Трициклические производные или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Трициклические производные или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к трициклическим производным, представленным следующей формулой 1, или к их фармацевтически приемлемым солям, к способам их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Формула 1

(где R₁, R₂, R₃, R₄ и X имеют указанные в описании значения).

Одно из псевдоалкалоидных соединений, колхицин, обладает противовоспалительным действием, что делает его терапевтическим агентом для лечения ревматоидных артритов [Internal Medicine, 86, No. 2, 342-345, 2000]. Производные колхицина и тиоколхицина оказывают расслабляющее действие на мышцы и обладают противовоспалительным действием (USP 5973204, EP 0870761 Al). Тиоколхикозид использовали для лечения контрактур и воспалений скелетных мышц. Кроме того, колхицин ингибирует инфильтрацию моноцитов и Т-клеток в трансплантированные органы в экспериментах на животных и в то же самое время ограничивает продуцирование TNF-α, IL-1 и IL-6, воспалительных цитокинов, что предполагает ингибирующее воздействие на иммунную реакцию [J. Am. Soc. Nephrol., 4(6), 1294-1299, 1993; Transplantation Proceedings, 32, 2091-2092, 2002]. Таким образом, колхицин является весьма привлекательным кандидатом для создания ингибитора иммунной реакции (WO 02/100824).

Колхицин ингибирует образование микротрубочек за счет взаимодействия с тубулином, что приводит к подавлению деления клеток. [The Alkaloids, 1991, 41, 125-176; USP 4533675]. Так, колхицин использовали для лечения подагры и других воспалительных заболеваний, связанных с подагрой. Однако применение колхицина при острых воспалительных заболеваниях ограничено из-за ограничений в связи с терапевтическим индексом и токсичностью в отношении желудочно-кишечного тракта [Pharmacotherapy, 11, 3, 196-211, 1991].

Все попытки получить производные колхицина в качестве противораковых лекарств до сих пор оказывались безуспешными [USP 3222253; USP 00/6080739; WO 97/01570], и лишь демеколцин использовали для лечения лейкемии. Однако токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта и ограничения из-за терапевтического индекса до сих пор остаются проблемой при использовании демеколцина.

Авторы настоящего изобретения осуществили настоящее изобретение, создав производные колхицина, обладающие превосходными активностями в качестве противораковых и противопролиферативных агентов и ингибиторов ангиогенеза, которые теперь характеризуются стабильным терапевтическим индексом, являющимся результатом пониженной токсичности.

Задачей настоящего изобретения является создание трициклических производных или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих превосходными активностями в качестве противораковых и противопролиферативных агентов и ингибиторов ангиогенеза со стабильным терапевтическим индексом благодаря пониженной токсичности.

Кроме того, задачей настоящего изобретения является создание способов получения трициклических производных или их фармацевтически приемлемых солей.

Дальнейшей задачей настоящего изобретения является создание фармацевтических композиций, содержащих в качестве эффективных ингредиентов трициклические производные или их фармацевтически приемлемые соли.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ.1 представляет график, демонстрирующий изменения объема опухоли у BALB/c голых мышей с трансплантированной клеточной линией рака легких человека NCI-H460 после введения трициклических производных настоящего изобретения (пример 8).

ФИГ.2 представляет график, демонстрирующий изменения веса тела BALB/c голых мышей с трансплантированной клеточной линией рака легких человека NCI-H460 после введения трициклических производных настоящего изобретения (пример 8).

ФИГ.3 представляет график, демонстрирующий изменения объема опухоли у BALB/c голых мышей с трансплантированной клеточной линией рака легких человека NCI-H460 после введения трициклических производных настоящего изобретения (пример 12) в различных концентрациях (1, 3, 10 мг/кг).

ФИГ.4 представляет график, демонстрирующий изменения веса тела BALB/c голых мышей с трансплантированной клеточной линией рака легких человека NCI-H460 после введения трициклических производных настоящего изобретения (пример 12) в различных концентрациях (1, 3, 10 мг/кг).

