vivo до исходной формы. Такое пролекарство должно иметь иной фармакологический профиль, чем исходное лекарственное средство, делая возможными более легкое поглощение через эпителий слизистых оболочек, лучшее солеобразование или более хорошую растворимость и/или улучшенную системную устойчивость (например, повышенный полупериод существования в плазме). Типично, такие химические модификации включают следующие модификации:

1) сложноэфирные или амидные производные, которые могут расщепляться эстеразами или липазами;

2) пептиды, которые могут распознаваться специфичными или неспецифичными протеазами; или

3) производные, которые накапливаются в месте действия через избирательность мембраны в отношении пролекарства или модифицированной формы пролекарства; или любую комбинацию вышеперечисленных 1-3.

Обычные процедуры отбора и получения подходящих пролекарственных производных описываются, например, в H. Bundgard, Design of prodrugs, (1985).

Соединения общей формулы (I) можно получить любым из способов, описанных ниже. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений общей формулы (I), приведенной выше, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей и их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений, описанных в данном описании, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и "n" имеют значения, указанные ранее, которые можно получить любым из способов, описанных ниже.

Схема 1

Соединения общей формулы (I) можно получить циклизацией промежуточного соединения приведенной ниже формулы (II)

где Х представляет собой галоген, такой как хлор, бром или иод, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и "n" имеют значения, указанные ранее, с использованием в качестве катализатора производного Pd(0) или Pd(II), например, тетракистрифенилфосфинпалладия, (бис-три-о-толилфосфин)палладия и т.п.; с последующим, при необходимости,

i) превращением соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); и/или

ii) удалением любых защитных групп; и/или

iii) получением его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или пролекарства.

Такую реакцию циклизации можно осуществить с использованием различных палладиевых катализаторов. На реакцию может влиять присутствие основания, такого как СН₃СООК. Данную реакцию можно осуществить в присутствии растворителей, таких как ТГФ, ДМФА, ДМСО, DMA, DME, ацетон и т.п., причем предпочтительно использовать диметилацетамид. Инертную атмосферу можно поддерживать, используя инертные газы, такие как N₂, Ar или Не. Температура реакции может колебаться от 50°С до 200°С, в зависимости от выбранного растворителя, и предпочтительно осуществлять взаимодействие при температуре 160°С. Продолжительность реакции может колебаться от 1 до 24 часов, предпочтительно от 10 до 20 часов.

Схема 2

Соединения общей формулы (I) можно получить взаимодействием, в последовательности стадий или в одну стадию, соединения приведенной ниже формулы (III)

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и "n" имеют значения, указанные ранее, с подходящим алкилирующим агентом, таким как R₁₃X или R₁₄X или XR₁₃R₁₄X, где Х представляет собой легко удаляемую группу, такую как галоген, гидроксил и т.п.; и с последующим, если желательно или необходимо, осуществлением стадий (i), (ii) и/или (iii), описанных выше.

Взаимодействие предпочтительно осуществлять в органическом растворителе, инертном в условиях реакции, таком как ацетон, ТГФ или ДМФА и т.п., или их смесь. Инертную атмосферу можно поддерживать, используя инертные газы, такие как N₂, Ar или Не. На реакцию может влиять присутствие основания, такого как К₂СО₃, Na₂CO₃, ТЕА или их смеси. Температура реакции может колебаться от 20°С до 200°С, в зависимости от используемого растворителя, и предпочтительно осуществлять взаимодействие при температуре в интервале от 30°С до 150°С. Продолжительность реакции может колебаться от 1 до 24 часов, предпочтительно от 2 до 6 часов.

Схема 3

Соединения общей формулы (I) можно получить взаимодействием соединения приведенной ниже формулы (IV)

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и "n" имеют значения, указанные ранее, с формальдегидом и соединением приведенной ниже формулы (V)

NHR₁₃R₁₄

(V)

где R₁₃ и R₁₄ имеют значения, указанные ранее, с последующим, если желательно или необходимо, осуществлением стадий (i), (ii) и/или (iii), описанных выше.

Вышеуказанное взаимодействие предпочтительно осуществлять при температуре 50°С-150°С. Формальдегид может находиться в форме водного раствора, т.е. 40% раствора формалина, или в полимерной форме, такой как параформальдегид или триоксиметилен. Когда используют такие полимерные формы, добавляют молярный избыток неорганической кислоты, например хлороводородной кислоты, для регенерации из полимера свободного альдегида. Взаимодействие осуществляют предпочтительно в органическом растворителе, инертном в условиях реакции, таком как метанол, этанол или 3-метилбутанол и т.п. или их смесь, и предпочтительно с использованием или ацетона, или ДМФА. Инертную атмосферу можно поддерживать, используя инертные газы, такие как N₂, Ar или Не. Температура реакции может колебаться от 20°С до 150°С, в зависимости от выбранного растворителя, и предпочтительно осуществлять взаимодействие при температуре в интервале от 30°С до 100°С. Продолжительность реакции может колебаться от 1 до 24 часов, предпочтительно от 2 до 6 часов.

Схема 4

Соединения общей формулы (I) можно получить из другого соединения формулы (I), содержащего группу(ы) -С(=О) в боковой цепи, известными способами восстановления до соответствующе