Азаиндолы

Азаиндолы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным азаиндолам, к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к их фармацевтическому применению при лечении болезненных состояний, которые можно регулировать, ингибируя протеинкиназы.

Протеинкиназы принимают участие в актах передачи сигналов, которые регулируют активацию, рост и дифференцирование клеток в ответ на внеклеточные медиаторы и на изменение окружения. Обычно эти киназы подразделяют на несколько групп: те, которые предпочтительно фосфорилируют сериновые и/или треониновые остатки, и те, которые предпочтительно фосфорилируют тирозиновые остатки [S.K. Hanks and T.Hunter, FASEB. J.,1995, 9, pages 576-596]. Серин/треонин киназы включают, например, изоформы протеинкиназы С [A.C.Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, pages 28495:28498] и группу циклин-зависимых киназ, таких как cdc2 [J.Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, pages 195-197]. Тирозинкиназы включают, стягивающие мембраны рецепторы факторов роста, такие какэпидермальный рецептор фактора роста [S.Iwashita и M.Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, pages 123-132], и внутриклеточные, нерецепторные киназы, такие как p56tck, p59fYn, ZAP-70 и csk киназы [C.Chan et. al., Ann. Rev. Immuhol., 1994, 12, pages 555-592].

Чрезмерно высокая активность протеинкиназ сопутствует многим заболеваниям, возникающим в результате ненормальной клеточной функции. Это может проявляться либо непосредственно, либо косвенно, например, в виде отказа соответствующего контрольного механизма для киназы, связанной, например, с мутацией, сверх-экспрессией или неподходящей активацией фермента; или в виде избыточного или недостаточного продуцирования цитокинов или факторов роста, которые также принимают участие в трансдукции сигналов "выше" или "ниже" киназы. Во всех этих случаях можно ожидать, что селективное ингибирование действия киназы окажет благоприятное действие.

Тирозинкиназа селезенки (Syk) представляет собой 72-kDa цитолплазмическую протеинтирозинкиназу, которая экспрессируется в различных гемопоэтических клетках и является существенным элементом в ряде каскадов, которые связывают рецепторы антигенов с клеточными реакциями. Так, Syk играют центральную роль в передаче сигналов высокого сродства IgE рецептора, FcεRl, в тучных клетках и в передаче сигнала рецепторного антигена в T и B лимфоциты. Схемы сигнальной трансдукции, характерные для тучных, T и B клеток, имеют общие черты. Рецепторные домены связывания лиганда не обладают характерной активностью тирозинкиназы. Однако они взаимодействуют с передающими субъединицами, которые содержат активационный фрагмент на основе иммунорецептора тирозина (ITAM) [M.Reth, Nature, 1989, 338, pages 383-384]. Эти фрагменты присутствуют как в β, так и в γ субъединицах FcεRl, в ξ-субъединице T клеточного рецептора (TCR) и в IgGα и IgGβ субъединицах B клеточного рецептора (BCR). [N.S.van Oers and A. Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, pages 227-236]. После связывания антигена и полимеризации ITAM остатки фосфорилируются протеинтирозинкиназами семейства Src. Syk принадлежат к уникальному классу тирозинкиназ, которые содержат два гомологичных Src тандема, 2 (SH2) домена и C-терминальный каталитический домен. Эти SH2 домены связываются с высоким сродством с ITAM, и эта SH2-опосредствованная ассоциация Syk с активированным рецептором стимулирует активность Syk киназы и локализует Syk на мембране плазмы.

У мышей с дефицитом Syk ингибирована дегрануляция тучных клеток, что позволяет предположить, что это является важной целью для создания агентов, стабилизирующих тучные клетки [P.S.Costello, Oncogene, 1996, 13, pages 2595-2605]. Аналогичные исследования продемонстрировали критическую роль для Syk в BCR и TCR передаче сигналов[A.M.Cheng, Nature, 1995, 378, pages 303-306, (1995) и D.H.Chu et al., Immunological Reviews, 1998, 165, pages 167-180]. Кроме того, Syk по-видимому участвуют в выживании эозинофилов в ответ на IL-5 и GM-CSF [S.Yousefi et al., J. Exp. Med., 1996, 183, pages 1407-1414]. Несмотря на ключевую роль Syk в тучных клетках в передаче сигналов в BCR и T клетках очень мало известно о механизме, с помощью которого Syk передает ниже эффекторы. Два адапторных белка, BLNK (B клеточный линкерный белок, SLP-65) и SLP-76, как было показано, являются субстратами для Syk в B клетках и тучных клетках соответственно, и было постулировано, что они связывают Syk с расположенными ниже эффекторами [M.Lshiai et al., Immunity, 1999, 10, pages 117-125 and L,R.Hendricks-Taylor et al., J.Biol. Chem, 1997, 272, pages 1363-1367]. Кроме того, Syk, по-видимому, играют важную роль в схеме передачи сигналов CD40, которая играет важную роль в пролиферации B клеток [M.Faris et al., J.Exp. Med., 1994, 179, pages 1923-1931].