ФИГ.5 представляет ряд фотографий, демонстрирующих объем опухолей, растущих у BALB/c голых мышей с трансплантированной клеточной линией рака легких человека NCI-H460, которые были вырезаны на 14 день после введения трициклических производных настоящего изобретения.

ФИГ.6 представляет ряд фотографий, демонстрирующих активности трициклических производных настоящего изобретения в отношении ингибирования ангиогенеза в HUVEC клетках.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ

Настоящее изобретение относится к трициклическим производным, представленным следующей формулой 1, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Формула 1

(где

(1) R₁ представляет -Т₁-B₁;

где T₁ представляет -X₁-, -X₁-C(X₂)-, -N(R₅)-, -N(R₅)C(X₂)-,

-N(R₅)S(O)n₁-, -N(R₅)C(O)-X₁- или -N(R₅)C(X₁)NH-, где X₁ и X₂, каждый, представляет O или S, каждый R₅ представляет H или C₁-C₅алкильную группу, n₁ представляет целое число 1-2; и B₁ выбирают из группы, состоящей из следующих значений(a)-(j):

где R₆ и R₈, каждый, представляет H, галоген, гидрокси, С₁-C₃алкокси, амино, нитро, циано или C₁-C₃низшую алкильную группу; R₇ и R₉, каждый, независимо представляет галоген, гидрокси, меркапто, -ONO, -ONO₂ или SNO, где R₇ и R₉ одинаковы или различны;

представляет C₅-C₆-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, где гетероатом выбирают из группы, состоящей из O, S и N, предпочтительно

более предпочтительно представляет C1 (пиридильную группу), замещенную в положениях 2 и 6 или в положениях 2 и 5, C7 (пирролильную группу), замещенную в положениях 2 и 5 или в положениях 2 и 4, C11 (тиофенильную группу) или C12 (фуранильную группу);

Z₁ представляет C₁-C₁₀ разветвленную или неразветвленную алкильную группу, предпочтительно C₂-C₅ разветвленную или неразветвленную алкильную группу или циклоалкильную группу, содержащую заместитель; Z₂ и Z₃, каждый, независимо представляет H или метильную группу, где Z₃ представляет H, если Z₂ представляет метильную группу, Z₂ представляет H, если Z₃ представляет метильную группу; T₂ представляет -X₁- или -X₁-C(X₂)-, где X₁ и X₂, каждый, независимо представляет O или S; B₂ выбирают из группы, состоящей из указанных (a), (b), (c), (d) или (e); n₂ представляет целое число 0-3, n₃ представляет целое число 0-5, n₄ представляет целое число 1-5, n₅ и n₆, каждый, независимо представляет целое число 1-6;

(2) R₂ и R₃, каждый, независимо представляет H, -PO₃H₂, фосфонат, сульфат, C₃-C₇ циклоалкил, C₂-C₇ алкенил, C₂-C₇ алкинил, C₁-C₇ алканоил, C₁-C₇ неразветвленный или разветвленный алкил или сахар, где сахаром является моносахарид, такой как глюкуронил, глюкозил или галактозил;

(3) R₄ представляет OCH₃, SCH₃ или NR₁₀R₁₁, где R₁₀ и R₁₁, каждый, независимо представляет H или C_1-5 алкил;

(4) X представляет О или S.

Предпочтительно в соединении формулы 1

(1) R₁ представляет -T₁-B₁;

где T_i представляет -N(R₅)C(X₂)-, -N(R₅)C(О)-X₁- или -N(R₅)C(X₁)NH-, где X₁ и X₂, каждый, представляет O, каждый R₅ представляет H или C₁-C₅ алкильную группу; и B₁ выбирают из группы, состоящей из следующих значений (a)-(j):

где R₆ и R₈, каждый, представляет H, галоген, гидрокси, C₁-C₃ алкокси, амино, нитро, циано или C₁-C₃ низшую алкильную группу; R₇ и R₉, каждый, независимо представляет галоген, гидрокси, меркапто(тиол), -ONO, -ONO₂ или SNO, где R₇ и R₉ одинаковы или различны;

