Композиции для ухода за полостью рта, содержащие четвертичные аммониевые антимикробные реагенты с повышенными уровнями биологической доступности

Композиции для ухода за полостью рта, содержащие четвертичные аммониевые антимикробные реагенты с повышенными уровнями биологической доступности

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к композициям для ухода за полостью рта, включающим в себя терапевтические растворы для полоскания, в особенности полоскания для полости рта, а также к способам их применения с целью значительного усиления антимикробной активности, подавления бактерий и общего оздоровления полости рта. Композиции настоящего изобретения предназначены для доставки катионных антимикробных реагентов, обладающих высокой биологической доступностью, в частности четвертичных соединений аммония, таких как хлорид цетилпиридиния (СРС), и подходят для профилактики и лечения таких заболеваний или состояний полости рта, как зубной налет, кариес, воспаление десен, заболевание пародонта и неприятный запах изо рта.

Уровень техники

Зубной налет представляет собой смесь бактерий, эпителиальных клеток, лейкоцитов, макрофагов и прочих выделений (эксудата) ротовой полости. Зубной налет приблизительно на три четверти состоит из матрицы бляшек. Произвольный образец зубного налета может содержать более 400 разновидностей микроорганизмов. Эта смесь включает в себя и аэробные, и анаэробные бактерии, грибы и простейшие одноклеточные организмы. В образцах зубного налета также найдены вирусы.

Указанная смесь организмов и эксудата ротовой полости разрастается и объединяется с другими очагами роста налета, расположенными поблизости. Из сахарозы, находящейся в полости рта, бактерии вырабатывают леваны и глюканы, обеспечивающие микроорганизмы энергией. Эти глюканы, леваны и микроорганизмы образуют клейкий каркас для дальнейшего распространения налета.

Бактерии, входящие в состав налета, могут выделять кислоты, энзимы и токсины, которые могут быть причиной плохого запаха, кариеса и заболевания пародонта.

Заболевание пародонта («болезнь десен») - широкий термин, используемый для описания болезней, поражающих десну и нижележащую альвеолярную кость, несущую зубы. Это заболевание присутствует у многих особей теплокровных животных, в том числе человека и собак, и включает в себя ряд заболеваний с разными симптомами, которые могут отличаться друг от друга в зависимости от стадии или ситуации, или от возраста пациента. Этот термин используется для любого инфекционного заболевания, которое изначально проявляется на незначительных участках десен и может поразить альвеолярную кость. Заболевание пародонта поражает корневую оболочку, которая является основной и несущей тканью, окружающей зуб (то есть околозубная связка, десна и альвеолярная кость). Двумя примерами таких заболеваний являются гингивит (воспаление десен) и периодонтит (воспаление околозубной связки, проявляющееся в прогрессирующей резорбции альвеолярной кости, расшатывании зуба и, на последней стадии, потере зуба). Комбинации воспаления и неблагоприятных условий называются периодонтитным комплексом. Прочие термины, используемые в различных аспектах заболевания пародонта, представлены «юношеским периодонтитом», «острым некротизирующим язвенным гингивитом» и «альвеолярной пиореей».

Заболевание пародонта может включать в себя одно или более следующих условий: воспаление десны, образование околозубных карманов, кровотечение и (или) вытекание гноя из околозубных карманов, резорбция альвеолярной кости, расшатывание и потеря зуба. Заболевание пародонта обычно вызывается/связано с бактериями, которые, как правило, присутствуют в зубном налете, образующемся на поверхности зубов и в околозубном кармане. Следовательно, известные способы лечения заболевания околозубной области зачастую включают в себя использование антимикробных и (или) противовоспалительных лекарственных средств.

Заболевание пародонта является основной причиной потери зубов у взрослых. Потеря зуба по причине пародонта является значительной проблемой в возрасте 35 лет, однако даже в возрасте 15 лет отмечено, что 4 из 5 человек уже больны гингивитом, а 4 из 10 больны пародонтитом. При надлежащей гигиене полости рта, например, чистке зубов зубной пастой, что помогает уменьшить развитие болезни пародонта, отпадает необходимость в профилактике или устранении при его появлении. Это связано с тем, что для возникновения и развития заболевания пародонта необходимы микроорганизмы. Следовательно, для предотвращения или лечения такого заболевания необходимо избавиться от этих микроорганизмов при помощи некоторых средств, отличных от простой механической очистки. В этой связи основной задачей являлись исследования, направленные на разработку терапевтических зубных паст, ополаскивателей, а также способы лечения заболеваний пародонта, которые эффективно подавляют указанные микроорганизмы.