Кроме того, Syk участвует в активации тромбоцитов, стимулированных за счет низкого сродства IgG рецептора (Fc гамма-RIIA) или стимулированных коллагеном [F.Yanaga et al., Biochem. J., 1995, 311, (Pt. 2) pages 471-478].

Фокальная адгезионная киназа (FAK) является нерецепторной тирозинкиназой, участвующей в схемах трансдукции интегрин-опосредствованного сигнала. FAK солокализуется с интегринами в сайтах фокального контакта и FAK активации, и ее тирозинфосфорилирование, как было продемонстрировано для многих типов клеток, зависит от связывания интегринов со своими внеклеточными лигандами. Результаты ряда исследований подтверждают гипотезу о том, что FAK ингибиторы могут оказаться полезными при лечении раковых заболеваний. Например, FAK-дефицитные клетки слабо мигрируют в ответ на химиотактические сигналы, и сверхэкспрессия C-терминального домена FAK блокирует распространение клеток, так же как и химиотактическую миграцию (Sieg et al, J. Cell Science, 1999, 112, 2677-2691; Richardson A. and Parsons T., Cell, 1997, 97, 221-231); кроме того, опухолевые клетки, обработанные FAK антисмысловыми олигонуклеотидами, теряют способность к присоединению, и претерпевают апоптоз (Xu et al, Cell Growth Differ. 1996, 4, 413-418). Сообщалось, что FAK сверхэкспрессированы при раковых заболеваниях простаты, молочной железы, щитовидной железы и легких. Уровень экспрессии FAK непосредственно коррелирует с опухолями, демонстрирующими наиболее агрессивный фенотип.

Ангиогенез, или образование новых кровеносных сосудов путем "прорастания" из существовавшей ранее сосудистой системы, имеет огромную важность для развития эмбриона и органогенеза. Избыточная неоваскуляризация наблюдается при ревматоидном артрите, диабетической ретинопатии и в процессе развития опухолей (Folkman, Nat. Med., 1995, 1, 27-31). Ангиогенез является сложным многостадийным процессом, который включает активацию, миграцию, пролиферацию и выживание эндотелиальных клеток. Интенсивные исследования в области ангиогенеза опухолей в последние два десятилетия установили ряд терапевтических мишеней, включающих киназы, протеазы и интегрины, что привело к открытию многих новых анти-ангиогенных агентов, включая рецептор, содержащий встроенный домен киназы (KDR, известный также как VEGFR-2, рецептор-2 фактора роста сосудистого эндотелия), ингибиторы, некоторые из которых в настоящее время находятся в стадии клинической оценки (Jekunen, et al., Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286.). Ингибиторы ангиогенеза можно использовать в качестве основных, дополнительных и даже предупреждающих средств при появлении или возобновлении роста злокачественных опухолей.

Некоторые белки, участвующие в сегрегации хромосом и сборке веретен, были обнаружены в дрожжах и у дрозофил. Разрушение этих белков приводит к нарушению сегрегации хромосом и к образованию однополярных или разрушенных веретен.К этим киназам относятся IplI и Aurora киназы из S.cerevisiae и дрозофил соответственно, которые необходимы для разделения центросом и сегрегации хромосом. Один гомолог дрожжевых Ipll человека недавно был клонирован и охарактеризован различными лабораториями. Эта киназа, названная Aurora2, STK15 или BTAK, относится к семейству серин/треонинкиназ. Bischoff et al. показали, что Aurora2 является онкогенной и амплифицируется в колоректальных раках у человека (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). Она также была обнаружена, например, при раковых заболеваниях, включающих эпителиальные опухоли, такие как рак молочной железы.