представляет C₅-C₆-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, где гетероатом выбирают из группы, состоящей из О, S и N, предпочтительно состоящей из

более предпочтительно C1 (пиридильной группы), замещенной в положениях 2 и 6 или положениях 2 и 5, C7 (пирролильной группы), замещенной в положениях 2 и 5 или положениях 2 и 4, C11 (тиофенильной группы) или C12 (фуранильной группы), причем связь заместителей может быть в симметричном или асимметричном положениях; Z₁ представляет C₁-C₁₀ неразветвленную или разветвленную алкильную группу, предпочтительно C₂-C₅ неразветвленную или разветвленную алкильную группу или циклоалкильную группу, содержащую заместитель; Z₂ и Z₃, каждый, независимо представляет H или метильную группу, где Z₃ представляет H, если Z₂ представляет метильную группу, Z₂ представляет H, если Z₃ представляет метильную группу; T₂ представляет -X₁- или -X₁-C(X₂)-, где X₁ и X₂, каждый, представляет O или S; B₂ выбирают из группы, состоящей из указанных (a), (b), (c), (d) или (e); n₂ представляет целое число 0-3, n₃ представляет целое число 0-5, n₄ представляет целое число 1-3, n₅ и n₆, каждый, независимо представляет целое число 1-3;

(2) R₂ и R₃, каждый, независимо представляет C₃-C₇ циклоалкил или C₁-C₇ алкил;

(3) R₄ представляет SCH₃ или OCH₃;

(4) X представляет О или S.

Предпочтительно, чтобы соединения формулы 1 включали

1) 6-нитрооксиметил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]никотинамид;

2) [(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]амид 5-нитрооксиметилфуран-2-карбоновой кислоты;

3) N-[(7S)-3-изопропокси-1,2-диметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]-3-нитрооксиметилбензамид;

4) N-[(7S)-3-этокси-1,2-диметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]-3-нитрооксиметилбензамид;

5) [(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]амид 6-нитрооксиметилпиридин-2-карбоновой кислоты;

6) [(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]амид

5-нитрооксиметилтиофен-2-карбоновой кислоты;

7) N-[(7S)-3-циклопентилокси-1,2-диметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]-3-нитрооксиметилбензамид;

8) N-[(7S)-3-этокси-1,2-диметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]-2-фтор-3-нитрооксиметилбензамид;

9) 2-фтор-N-[(7S)-3-изопропокси-1,2-диметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]-3-нитрооксиметилбензамид;

10) 2-фтор-3-нитрооксиметил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамид;

11) N-[(7S)-3-циклопентилокси-1,2-диметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]2-фтор-3-нитрооксиметилбензамид;

12) 3-фтор-5-нитрооксиметил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамид;

13) N-[(7S)-3-этокси-1,2-диметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]-3-фтор-5-нитрооксиметилбензамид;

14) 3-фтор-N-[(7S)-3-изопропокси-1,2-диметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]- 5-нитрооксиметилбензамид;

15) N-[(7S)-3-циклопентилокси-1,2-диметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]-3-фтор-5-нитрооксиметилбензамид;

16) 4-фтор-3-нитрооксиметил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамид;

17) 2-фтор-5-нитрооксиметил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамид;

18) 3-гидрокси-5-нитрооксиметил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамид;

19) 3,5-бис-нитрооксиметил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамид;

20) 2-гидрокси-4-нитрооксиметил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамид;

21) [(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]амид 4-нитрооксиметилтиофен-2-карбоновой кислоты;

22) [(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]амид 3-нитрооксиметилтиофен-2-карбоновой кислоты;

23) 2-(3-нитрооксиметилфенил)-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]ацетамид;

24) 3-(2-нитрооксиэтил)-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамид;