Явление неприятного запаха изо рта также известно. Установлено, что в США у 20-90 миллионов человек плохо пахнет изо рта. Считается, что причиной этого является наличие анаэробных бактерий, в особенности грамотрицательных анаэробных бактерий, в полости рта. Эти бактерии выделяют летучие соединения серы (VSC), которые, как известно, являются причиной неприятного запаха изо рта. В литературе также отмечается, что неприятный запах изо рта исходит не только от задней дорсальной поверхности языка, но и также из околозубных карманов. Кроме того, у человека с гингивитом или заболеванием пародонта может быть более сильный запах изо рта из-за разлагающихся эпителиальных клеток. При воспалении эпителиальные клетки обновляются быстрее. Следовательно, большее количество таких отмерших эпителиальных клеток остается в полости рта и разлагается до зловонных соединений.

Известно использование ополаскивателей полости рта, включая такие антимикробные препараты четвертичного аммония, как СРС, для уменьшения или устранения бактериальной флоры ротовой полости и запаха изо рта. Примеры предшествующего уровня техники включают в себя: US 6.440.395 на имя Lubin; US 6.355.229 на имя Adamy; US 6.344.184 на имя Rolla, US 6.117.417 на имя Wicks et al.; US 5.980.925 на имя Jampani et al.; US 5.948.390 на имя Nelson et al.; US 5.686.063 и US 5.681.549, оба на имя McLaughlin et al.; US 5.560.906 на имя Scodari et al.; US 5.407.664 и US 5.292.527, оба на имя Konopa; US 5.405.604 на имя Hall; US 5.374.418 и US 5.370.865, оба на имя Yamagushi et al.; US 5.286.479 на имя Garlich et al.; патенты US 5.525.330, 5.256.396, 5.158.763, 4.370.314, 4.339.430, 4.273.759, 4.224.309, 4.188.372, 4.137.303, 4.123.512, 4.118.476, 4.118.475, 4.118.474, 4.118.473, 4.118.472, 4.110.429, 4.102.993, 4.100.270, 4.089.880, 4.080.441, 4.042.679 и 3.864.472 и заявка WO 03/075865 (все принадлежат Colgate Palmolive); US 4.994.262 на имя Charbonneau et al.; патенты US 4.959.204, 4.663.154 и 4.472.373, все на имя Ryan; US 4.325.939 на имя Shah; US 4.323.551 на имя Parran, Jr.; заявки WO 96/15770, WO 94/27566 и WO 94/18939 (все выданы Warner-Lambert); заявка WO 00/44338 (принадлежит Bioglobe Tech. Inc).

Поскольку такие антимикробные препараты четвертичного аммония, как СРС, давно используются в зубных эликсирах, по-прежнему сохраняется необходимость в дополнительных составах, которые обладают усиленной антимикробной активностью при увеличенной усвояемости пациентом. Настоящее изобретение относится к композициям зубных эликсиров, обеспечивающим повышенные уровни биодоступности четвертичных аммониевых антимикробных реагентов и, следовательно, повышенную эффективность. Эти композиции преимущественно не содержат анионных, неионных или амфотерных поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активные вещества обычно используются для получения дисперсии водонерастворимых добавок, например ароматических масел, в композициях для ухода за полостью рта. Авторами было установлено, что присутствие таких поверхностно-активных веществ (ПАВ) в композициях, содержащих четвертичные аммониевые антимикробные реагенты, может значительно подавлять их активность. В особенности, было обнаружено, что использование ПАВ снижает количество биологически доступного антимикробного агента и, таким образом, отрицательно сказывается на достижении приемлемой бактерицидной эффективности. Композиции зубных эликсиров настоящего изобретения составлены так, чтобы, по существу, не содержать анионных, неионных или амфотерных ПАВ, что позволяет увеличить бактерицидную эффективность данных композиций, сохранив при этом эстетическую привлекательность.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям для ухода за полостью рта, в частности к терапевтическим составам для полоскания, в особенности - к составам для полоскания рта, включающим в себя:

а) безопасное и эффективное количество, предпочтительно минимально эффективное количество, одного или нескольких четвертичных аммониевых антимикробных реагентов, пригодных для лечения или профилактики заболеваний и состояний полости рта;

б) фармацевтически приемлемый жидкий носитель, содержащий в основном воду и от приблизительно 5 до приблизительно 30 мас.% композиции увлажнителя на основе многоядерного спирта, такого как глицерин,

причем данная композиция по существу не содержит анионных, неионных или амфотерных ПАВ и переносит по меньшей мере 324 части на миллион (ч/млн) биодоступного четвертичного аммониевого антимикробного реагента.