Рецептор инсулиноподобного фактора роста типа 1 (IGF1R) является трансмембранным рецептором тирозинкиназы, который связывается главным образом с IGF1, но также и с IGF2 и инсулином с меньшим сродством. Связывание IGF1 с его рецептором приводит к олигомеризации рецепторов, активации тирозинкиназы, межмолекулярному рецепторному автофосфорилированию и фосфорилированию клеточных субстратов (двумя основными субстратами для них являются IRS1 и Shc). Лиганд-активированные IGF1R индуцируют митогенную активность в нормальных клетках. В некоторых клинических сообщениях подчеркивается важная роль схемы IGF-I в развитии опухолей у человека: (i) сверхэкспрессия IGF-I-R часто обнаруживается в различных опухолях (например, при раке молочной железы, раке толстой кишки, раке легких, раке кожи, при саркоме) и часто ассоциируется с агрессивным фенотипом; (ii) высокие концентрации циркулирующих IGF1 хорошо коррелируют с риском возникновения рака простаты, легких и молочной железы; (iii) эпидемиологические исследования рассматривают IGF1 аксискак фактор предрасположенности в патогенезе рака молочной железы и простаты [Baserga R. The IGF-I receptor in cancer research, Exp Cell Res. (1999) 253:1-6; Baserga R. The contradictions of the JGF1-Receptor, Oncogene (2000) 19: 5574-81; Khandwala HM. et al. The effects of IGFs on tumorigenesis и neoplastic growth, Endocrine Reviews (2000) 21:215-44; Adams TE et al. Structure и function of the IGF 1 R, CMLS (2000) 57: 1050-93].

В международной патентной заявке PCT/US/00/15181, поданной 2 июня 2000, раскрыт ряд 2-замещенных бензимидазолов, индолов, бензоксазолов и бензотиазолов, которые, как сообщается, можно использовать для ингибирования гибели клеток.

Авторы обнаружили новую группу замещенных азаиндолов, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами, в частности способностью ингибировать протеинкиназы, более конкретно, способностью ингибировать Syk киназу, Aurora2, KDR, FAK и IGF1R.

Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения общей формулы (I):

где

R¹ представляет арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одной или более групп, выбранных из алкилендиокси, алкенила, алкенилокси, алкинила, арила, циано, галогена, гидрокси, гетероарила, гетероциклоалкила, нитро, R⁴, -C(=O)-R, -C(=O)-OR⁵, -C(=O)-NY¹Y², -NY¹Y², -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, -N(R⁶)-C(=О)-NY³Y⁴, -N(R⁶)-C(=O)-OR⁷, -N(R⁶)-SO₂-R⁷, -N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴, -SO₂-NY¹Y² и -Z²R;

R² представляет водород, ацил, циано, галоген, низший алкенил, -Z²R⁴, -SO₂NY³Y⁴, -NY¹Y² или низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из арила, циано, гетероарила, гетероциклоалкила, гидрокси, -Z²R⁴, -C(=O)-NY¹Y², -C(=О)-R, -CO₂R⁸, -NY³Y⁴, -N(R⁶)-C(=O)-R, -N(R⁶)-C(=O)-NY¹Y², -N(R⁶)-C(=О)-OR⁷, -N(R⁶)-SO₂-R⁷, -N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴, -SO₂NY¹Y² и одного или более атомов галогена;

R³ представляет водород, арил, циано, галоген, гетероарил, низший алкил, -Z²R⁴, -C(=O)-OR⁵ или -C(=O)-NY³Y⁴;

R⁴ представляет алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из арила, циклоалкила, циано, галогена, гетероарила, гетероциклоалкила, -CHO (или их производного 5-, 6- или 7-членного циклического ацеталя), -C(=O)-NY¹Y², -C(=O)-OR⁵, -NY¹Y², -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, -N(R⁶)-SO₂-R⁷, -N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴, -Z³R⁷ и одной или более групп, выбранных из гидрокси, алкокси и карбокси;

R⁵ представляет водород, алкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил;

R⁶ представляет водород или низший алкил;

R⁷ представляет алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил;

R⁸ представляет водород или низший алкил;

R представляет арил или гетероарил; алкенил; или алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из арила, циклоалкила, циано, галогена, гетероарила, гетероциклоалкила, -CHO (или их производного 5-, 6- или 7-членного циклического ацеталя); -C(=O)-NY¹Y², -C(=O)-OR⁵, -NY¹Y², -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, -N(R⁶)-SO₂-R⁷, -N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴, -Z³R⁷ и одной или более групп, выбранных из гидрокси, алкокси и карбокси;

X¹ представляет N, CH, C-арил, C-гетероарил, C-гетероциклоалкил, C-гетероциклоалкенил, C-галоген, C-CN, C-R⁴, C-NY¹Y², C-OH, C-Z²R, C-C(=O)-R, C-C(=O)-OR⁵, C-C(=O)-NY¹Y², C-N(R⁸)-C(=O)-R, C-N(R⁶)-C(=О)-OR⁷, C-N(R⁶)-C(=О)-NY³Y⁴, C-N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴, C-N(R⁶)-SO₂-R, C-SO₂-NY³Y⁴, C-NO₂ или С-алкенил или C-алкинил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из арила, циано, галогена, гидрокси, гетероарила, гетероциклоалкила, нитро, -C(=O)-NY¹Y², -C(=O)-OR⁵, -NY¹Y², -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, -N(R⁶)-C(=O)-OR⁷, -N(R⁶)-SO₂-R⁷, -N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴, -SO₂-NY¹Y² и -Z²R⁴;