25) 5-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-илкарбамоил]пиридин-2-илметиловый эфир 3-нитрооксибензойной кислоты;

26) 5-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-илкарбамоил]пиридин-2-илметиловый эфир 4-нитрооксимасляной кислоты;

27) 6-(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-илкарбамоил]пиридин-2-илметиловый эфир 3-нитрооксиметилбензойной кислоты;

28) 6-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-илкарбамоил]пиридин-2-илметиловый эфир 4-нитрооксимасляной кислоты;

29) 2-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-илкарбамоил]фениловый эфир 3-нитрооксиметилбензойной кислоты;

30) 2-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-S,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-илкарбамоил]фениловый эфир 4-нитрооксимасляной кислоты;

31) 3-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-илкарбамоил]фениловый эфир 3-нитрооксиметилбензойной кислоты;

32) 3-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-илкарбамоил]фениловый эфир 4-нитрооксимасляной кислоты;

33) 3-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-илкарбамоил]бензиловый эфир 3-нитрооксиметилбензойной кислоты;

34) 3-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-илкарбамоил]бензиловый эфир 4-нитрооксимасляной кислоты;

35) 2-нитрозотио-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамид;

36) 3-нитрозооксиметил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамид;

37) 3-фтор-5-нитрозооксиметил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамид;

38) 3-нитрозотиометил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамид;

39) 3-фтор-5-нитрозотиометил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамид;

40) 3-фтор-5-нитрооксиметил-N-[(7S)-1,2,3,10-тетраметокси-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамид;

41) 3-нитрооксиметил-N-метил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамид;

42) 3-фтор-N-метил-5-нитрооксиметил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамид;

43) 2-(3-фтор-5-нитрооксиметилфенил)-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]ацетамид; или

44) 2-(2-фтор-5-нитрооксиметилфенил)-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]ацетамид.

В настоящем изобретении предложены также фармацевтически приемлемые соли соединения, представленного формулой 1. Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут включать соли присоединения кислот соединения настоящего изобретения, если это соединение является полностью основным. Такие соли присоединения кислот включают соли, содержащие фармацевтически приемлемый анион неорганической кислоты, такой как галогенводород, или анион органической кислоты, или соли серной кислоты или фосфорной кислоты или соли трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты или малеиновой кислоты. И они включают, например, гидрохлориды, гидробромиды, фосфонаты, сульфаты, алкилсульфонаты, арилсульфонаты, ацетаты, бензоаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, лактаты и тартраты. Если соединение настоящего изобретения является полностью кислотным, фармацевтически приемлемые соли могут включать неорганические соли или органические соли, образующие фармацевтически приемлемые катионы. Указанные неорганические соли включают соли натрия, соли калия, соли кальция или соли магния и т.д., указанные органические соли включают соли метиламина, соли диметиламина, соли триметиламина, соли пиперидина или соли морфолина и т.д.

В настоящем изобретении предложен также способ получения трициклических производных, представленных формулой 1. Способ получения трициклических производных настоящего изобретения раскрыт в приводимых далее схемах 1-8. Более конкретно, для формулы 1, если R₁ представляет -Т₁-B₁ и B₁ представляет одно из указанных значений (a), (b), (c), (d) и (e), производные получают в соответствии со способами, представленными на схемах 1-6. С другой стороны, для формулы 1, если R₁ представляет -Т₁-B₁ и B₁ представляет одно из указанных значений (f), (g), (h), (i) и (j), производные получают способами, представленными на схемах 7 и 8. И конкретное соединение формулы 1 представлено общими формулами (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (IIk), (IIl), (IIm), (IIn), (IIo) и (IIp) на схемах 1-8.

Схема 1

Схема 2

Схема 3

Схема 4

Схема 5

Схема 6

Схема 7

Схема 8

В вышеприведенных схемах Е имеет соответственно следующие значения: Е1-Е6;

где X₁, X₂ и X₃, каждый, представляет О или S.