Также, настоящая композиция может практически не содержать этилового спирта и органических растворителей, таких как полипропиленгликоль, бутиленгликоль и полиэтиленгликоль, которые обычно используются в качестве переносчиков водонерастворимых компонентов, например, ароматических масел. В частном варианте осуществления настоящего изобретения четвертичный аммониевый антимикробный агент содержит хлорид цетилпиридиния.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения заболеваний и состояний полости рта, таких как гингивит, зубной налет, заболевания пародонта и (или) неприятный запах изо рта у людей или других живых существ, посредством введения вышеуказанных композиций в полость рта пациента.

Подробное описание изобретения

Хотя данное описание заканчивается формулой изобретения, в которой заявляется настоящее изобретение, однако для лучшего понимания настоящего изобретения дается нижеследующее описание.

Все проценты и соотношения, используемые здесь, даны по весу от конкретной композиции по уходу за полостью рта. Все измерения проводились при 25°С, если не указано иное.

При этом, термин «содержащий» означает, что могут быть добавлены иные ингредиенты и стадии, не влияющие на конечный результат. Данный термин включает в себя термины «состоящий из» и «преимущественно состоящий из».

Под «композицией по уходу за полостью рта» подразумевается продукт, который при обыкновенном употреблении специально не предназначен для проглатывания в целях систематического приема особых терапевтических агентов, но остается в полости рта в течение некоторого времени, достаточного для контакта поверхности практически всех зубов и (или) тканей полости рта для целей активности ротовой полости. Композиции по уходу за полостью рта, в соответствии с данным изобретением, могут иметь вид ополаскивателей для полости рта, спреев для полости рта или зубных эликсиров.

Под термином «заболевания или состояния полости рта», как это используется в данной заявке, подразумеваются заболевания полости рта, включающие в себя заболевания пародонта, гингивит, периодонтит, пародонтит, подростковый и взрослый периодонтит, а также другие воспалительные состояния тканей полости рта, а также кариес, некротизирующий язвенный гингивит и иные состояния, например, такие как неприятный запах изо рта. Также, отдельно, сюда включаются дентоальвеолярные инфекции, зубные абсцессы, например челюстной целлюлит, остеомиелит челюсти, острый некротизирующий язвенный гингивит (т.е. инфекция Винсента), инфекционный стоматит (т.е. острое воспаление слизистой оболочки щеки), а также нома (т.е. гангренозный стоматит или cancrum oris). Инфекции полости рта и зубов более полно описаны в книге Finegold, Anaerobic Bacteria in Human Diseases, chapter 4, pp.78-104, chapter 6, pp.115-154 (Academic Press, Inc., NY, 1977). Композиции и способы лечения, в соответствии с настоящим изобретением, эффективны, в частности, при лечении или профилактике зубного налета, кариеса, заболевания пародонта (гингивита и (или) периодонтита) и неприятного запаха изо рта.

Под «безопасным и эффективным количеством», как это используется в данной заявке, подразумевается количество активного агента, например четвертичного аммониевого антимикробного агента, достаточно большое, чтобы значительно (в положительную сторону) изменить условия лечения, но недостаточное, чтобы вызвать серьезные побочные эффекты (при разумном соотношении результат/риск), с медико-стоматологической точки зрения. Безопасное и эффективное количество четвертичного аммониевого антимикробного агента будет различаться в зависимости от конкретного состояния, возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, тяжести состояния, длительности лечения, природы конкурентной терапии, конкретно используемого четвертичного аммониевого соединения, а также конкретного переносчика, с которым используется четвертичный аммониевый антимикробный агент.

