Применение 17 -ацетат-21-пивалоат 17 ,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в качестве средства, снижающего патологическое влечение к кокаину
Изобретение относится к области медицины и касается применения 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона в качестве средства, снижающего патологическое влечение к кокаину. Средство обладает высокой эффективностью. 3 табл.
Реферат
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, в частности к экспериментальному поиску основы создания новых лекарственных веществ для лечения наркологических заболеваний.
Проблема синтеза средств, снижающих патологическое влечение к кокаину, чрезвычайно актуальна, так как нет до настоящего времени эффективной фармакотерапии для лечения кокаиновой зависимости. Известно применение лекарственных средств, действующих на отдельные звенья патогенеза кокаиновой наркомании: дофаминергическую (дисульфирам, агонисты и антагонисты ДА рецепторов), ГАМК-эргическую (амантадин, баклофен) системы, а также иммуномодуляторы (Mehmet Sofuoglu and Thomas R.Kosten. «Novel Approaches to the Treatment of Cocaine Addiction» // Журнал CNS Drags, 2005, 19(1), с.13-25; Herbert D.; Kleber M.D. «Pharmacologic Treatments for Heroin and Cocaine Dependence» // Журнал «The American Journal on Addictions», 2003, 12, с.5-18).
Недостатком этих средств является невысокая терапевтическая эффективность при купировании влечения к кокаину.
Известно применение 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона для снижения патологического влечения к алкоголю (RU патент №2171810 C1) и морфину (RU патент №2276981 С1).
Сведений о применении данного вещества в качестве средства, снижающего патологическое влечение к кокаину, в доступной нам литературе не обнаружено.
В фармакологии неизвестны стероидные соединения, снижающие патологическое влечение к кокаину.
Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств, снижающих патологическое влечение к кокаину и предупреждающих рецидив влечения в период его длительного отнятия у животных, хронически получавших кокаин.
Этот результат достигается применением синтетического соединения 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона со следующей химической формулой:
в качестве средства, снижающего патологическое влечение к кокаину.
Это соединение представляет собой продукт гидрофобизации боковой цепи природного неактивного стероидного гормона кортексолона путем ацилирования 17 и 21 гидроксильных групп в виде сложных эфиров с молекулами уксусной и пивалоиловой кислот.
Не вытекает из известного уровня техники тот факт, что стероидное соединение 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион способствует подавлению патологического влечения к кокаину. Общеизвестно для специалистов, что препараты, эффективные по отношению к алкоголю и наркотикам, часто оказываются неэффективными при кокаиновой наркомании.
ПРИМЕР 1. Изучение влияния соединения 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона на формирование влечения к кокаину на модели условно-рефлекторной реакции предпочтения места.
Для оценки степени влечения к морфину использовали методику условно-рефлекторного предпочтения места (В журн.: «J. Of Psychopharmacol», 2003, V.17, 4, P.415). Поведение предпочтения места вырабатывали в камере с тремя отсеками: стартовым, темным и светлым. Крыс (самцов) породы Вистар начальной массы 120-160 г отбирали по признаку предпочтения темного отсека челночной камеры. Регистрировали время пребывания крыс в темном и светлом отсеках до (первичное тестирование) и после введения кокаина в непредпочитаемом (светлом) отсеке (повторное тестирование). Введение кокаина в непредпочитаемом отсеке трактуется как процесс обусловливания.
Влияние заявляемого соединения на подкрепляющий эффект кокаина определяли на начальном этапе формирования влечения при введении кокаина в дозе 5 мг/кг в течение 9 дней. Подкрепляющий эффект кокаина оценивали по изменению длительности пребывания в обусловленном отсеке у животных, которым вводили один кокаин, и у крыс, которым вводили кокаин на фоне действия заявляемого соединения. Соединение вводили перорально в дозе 5 мг/кг в виде суспензии в твине в течение 10 дней до обусловливания и в период обусловливания за 1 час до введения кокаина.
Как следует из проведенных экспериментов, представленных в табл.1, при введении в течение 9 дней кокаина длительность пребывания крыс в непредпочитаемом отсеке после обусловливания достоверно увеличилась почти в 3 раза по сравнению с временем пребывания до обусловливания (p<0,01), и различие значений этих показателей значительно отличалось от контрольных крыс (p<0,01). При введении кокаина вместе с заявляемым соединением длительность пребывания животных в непредпочитаемом отсеке имела тенденцию к увеличению, но достоверно отличалась от этого показателя у животных, получавших один кокаин (p<0,05). Различие значений этого показателя до и после обусловливания у животных, получавших кокаин вместе с заявляемым соединением, достоверно не отличалось от контрольных животных.