В вышеуказанной схеме D представляет

и R₂, R₃, R₄ и X имеют указанные для формулы 1 значения;

R₅ представляет H или низший алкил; X₁, X₂ и X₃, каждый, независимо представляет O или S; Hal₁ и Hal₂ представляют галогены; Hal₁ и Hal₂ в общих формулах (IV) и (IX), каждый, представляет одинаковые или различные галогены, например F, Cl, Br или I; P представляет обычную защитную группу для гидрокси, такую как метоксиметил, трет-бутилдиметилсилил или бензил; Y и Y' одинаковы или различны и представляют следующие общие формулы (a'), (b'), (c'), (d') и (e') соответственно:

где , R₆, R₈, R₉, Z₁, Z₂, Z₃, n₂, n₃, n₄, n₅ и n₆ имеют указанные для формулы 1 значения; n₇ и n₈ представляют целое число 1-2.

Способ получения трициклических производных настоящего изобретения проиллюстрирован далее более подробно.

Способ 1

В соответствии со способом 1 получения соединений формул (IIa) и (IIb) настоящего изобретения соединение, представленное формулой (V), получают, используя реакцию амидирования с получением амина формулы (III), который подвергают взаимодействию с галогеном формулы (IV), что составляет стадию 1. На стадии 1, основание можно исключить, но реакцию обычно ведут в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол или диметилформамид и т.д., которые не оказывают никакого влияния на ход реакции амидирования, в присутствии пиридина, триэтиламина, диэтилизопропиламина или N-метилморфолина и т.д., оснований, которые обычно можно использовать для реакций амидирования. Температура реакции конкретно не ограничена, но обычно реакцию ведут при охлаждении или при повышенной температуре, предпочтительно ее осуществляют при комнатной температуре.

На стадии 2, превращение соединения формулы (V), полученного ранее на стадии 1, в нитрооксисоединение (n₇=2) формулы (IIa) и в нитрозооксисоединение (n₇=1) формулы (IIa) осуществляют, используя реакцию нитрования и реакцию нитрозирования соответственно. Для реакции нитрования необходимо соединение, которое способно превращать галоген в нитрат, и реакцию осуществляют, используя нитрат серебра (AgNO₃), трет-бутиламмонийнитрат (BU₄NNO₃) и т.д., в присутствии хлороформа, ацетонитрила, смеси ацетонитрила и водного раствора, или дихлорметана, причем все они являются растворителями, которые не оказывают влияния на ход реакции. В реакции нитрозирования можно использовать соединения, которые способны превращать галоген в нитрозат, и реакцию осуществляют, предпочтительно используя нитрит серебра (AgNO₂) или нитрит натрия (NaNO₂) в присутствии хлороформа, ацетонитрила, смеси ацетонитрила и водного раствора, водного раствора или дихлорметана, которые также являются растворителями, которые не оказывают влияния на ход реакции. Температура реакции конкретно не ограничена, но обычно реакцию можно вести при охлаждении или при повышенной температуре, и предпочтительно реакцию ведут при комнатной температуре.

Другой способ получения соединения формулы (IIa) состоит в следующем: осуществляют взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (VI), получая соединение формулы (VII), и затем осуществляют превращение соединения формулы (VII) в соединение формулы (IIa). Реакцию соединения формулы (III) и соединения формулы (VI) осуществляют в присутствии связующего агента, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI), гидрата 1-гидроксибензотриазола (HOBt) или 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC). Указанную реакцию можно осуществить, не используя основание, но обычно используют основания, такие как 4-диметиламинопиридин, пиридин, триэтиламин, диэтилизопропиламин, N-метилморфолин или диметилфениламин и т.д., которые можно использовать в реакции амидирования, в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции, например в ацетонитриле, диметилформамиде, дихлорметане, и т.д.