Настоящее изобретение относится к композициям и способам лечения или профилактики заболеваний полости рта, включая кариес, зубной налет, гингивит, заболевания пародонта и неприятный запах изо рта у людей или других животных, путем местного применения в ротовой полости композиции зубного эликсира, содержащей безопасное и эффективное количество одного или нескольких четвертичных аммониевых антимикробных агентов, например хлорида цетилпиридиния. Настоящие композиции зубных эликсиров не содержат по существу анионных, неионных либо амфотерных ПАВ, которые, как было обнаружено, оказывают негативное воздействие на биодоступность четвертичного аммониевого антимикробного агента и, следовательно, на его бактерицидную эффективность. Увеличивая биодоступность четвертичного аммониевого антимикробного агента, стало возможным создавать эффективные композиции с очень низкими содержанием активного агента. Это является важным, так как эффективные четвертичные аммониевые антимикробные агенты придают неприятный вкус и являются причиной окрашивания или обесцвечивания зубов при использовании в концентрациях, обеспечивающих эффективность. При использовании таких малых концентраций удается избежать неприятного вкуса и тенденции к образованию пятен на зубах. Следовательно, данные композиции могут использоваться без добавок, маскирующих неприятный вкус и удаляющих пятна, использование которых для отрицательных аспектов, связанных с четвертичными аммониевыми антимикробными агентами, известно из уровня техники. Более того, из-за повышенной антимикробной активности четвертичного аммониевого агента композиции настоящего изобретения могут не требовать консервантов. В случае их присутствия могут быть использованы такие консерванты, как бензойная кислота, бензоат натрия, сорбиновая кислота или парааминобензойная кислот.

Считается, что в дополнение к общему оздоровлению полости рта повышенная антимикробная эффективность композиций настоящего изобретения по отношению к инфекциям полости рта благотворно сказывается на общем состоянии здоровья. Композиции для лечения заболеваний и инфекций полости рта и улучшения общего состояния здоровья раскрыты в опубликованных заявках WO 02/02128; WO 02/02096; WO 02/02063 и US 2003/0206874. В настоящее время точно установлено, что инфекции полости рта могут привести к сепсису. Бактерии могут попасть изо рта в ток крови и другие части тела, что подвергает риску здоровье пациента. Последние исследования показали, что инфекции околозубной области могут вносить вклад в проявление большого числа серьезных состояний, включая заболевания сердца, диабеты, респираторные заболевания и преждевременные роды с невынашиванием. Показано, что при хронической пародонтальной инфекции образуется биомасса бактериальных токсинов и воспалительных цитокинов, которая может вызывать и обострять случаи атеросклероза и тромбоэмболизма. Кроме того, известный околозубной патоген, Porphyromonas gingivalis, был выделен из атеросклерозных бляшек. Также показано, что заболевание пародонта стимулирует эпизоды значительного содержания бактерий в крови, а также случаи тромбоэмболизма, например инфаркты миокарда и паралич. Было показано, что бактерии, связанные с заболеванием пародонта, Streptococcus sanguis и Porphyromonas gingivalis, являются причиной агрегирования бляшек при контакте с указанными бактериями. Полученные бактериально-индуцированные сгустки бляшек могут образовывать эмболы, которые ответственны за острый инфаркт миокарда или паралич.

Считается, что использование настоящих композиций, имеющих увеличенную антимикробную эффективность, эффективно замедляет распространение патогенных бактерий, связанных с эндо- и бактериальными токсинами, из полости рта в кровь, и результирующие воспалительные цитокины и медиаторы, подстегиваемые этими патогенами полости рта, снижают этиологические факторы, что вносит вклад в развитие систематических болезней, например, заболеваний сердца у людей и других животных. При снижении этиологических факторов к систематическому заболеванию также уменьшается риск развития таких заболеваний, что приводит к улучшению общего состояния здоровья пациента.

Композиции настоящего изобретения включают в себя четвертичный аммониевый антимикробный агент в качестве основного ингредиента для обеспечения бактерицидной эффективности, то есть эффективного уничтожения и (или) изменения метаболизма и (или) подавления роста микроорганизмов, которые вызывают инфекции, поддающиеся местному лечению, и заболевания полости рта, такие как зубной налет, кариес, гингивит и заболевание пародонта.

Антимикробные соединения четвертичного аммония, используемые в композициях по настоящему изобретению, включают в себя такие соединения, в которых один или два заместителя при четвертичном атоме азота имеют углеродную цепь (как правило, алкильную группу) длиной от приблизительно 8 до приблизительно 20, обычно - от примерно 10 до примерно 18 атомов углерода, тогда как остальные заместители (обычно, алкильная или бензильная группа) имеют меньшее количество атомов углерода, например, от примерно 1 до примерно 7 атомов углерода, как правило - метильная или этильная группы. Бромид додецилтриметиламмония, хлорид тетрадецилпиридиния, бромид домифена, хлорид N-тетрадецил-4-этилпиридиния, бромид додецил-диметил-(2-феноксиэтил)-аммония, хлорид бензилдиметоилстеариламмония, хлорид цетилпиридиния, кватернизованный 5-амино-1,3-бис-(2-этилгексил)-5 метил-гексагидропиримидин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония и хлорид метилбензетония являются примерами типичных четвертичных аммониевых антибактериальных агентов. Другими соединениями являются бис-[4-(R-амино)-1-пиридин]-алканы, описанные в US 4206215 (03.07.1980, Bailey). Соединения пиридиния являются предпочтительными четвертичными соединениями аммония, особо предпочтительны цетилпиридиний или галогениды тетрадецилпиридиния (т.е. хлорид, бромид, фторид и йодид). Наиболее предпочтительным является хлорид цетилпиридиния. Четвертичные аммониевые антимикробные агенты, в соответствии с настоящим изобретением, входят в количестве по меньшей мере 0,035 мас.%, обычно - от примерно 0,045 мас.% до примерно 1,0 мас.% или от примерно 0,05 мас.% до примерно 0,10 мас.% от веса композиции.