Это свидетельствует о том, что заявляемое стероидное соединение снижает подкрепляющий эффект кокаина и предупреждает развитие влечения к нему на ранних стадиях его формирования.
ПРИМЕР 2. Влияние 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона на патологическое влечение к кокаину у крыс, хронически получавших кокаин, на модели условно-рефлекторной реакции предпочтения места.
Эксперименты проведены по описанной в примере 1 методике на животных, которым предварительно до обусловливания вводили кокаин в течение 15 дней - 5 дней в дозе 5 мг/кг и 10 дней в дозе 10 мг/кг. Последнюю дозу использовали при проведении реакции обусловливания в течение 5 дней. Заявляемое соединение в дозах 1 мг/кг и 5 мг/кг начинали вводить на фоне сформированного влечения к кокаину за 5 дней до периода обусловливания.
Развитие патологического влечения к кокаину у крыс после хронического введения наркотика приводит к увеличению в несколько раз подкрепляющего эффекта кокаина. Как следует из проведенных экспериментов, представленных в табл.2, у животных, хронически получавших кокаин, время пребывания в непредпочитаемом светлом отсеке увеличилось в 3,4 раза по сравнению с временем нахождения их в светлом отсеке до обусловливания (р<0,01). У крыс, получавших заявляемое соединение, реакция предпочтения места не вырабатывалась, и при этом различие между длительностью пребывания крыс в светлом отсеке до и после обусловливания оказалось незначительным. Последний показатель у крыс, получавших соединение до введения кокаина, достоверно не отличался от значений, регистрируемых у контрольных животных.
Это свидетельствует о том, что заявляемое стероидное соединение при введении на фоне сформировавшегося влечения к кокаину препятствует выработке реакции предпочтения места и снижает влечение к кокаину у животных, хронически получавших наркотик.
Пример 3. Влияние 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона на патологическое влечение к кокаину у животных, хронически получавших кокаин, при его отмене.
Влияние заявляемого соединения на патологическое влечение к кокаину после его отнятия изучали на крысах с применением описанной в примере 2 методике с последующей отменой наркотика в течение 10 дней. Заявляемое соединение вводили в дозе 1 мг/кг с момента начала введения первой дозы кокаина и после его отмены, а также в дозах 1 мг/кг и 5 мг/кг на фоне сформированного влечения к кокаину после его отмены. О степени возобновления влечения к кокаину в период отнятия судили по времени пребывания животных в непредпочитаемом отсеке после введения провоцирующей дозы кокаина 3 мг/кг.
Результаты, представленные в табл.3, свидетельствуют, что у крыс, хронически получавших кокаин одновременно с заявляемым соединением, предпочтение места в период его отмены не возобновлялось в отличие от крыс, получавших один кокаин. При этом длительность пребывания животных в светлом отсеке незначительно превышала контрольные значения и значительно отличалась от этого показателя у крыс, получавших один кокаин (p<0,05).
У крыс, получавших стероидное соединение в дозе 5 мг/кг на фоне сформированного влечения к кокаину, провоцирующая доза кокаина не вызывала развития влечения к наркотику в период его отмены. Среднее время пребывания крыс в обусловленном отсеке было снижено в 2,2 раза по отношению к соответствующим значениям в группе крыс, получавших кокаин (р<0,05). У животных, получавших заявляемое соединение в дозе 1 мг/кг, возобновления влечения к кокаину не происходило у 66% крыс, и длительность пребывания в обусловленном отсеке у этих животных даже снизилась по отношению к исходным значениям.
Это свидетельствует о том, что заявляемое стероидное соединение снижает влечение к кокаину после его длительного отнятия у животных, хронически получавших кокаин.
Таким образом, заявляемое стероидное соединение 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-дион предупреждает развитие влечения к кокаину на ранних этапах его формирования подавляет патологическое влечение к нему у животных со сформированной зависимостью, снижает влечение к кокаину после его длительного отнятия у животных, хронически получавших кокаин.
Соединение мало токсично. LD50 у мышей при внутрибрюшинном введении не определяется.