Температура реакции конкретно не ограничена, но обычно реакцию можно вести при охлаждении или при повышенной температуре, и предпочтительно реакцию ведут при комнатной температуре. Непосредственное превращение соединения формулы (VII) в соединение формулы (IIa) осуществляют при взаимодействии спирта с трифенилфосфином (PPh₃), N-бромсукцинимидом (NBS) и нитратом серебра или нитритом серебра. Реакцию осуществляют в растворителе, который не влияет на ход реакции, таком как хлороформ, ацетонитрил, дихлорметан, смесь ацетонитрила и дихлорметана, и т.д. Температура реакции конкретно не ограничена, но обычно реакцию можно вести при охлаждении или при комнатной температуре. Другим способом превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (IIa) является следующий: вначале осуществляют превращение соединения формулы (VII) в галогенсодержащее соединение формулы (V) и затем снова осуществляют его превращение в соединение формулы (IIa). На этом этапе превращение в галогенсодержащее соединение осуществляют, используя реагент, который обычно используют для превращения гидроксигруппы в галогенсодержащее соединение, например, трибромфосфин, тетрабромметан и т.д., в присутствии хлороформа, ацетонитрила, дихлорметана и т.д., которые являются растворителями, которые не оказывают вредного воздействия на ход реакции. Температура реакции конкретно не ограничена, но обычно реакцию можно вести при охлаждении или при комнатной температуре.

Способы получения соединений формулы (IIb) в способе 1 настоящего изобретения являются следующими: водород в спирте формулы (VII) превращают в отщепляемую группу, такую как мезилат, тозилат или трифлат, используя реакцию с тиоацетатом калия, получая сложный эфир тиоацетата. В результате гидролиза соединения в присутствии основания получают соединение формулы (VIII). На этом этапе основание выбирают из традиционных оснований, которые способны осуществить гидролиз сложноэфирного соединения, например, из гидроксида натрия, гидроксида калия или тиометоксида натрия. В качестве растворителя в указанной реакции предпочтительны спиртовые растворы, такие как растворы метанола или этанола. Температура реакции конкретно не ограничена, но обычно реакцию можно вести при охлаждении или при повышенной температуре, и предпочтительно реакцию ведут при комнатной температуре. Взаимодействие соединения формулы (VIII) с нитритом натрия в кислотных условиях приводит к превращению соединения в нитрозотиосоединение формулы (IIb). Растворитель для реакции выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, ацетонитрила, смеси ацетонитрила и водного раствора или дихлорметана и т.д., которые не влияют на ход реакции. Температура реакции конкретно не ограничена, но обычно реакцию можно вести при охлаждении или при повышенной температуре, и предпочтительно реакцию ведут при комнатной температуре.

Способ 2

В соответствии со способом 2 настоящего изобретения получают соединения формул (IIc) и (IId). В частности, на стадии 1 осуществляют взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IX), получая соединение формулы (X). Указанную реакцию осуществляют по аналогии со способом, раскрытым для способа 1, где превращение соединения формулы (III) в соединение формулы (V) осуществляют, используя реакцию амидирования.

На стадии 2 превращение соединения формулы (X), полученного на стадии 1, в соединение формулы (IIc) осуществляют, используя реакцию нитрования наряду с реакцией нитрозирования. Указанную реакцию осуществляют по аналогии со способом, раскрытым для способа 1, где осуществляют превращение соединения формулы (V) в соединение формулы (IIa).

Другим способом получения соединения формулы (IIc) является следующий: осуществляют взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (XI), получая соединение формулы (XII), и затем осуществляют превращение соединения формулы (XII) в соединение формулы (IIc). Реакцию соединения формулы (XI) с соединением формулы (III) осуществляют по аналогии со способом, раскрытым для способа 1, где превращение соединения формулы (III) в соединение формулы (V) осуществляют, используя реакцию амидирования. Превращение соединения формулы (XII) в соединение формулы (IIc) осуществляют в тех же условиях, что указаны для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (IIa) в способе 1.

Превращение соединения формулы (XII) в соединение формулы (IId) осуществляют в тех же условиях, которые указаны для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (IIb) в способе 1.