Другим существенным компонентом композиций настоящего изобретения является фармацевтически приемлемый жидкий переносчик, основную часть которого составляют вода и увлажнитель. Увлажнитель служит для придания композициям ощущения влаги при нахождении во рту, а некоторые увлажнители - для придания желаемого сладкого вкуса. В одном варианте увлажнитель обычно содержит от приблизительно 5 до приблизительно 30 мас.% или от приблизительно 7 до приблизительно 25 мас.% от массы композиции в расчете на чистый увлажнитель. Подходящие для использования в композициях по настоящему изобретению увлажнители включают в себя пищевые многоатомные спирты, например глицерин.

Вода, используемая при приготовлении коммерческих композиций для ухода за полостью рта, предпочтительно имеет низкое содержание ионов и не имеет органических примесей. Обычно вода содержит от приблизительно 60 до приблизительно 95 мас.% и, как правило, от приблизительно 75 до приблизительно 93 мас.% композиции. Указанные количества воды включают добавляемую свободную воду плюс ту воду, которая вносится вместе с другими материалами, например вместе с увлажнителем.

Для композиций зубного эликсира их рН может находиться в пределах от примерно 3,0 до примерно 10,0. В некоторых вариантах осуществления изобретения рН настоящих композиций составляет от примерно 5,0 до примерно 8,0. Величина рН настоящих композиций может регулироваться добавлением буферных агентов. Буферные агенты, как указано в настоящей заявке, представляют собой агенты, которые могут использоваться для регулирования рН композиций в диапазоне от примерно 3,0 до примерно 10,0. Буферные агенты включают в себя дигидрофосфат натрия, гидрофосфат натрия, фосфат натрия, гидроксид натрия, карбонат натрия, кислый пирофосфат натрия, лимонную кислоту и цитрат натрия. Буферные агенты могут вводиться на уровне от примерно 0,5 мас.% до примерно 10 мас.% от веса настоящих композиций.

Желательно, чтобы композиции зубных эликсиров настоящего изобретения были чистыми по эстетическим соображениям. Термин «чистые» в данном случае не означает «бесцветные», но свидетельствует, что они практически не содержат частиц размера, достаточного для рассеяния видимого света, что заметно визуально.

Настоящие композиции в основном не содержат анионных, неионных или амфотерных ПАВ, которые, как было установлено, оказывают отрицательное влияние на биологическую доступность четвертичных аммониевых антимикробных агентов и, таким образом, на их бактерицидную эффективность. Под «в основном не содержат анионных, неионных или амфотерных ПАВ» здесь подразумевается, что данная композиция может содержать только такое количество ПАВ, которое практически не ухудшит активность четвертичного аммониевого антимикробного агента. В общем, это означает, что данная композиция будет содержать менее приблизительно 0,1 мас.% ПАВ, в расчете на композицию. Предпочтительно композиция будет содержать 0,05 мас.%, более предпочтительно - менее 0,01 мас.% и еще предпочтительнее - 0% анионного или амфотерного ПАВ. Предпочтительно данная композиция будет содержать менее примерно 0,1%, более предпочтительно - менее 0,06% неионного ПАВ. Предпочтительные неионные ПАВ, если таковые присутствуют в композиции, включают в себя полоксамеры (продающиеся под маркой Pluronic). Другие пригодные неионные ПАВ включают в себя этоксилаты полиоксиэтиленжирных кислот, полиэтиленоксидные конденсаты алкилфенолов, производные конденсации этиленоксида и продукта взаимодействия пропиленоксида и этилендиамина, этиленоксидные конденсаты алифатических спиртов, оксиды длинноцепочечных третичных аминов, оксиды длинноцепочечных третичных фосфинов, длинноцепочечных диалкилсульфоксидов, сложные эфиры сорбита (продающиеся под маркой Tweens), а также их смеси. Предпочтительные амфотерные ПАВ, если таковые присутствуют в композиции, включают в себя бетаины, в особенности - кокамидопропилбетаин. Предпочтительные анионные ПАВ, если таковые присутствуют в композиции, включают в себя водорастворимые соли алкилсульфатов, содержащие от 8 до 20 углеродных атомов в алкильном радикале (например, алкилсульфат натрия) и водорастворимые соли сульфированных моноглицеридов жирных кислот, имеющие от 8 до 20 углеродных атомов. Примерами анионных ПАВ этого типа являются лаурилсульфат натрия и натрийсульфонаты моноглицерида кокосового масла. Другими подходящими анионными ПАВ являются саркозинаты, например, лауроилсаркозинаты натрия, таураты, лаурилсульфоацетаты натрия, лауроилизетионат натрия, лауреткарбоксилат натрия, а также додецилбензолсульфонат натрия.