Вышеуказанные данные позволяют использовать это соединение в качестве основы для разработки средств, применяемых для купирования влечения к кокаину, в том числе в период ремиссии для предотвращения возникновения рецидивов. Заявляемое соединение является уникальным с точки зрения возможности применения при полинаркоманиях (алкогольной, морфинной, кокаиновой), что представляет клинический и коммерческий интерес.
Таблица 1.Влияние 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона на реакцию предпочтения места после обусловливания на кокаин в светлом отсеке у крыс. | |||
Виды соединений, дозы в мг/кг | Время пребывания животных в светлом отсеке камеры (сек) | Разность времени пребывания животных в светлом отсеке до и после обусловливания (сек) | |
До обусловливания | После обусловливания | ||
Кокаин 5,0 | 102,0±33,0 | 490,0±63,0*X | 388,0±34,0XX |
Контроль физ. раствор | 95,0±30,0 | 190,0±35,0 | 95,0±32,0 |
Заявляемое соединение 5 + кокаин 5 | 144,1±32,3 | 260,4±65,0+ | 170,4±45,0+ |
Контроль физ. раствор + твин | 110,0±29,0 | 201,0±37,0 | 90,0±28,0 |
Достоверность различия значений по Стьюденту:* - p<0,01 до и после обусловливания+ - p<0,05 по сравнению с показателями в группе кокаинX - p<0,0XX - p<0,01 по сравнению с контролем |
Представлены средние данные М+m времени пребывания животных в непредпочитаемом светлом отсеке камеры(в секундах) для группы в 10 крыс.
Таблица 2.Влияние 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона на влечение к кокаину на модели условно-рефлекторной реакции предпочтения места у крыс, длительно получавших наркотик. | |||
Виды соединений, дозы в мг/кг, длительность введения | Длительность пребывания в светлом отсеке камеры | ||
До обусловливания | После обусловливания | Разность времени пребывания животных в светлом отсеке до и после обусловливания (сек) | |
Кокаин 10, 15 дней | 158,0±38,0 | 535,0±80,0** | 377,0±41,0XX |
Контроль физ. раствор | 100,0±30,0 | 195,0±95,0 | 95,0±34,0 |
Заявляемое соединение 1, 5 дней + кокаин 10 | 90,0±25,0 | 170,0±42,0+ | 80,0±27,0+ |
Заявляемое соединение 5, 5 дней + кокаин | 134,0±25,0 | 275,0±90,0+ | 141,0±35,0+ |
Контроль физ. раствор + твин | 95,0±30,0 | 190,0±35,0 | 95,0±32,0 |
Достоверность различия значений по Стьюденту:** - p<0,01 до и после обусловливания+ - p<0,05 по отношению к группе кокаинXX - p<0,01 по сравнению с контролем |
Представлены средние данные М+m времени пребывания животных в непредпочитаемом светлом отсеке камеры (в секундах) для группы в 10 крыс.
Таблица 3.Влияние 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона на возобновление влечения к кокаину после его 10-дневного отнятия у крыс, длительно получавших наркотик. | |||
Виды соединений, дозы в мг/кг, длительность введения | Длительность пребывания в светлом отсеке камеры | ||
Исходные значения | Перед отнятием | После отнятия | |
Кокаин 10 мг/кг, 15 дней | 158,0±38,0 | 535,0±80,0** | 535,0±39,0** |
Заявляемое соединение 1, 5 дней + кокаин | 90,0±25,0 | 170,0±42,0+ | 30,0±12,0* |
Заявляемое соединение 5, 5 дней + кокаин | 134,0±25,0 | 275,0±90,0+ | 240,4±34,0+ |
Заявляемое соединение 1, 15 дней + кокаин | 105,0±26,0 | 370,0±90,0 | 170,±83,0+ |
Контроль | 95,0±30,0 | 190,0±35,0 | 95,0±32,0 |
Достоверность различия значений по Стьюденту:* - p<0,05;** - p<0,01 по сравнению с контролем+ - p<0,05;++ - p<0,01 по сравнению с показателями в группе кокаин |
Представлены средние данные М+m времени пребывания животных в непредпочитаемом светлом отсеке камеры (в секундах) для группы в 10 крыс.
Применение 17α-ацетат-21-пивалоат 17α,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,20-диона формулы
в качестве средства, снижающего патологическое влечение к кокаину.