Способ 3

В соответствии со способом 3 настоящего изобретения получают соединения формул (IIe) и (IIf). В частности, на стадии 1 осуществляют реакцию соединения формулы (XIV) с соединением формулы (IV), получая соединение формулы (XV). Реакция в указанном способе является реакцией превращения в сложный эфир спирта (X₂=О) или тиоспирта (X₂=S) с помощью ацил- или тиоацилгалогенида, которую осуществляют в присутствии оснований, которые обычно используют для реакций этерификации. Предпочтительными основаниями являются пиридин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, диэтилизопропиламин, 2,6-лутидин, гидрид натрия (NaH), карбонат цезия или гидроксид натрия, и их можно использовать вместе с катализатором переноса заряда, таким как бензилтриэтиламмонийхлорид. Кроме того, вышеуказанную реакцию предпочтительно вести в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции, например, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол, диметилформамид, ацетонитрил или водный раствор. Температура реакции конкретно не ограничена, но обычно реакцию можно вести при охлаждении или при повышенной температуре, и предпочтительно реакцию ведут при комнатной температуре.

На стадии 2 превращение соединения формулы (XV), полученного на стадии 1, в соединение формулы (IIe) осуществляют, используя реакцию нитрования наряду с реакцией нитрозирования. Указанную реакцию осуществляют по аналогии со способом, раскрытым в способе 1, где осуществляют превращение соединения формулы (V) в соединение формулы (IIa).

Другим способом получения соединений формулы (IIe) является следующий: осуществляют взаимодействие соединения формулы (XIV) с соединением формулы (VI'), у которого спиртовая группа защищена, в результате чего получают соединение формулы (XVII) с последующей реакцией удаления защитных групп, получая соединение формулы (XVIII). Осуществляют превращение полученного соединения в соединение формулы (IIe). Реакцию соединения формулы (XIV) с соединением формулы (VI') осуществляют, используя реакцию этерификации спирта (X₂=О) или тиоспирта (X₂=S) и карбоновой кислоты или тиокарбоновой кислоты. Реакцию осуществляют или в водном растворе, подкисленном кислотой, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, додецилбензолсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота, при комнатной температуре или при повышенной температуре, или в таких же условиях, что и условия, используемые для превращения соединения формулы (III) в соединение формулы (VII) в способе 1. Другую реакцию этерификации осуществляют, используя реакцию Misunobu, в которой используют трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат в растворителе, который не влияет на ход реакции, и растворитель предпочтительно выбирают из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, тетрагидрофурана, диэтилового эфира, толуола или ацетонитрила. Температура реакции конкретно не ограничена, но обычно реакцию осуществляют при охлаждении или при комнатной температуре. Реакции введения и удаления групп, защищающих спиртовую группу, осуществляют обычным способом, известным в органическом синтезе.

Реакцию соединения формулы (XIV) с соединением формулы (XVI) осуществляют, получая соединение формулы (XVIII) по аналогии со способом, раскрытым в способе 3, где осуществляют превращение соединения формулы (XIV) в соединение формулы (XV).

Превращение соединения формулы (XVIII) в соединение формулы (IIe) осуществляют в таких же условиях, которые используют для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (IIa) в способе 1.

Превращение соединения формулы (XVIII) в соединение формулы (IIf) осуществляют в таких же условиях, которые используют для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (IIb) в способе 1.

Способ 4

В соответствии со способом 4 настоящего изобретения получают соединения формул (IIg) и (IIh). В частности, на стадии 1 осуществляют реакцию соединения формулы (III) с соединением формулы (XX), получая соединение формулы (XXI).

Если соединение формулы (IIg) представлено сульфиниламидом (n₈=1), реакцию соединения формулы (III) с сульфинилгалогенидом формулы (XX) осуществляют в отсутствие основания или в присутствии основания, которое можно использовать в реакции амидирования, например, такого как пиридин, триэтиламин, диэтилизопропиламин, N-метилморфолин или диметилфениламин, в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол или диметилформамид. Температура реакции конкретно не ограничена, но обычно реакцию можно вести при охлаждении или при повышенной температуре, и предпочтительно реакцию ведут при комнатной температуре.