Предпочтительно композиции настоящего изобретения также практически свободны от этилового спирта и поэтому пригодны для безопасного использования людьми, страдающими алкоголизмом, беременными женщинами и всеми теми, кто не может или не должен употреблять алкоголь по медицинским показаниям и состоянию здоровья или психологическим, социальным причинам и причинам, связанным с работой. Например, многие люди не переносят алкоголь и должны избегать использования композиций зубного эликсира, содержащих алкоголь. Далее, маленькие дети, беременные женщины и пожилые люди подвергают свое здоровье большому риску, когда употребляют большие количества алкоголя. В общем, излечившиеся алкоголики должны избегать попадания алкоголя в рот; то же относится и к некоторым верующим персонам. Также, указанным персонам, страдающим от синдрома сухости во рту, или при употреблении некоторых медикаментов зачастую лучше избегать спиртосодержащих композиций для полоскания рта, поскольку алкоголь имеет тенденцию обезвоживать ткани ротовой полости и усиливает синдром или ощущения сухости во рту. Состав, преимущественно не содержащий алкоголя, может также иметь то преимущество во вкусе, что продукт будет лишен ощущения «жжения», связанного со спиртом.

Механизм действия четвертичных аммониевых антимикробных реагентов и биодоступность составов для полоскания рта

При оценке биологической доступности и биологической активности четвертичных аммониевых антимикробных агентов в составах для полоскания рта для оценки биодоступности средства может быть использован метод удерживания на диске (DRA) in vitro, а также ex vivo модель повторного роста и гликолиза налета (PGRM) для определения биологической активности (S.J.Hunter-Rinderle, et al., "Evaluation of Cetylpyridinium Chloride-Containing Mouthwashes Using In Vivo Disk Retention and Ex Vivo Plaque Glycolysis Methods", J.Clin. Den., 1997, 8:107-113). Эти анализы рекомендуются для использования в предложенной ОТС монографии (Federal Register vol. 68, №103, Part 356, "Oral health care drug products for over-the-counter human use; antigingivitis/antiplaque drug products; establishment of a monograph: proposed rules").

Результаты анализов, использующих в качестве четвертичного аммониевого антимикробного агента хлорид цетилпиридиния, даны подробно ниже.

Хлорид цетилпиридиния (СРС) представляет собой соединение четвертичного аммония с алифатической цепью (С=16) и классифицируется как катионный поверхностно-активный агент (The united states pharmacopeia - 23. The National Formulary, 18, p.329, 1995). Сам по себе он имеет как положительно заряженный гидрофильный участок, так и гидрофобный участок. СРС проявляет антимикробную активность против большого количества бактерий полости рта (R.N.Smith et al., "Inhibition of intergenetic co-aggregation among oral bacteria by cetylpyridinium chloride, chlorhexidine digluconate and octenidine dihydrochloride", J. of Periodontal Research, 1991, 26:422-429). Механизм действия СРС зависит от способности этой положительно заряженной молекулы к взаимодействию с анионными отрицательно заряженными узлами на стенках бактериальной клетки.

В физиологических условиях бактериальные клетки несут отрицательный результирующий заряд. Когда бактерия подвергается воздействию СРС, положительно заряженная гидрофильная группа связывается с отрицательно заряженными группами на поверхности бактерии, позволяя гидрофобной части СРС взаимодействовать с клеточной мембраной, приводя к утечке клеточных компонентов, разрушению бактериального метаболизма, замедлению роста клетки и смерти клетки (A.A.Scheie, "Modes of action of currently known chemical antiplaque agents other than chlorhexidine", J.Dent. Res., 1989, 68: 1606-1616; R.N.Smith et al., "Inhibition of Intergeneric co-aggregation among oral bacteria by cetylpyridinium chloride, chlorhexidine digluconate and octenidine dihydrochloride", J.Period. Res., 1991, 26:422-429; J.J.Merianos, "Quaternary ammonium antimicrobial compounds", in Disinfection, sterilization and preservation, 1991, edited by S.S.Block, 4^th edition, pp.225-255).

Чтобы облегчить присоединение к бактериальным и слизистым поверхностям, доступность положительно заряженных гидрофильных участков СРС является критичной для антимикробной активности СРС. Как показано, присоединение к бактериальным поверхностям является необходимым для достижения клеточного лизиса в ходе воздействия СРС, тогда как связывание со слизистыми полости рта помогает создать запас СРС в процессе и после обработки. Обычные наполнители при добавлении отдельных ПАВ в составы для ухода за полостью рта коммерческого назначения могут заметно снизить или даже полностью нейтрализовать антимикробную активность СРС (S.Jenkins et al., "The magnitude and duration of the effects of some mouthrinse products on salivary bacteria counts, J. Clin. Periodontol., 1994, 21:474-485; M.Pader, "Mouthwash formulation" in Oral hygiene products and practice. Cosmetic science and technology series, 1988, pp.489-516). Степень уменьшения активности СРС определяется выбором и концентрацией наполнителей, добавленных к составу СРС.

При оценке биодоступности и биоактивности СРС в составах для полоскания рта используются методы DRA и PGRM. Было показано, что для подходящих классов антимикробных агентов, включающих в себя четвертичные аммониевые соединения настоящего изобретения, результаты проб DRA и PGRM широко коррелируют с клиническими результатами, полученными при обработке составами для ухода за полостью рта, содержащими такие активные вещества, например, изменений в доле зубного налета и гингивита.

Способ проведения DRA-теста

Данный способ разрабатывался как характеристический анализ для исследования составов для полоскания полости рта, содержащих от примерно 0,03% до примерно 0,1% СРС количественно определенному «свободному» («несвязанному») или «биодоступному» уровню СРС, необходимому для клинической эффективности. Анализ DRA определяет количество СРС, «связывающегося» со стандартными круглыми фильтрами из целлюлозы в ходе фильтрации образца неразбавленного зубного эликсира. При фильтрации «биодоступный» СРС связывается с гидроксильными группами целлюлозного волокна, тогда как СРС, ставший «бионедоступным» (или «связанным») по причине взаимодействия с компонентами зубного эликсира, попросту проходит сквозь фильтровальную бумагу, т.е. положительный заряд соединения больше не связывается с отрицательно заряженными целлюлозными фильтрами. Таким образом, DRA-тест позволяет оценить количество СРС, доступного для связывания с бактериями и поверхностями слизистых при использовании в составе зубного эликсира. DRA-измерения доступности СРС хорошо коррелируют с результатами in vitro микробиологических исследований, а также in vivo тестом уничтожения зародыша. Исторически целлюлозные волокна используются в других целях для аналогичного наблюдения за биологической активностью активных компонентов лекарств («Dairy products». Official methods of analysis of the association of chemical analytical chemists, 13^th ed., 1980, chapter 16:256).

«Биодоступным» является количество СРС, связанное или адсорбированное, на целлюлозных фильтрах. Оно определяется измерением разности концентраций СРС в составе зубного эликсира до и после нанесения на стандартный фильтр. Этот метод является стандартным и обладает приемлемой точностью, достоверностью и селективностью. Более подробное описание данного теста дано ниже.