Если соединение формулы (IIg) представлено сульфониламидом, (n₈=2), реакцию соединения формулы (III) с сульфонилгалогенидом формулы (XX) осуществляют или в отсутствие основания или в присутствии основания, которое обычно используют в реакции амидирования, например, в присутствии пиридина, триэтиламина, диэтилизопропиламина, N-метилморфолина, гидроксида натрия, карбоната натрия или карбоната калия, в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол или диметилформамид. Температура реакции конкретно не ограничена, но обычно реакцию можно вести при охлаждении или при повышенной температуре, и предпочтительно реакцию ведут при комнатной температуре.

На стадии 2 превращение соединения формулы (XXI), полученного на стадии 1, в соединение формулы (IIg) осуществляют в тех же условиях, которые используют для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (IIa) в способе 1.

Превращение соединения формулы (XXI) в соединение формулы (IIh) осуществляют в тех же условиях, которые используют для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (IIb) в способе 1.

Способ 5

В соответствии со способом 5 настоящего изобретения соединения формулы (IIi) и формулы (IIj) получают следующим образом. На стадии 1 осуществляют взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (XXIII), в котором спиртовая группа защищена, с последующей реакцией для удаления защитной группы. Осуществляют превращение соединения формулы (XXIV), полученного в вышеуказанной реакции, в соединение формулы (IIi). На этом этапе реакцию соединения формулы (III) с соединением формулы (XXIII) осуществляют, используя реагент сочетания, такой как карбонилдихлорид, трифосген, ди-трет-бутил дикарбонат или 1,1'-карбонилдиимидазол и т.д. Указанную реакцию можно вести в отсутствие основания или в присутствии основания, которое обычно используют в реакции амидирования, например, в присутствии пиридина, триэтиламина, диэтилизопропиламина, N-метилморфолина или диметилфениламина, в таком растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, этанол или диметилформамид. Температура реакции конкретно не ограничена, но обычно реакцию можно вести при охлаждении или при комнатной температуре. Реакцию удаления защитных групп осуществляют обычными способами, известными в органическом синтезе.

На стадии 2 превращение соединения формулы (XXIV), полученного на стадии 1, в соединение формулы (IIi) осуществляют в тех же условиях, которые используют для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (IIa) в способе 1.

Превращение соединения формулы (XXIV) в соединение формулы (IIj) осуществляют в тех же условиях, которые используют для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (IIb) в способе 1.

Способ 6

В соответствии со способом 6 настоящего изобретения соединения формулы (IIk) и формулы (IIl) получают следующим образом. На стадии 1 осуществляют взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (XXVI), спиртовые группы которого защищены, а затем осуществляют реакцию для удаления защитных групп. Затем осуществляют превращение полученного соединения формулы (XXVII) в соединение формулы (IIk). На этом этапе реакцию соединения формулы (III) с соединением формулы (XXVI) осуществляют или в отсутствие основания или в присутствии основания, которое приемлемо для осуществления реакции амидирования, например, в присутствии пиридина, триэтиламина, диэтилизопропиламина или N-метилморфолина и т.д., в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на ход реакции, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, бензол, ацетонитрил и т.д. Температура реакции конкретно не ограничена, но обычно реакцию можно вести при охлаждении или при комнатной температуре. Реакции введения и удаления защитных групп у спиртовой группы осуществляют, используя обычные способы органического синтеза.

На стадии 2 превращение соединения формулы (XXVII), полученного на стадии 1, в соединение формулы (IIk) осуществляют в тех же условиях, которые соответствуют превращению соединения формулы (VII) в соединение формулы (IIa) в способе 1.

Превращение соединения формулы (XXVII) в соединение формулы (IIl) осуществляют в тех же условиях, которые используют для превращения соединения фор