Проведение PGRM-теста

PGRM (Plaque Glycolysis and Regrowth Model - модель повторного роста и гликолиза налета) представляет собой модель, используемую для оценки in vivo терапевтической биоактивности противогингивитных агентов и агентов, подавляющих зубной налет, обладающих широким спектром антимикробной активности, который включает обобщенные мероприятия по ночному отклику гликолиза de novo биопленок зубного налета. Эта модель предназначена исключительно для того, чтобы гарантировать, что местное лечение зубного налета проводят in vivo, следовательно, налет обрабатывается de novo, как в клинической ситуации, так и для интраоральной биопленки. Эта модель допускает отбор проб обрабатываемых участков налета в разные временные интервалы, последующую обработку раствором для полоскания, а также осуществление оценки остаточной активности антимикробных агентов после обработки. Наконец, данная модель использует необработанные образцы зубного налета, взятые у пациента, в качестве внутреннего контрольного образца при сравнении. Метод, в принципе, обеспечивает возможность множественной аналитической идентификации антибактериальных/противоналетных эффектов in situ составов для местного применения, включая оценку живых/мертвых бактериальных популяций, способностей повторного роста или матричной репродукции обработанных биопленок, а также метаболической активности обработанных биопленок. Гликолизная часть теста позволяет оценить способность бактерий обработанной биопленки к поглощению и метаболизму пищевого сахара с получением конечных кислотных продуктов, которые легко определяются как по снижению рН буферного раствора, так и по измерению выработанной кислоты. Доля кислоты в тесте выражается как удобная, специфическая и чувствительная мишень для оценки активности состава, который представляет основной интерес при установлении эквивалентности вариантов состава, и, таким образом, подтверждает клиническую эффективность. Важно, что анализ показывает сильную корреляцию с клиническим гингивитом и скоростью кровотечения некоторых продуктов, имеющих похожие клинические результаты.

Очевидно, использование части кислотного восстановления PGRM в качестве биоэквивалентного маркера важно, что в связи с этим антимикробный агент проявляет сильные свойства, что естественно для СРС. Чередующиеся граничные точки эффективности, например микробной композиции, активности повторного роста, экзополисахаридного синтеза, выработка летучих соединений серы, катаболизм пептидов могут быть также использованы в PGRM-методе, хотя общая метаболическая активность кислоты, по данному анализу, является наиболее подходящей для скрининга общего состава СРС.

Эффективность критерия и проведение DRA-теста «активного» (биодоступного) и «дезактивированного» (небиоактивного) составов для полоскания рта, содержащих СРС

Составы для полоскания рта, содержащие от приблизительно 0,035 до приблизительно 0,1% СРС, выдерживают DRA-тест, если результаты анализа показывают уровень биодоступности СРС≥324 ч./млн (частей на миллион). Например, состав, содержащий 0,05% СРС при 72% биодоступности покажет 360 ч./млн СРС. Тестирование продуктов, содержащих СРС с биоступностью ≥324 ч./млн, показывает положительный клинический (антигингивитный, противоналетный) результат. Определение биодоступности СРС в конечном продукте является важным для исполнения продукта, так как это точно характеризует количество (концентрацию) активного вещества, доступного в месте действия. Поскольку положительно заряженный (катионный) гидрофильный участок чувствителен к антимикробной активности, то любой компонент состава, понижающий активность такой катионной группы или конкурирующий с ней, дезактивирует продукт.

Негативное воздействие на биодоступность СРС при добавлении ПАВ в составах для полоскания рта показано на результатах проверки различных уровней неионного ПАВ полоксамера, как показано ниже. Использование ПАВ на уровне 0,1% или выше приводит к неприемлемой биодоступности СРС. Желательно, чтобы состав, содержащий 0,05% СРС, имел по меньшей мере 65% биодоступность для того, чтобы доставлять по меньшей мере 324 ч./млн биодоступного СРС. Состав, содержащий менее 0,04% СРС, должен иметь по меньшей мере 81% биодоступность для доставки минимально требуемого, эффективного количества биодоступного СРС.

% полоксамера	0,0	0,05	0,1	0,15	0,2	0,25	0,5	0,75	1,00
% биодоступности СРС	94,24	84,42	61,14	57,49	52,96	53,14	42,63	38,4	35,09

Фармацевтически приемлемые наполнители

Под «фармацевтически приемлемым наполнителем» или «фармацевтически приемлемым оральным носителем», как используется в настоящей заявке, подразумевается один или более совместимых разбавителей или добавок, подходящих для местного орального использования. Под «совместимым» здесь подразумевается то, что компоненты композиции способны смешиваться без взаимодействия таким образом, что стабильность и (или) эффективность композиции значительно снижается.

Носители или наполнители, в соответствии с настоящим изобретением, могут включать в себя обычные и традиционные компоненты составов для полоскания рта и спреев для рта, как описано, например, в US 3988433 на имя Benedict (например, воду, подсластители и вкусовые добавки и т.д.). Подходящие для изготовления композиций настоящего изобретения носители хорошо известны из уровня техники. Их выбор зависит от второстепенных соображений, таких как вкус, стоимость, стабильность при хранении и т.д. Компоненты составов для полоск