Y¹ и Y² независимо представляют водород, алкенил, арил, циклоалкил, гетероарил или алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из арила, галогена, гетероарила, гетероциклоалкила, гидрокси, -C(=O)-NY³Y⁴, -C(=O)-OR⁵, -NY³Y⁴, -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, -N(R⁶)-SO₂-R⁷, -N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴ и OR⁷; или группа -NY¹Y² может образовывать циклический амин;

Y³ и Y⁴ независимо представляют водород, алкенил, алкил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероарил или гетероарилалкил; или группа -NY³Y⁴ может образовывать циклический амин;

Z¹ представляет O или S;

Z² представляет O или S(O)n;

Z³ представляет O, S(O)n, NR⁶;

n означает ноль или целое число 1 или 2;

или соответствующие их N-оксиды, пролекарственные формы, биоизостеры кислоты, фармацевтически приемлемые соли или сольваты (например, гидраты) таких соединений; и их N-оксиды, пролекарственные формы и биоизостеры кислоты; вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено выше, но исключая соединения, перечисленные ниже:

2-фенил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-(4-бромфенил)-3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин,

метиловый эфир 4-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)бензойной кислоты,

2-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-(4-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

5-метил-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

4-метил-2-фенил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-пиридин-3-ил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин,

4-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)бензойную кислоту,

2-(4-метоксифенил)-3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин,

2-(4-метилфенил)-3-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

изопропиловый эфир 4-(3-метил-1Н-пирроло{2,3-b]пиридин-2-ил)бензойной кислоты,

2-фенил-3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин,

5-бром-2-фенил-3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин,

6-хлор-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

6-хлор-4-метил-2-фенил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин,

4-метил-2-фенил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илкарбоксальдегид,

2-фенил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илацетонитрил,

2-фенил-3-проп-1-енил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин,

4-метил-2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илкарбоксальдегид,

диметил(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)амин,

2,2'-дифенил-1H,1'H-[3,3']би[пирроло(2,3-b]пиридинил],

2-(2-фенил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)ацетамид,

3-аллил-2-фенил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин,

(2-фенил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)ацетонитрил,

2-фенил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбальдегид,

3-морфолин-4-илметил-2-фенил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин,

N-[2-(2-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)этил]ацетамид,

6-фенил-5H-пирроло[2,3-b]пиразин,

6-(4-метоксифенил)-5H-пирроло[2,3-b]пиразин,

6-(4-хлорфенил)-5H-пирроло[2,3-b]пиразин,

6-(2-хлорфенил)-5H-пирроло[2,3-b]пиразин,

3-метил-6-фенил-5H-пирроло[2,3-b]пиразин,

2-метил-6-фенил-5H-пирроло[2,3-b]пиразин и

7-метил-6-фенил-5H-пирроло[2,3-b]пиразин.

Подразумевается, что в описании настоящего изобретения термин "соединения настоящего изобретения" и эквивалентные выражения включают соединения общей формулы (1), как было определено выше, причем это выражение включает пролекарственные формы, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, если это соответствует контексту. Аналогично ссылки на промежуточные соединения независимо от того, заявлены они сами или нет, включают их соли и сольваты, если это соответствует контексту. В целях уточнения, если это соответствует контексту, представлены конкретные примеры, но эти примеры являются просто иллюстративными и не предполагают исключения других, если они соответствуют контексту.

В том смысле, как использовано выше и далее во всем описании изобретения, встречающиеся термины, если нет других указаний, имеют следующие значения:

"Пациент" включает как человека, так и других млекопитающих.

"Биоизостера кислоты" означает группу, которая имеет химическое или физическое сходство и обладает аналогичными биологическими свойствами с карбоксильной группой (см. Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p 283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwdhak Sekye, 1993, 33, pages 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pages 34-38 "Bioisosteric Replacement and Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, pages 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Примеры подходящих биоизостер кислот включают: -C(=O)-NHOH, -C(=О)-CH₂OH, -C(=O)CH₂SH, -C(=O)-NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил или гетероциклические фенолы, такие как 3-гидроксиизоксазолил и 3-гидрокси-1-метилпиразолил.

"Ацил" означает H-CO- или алкил-CO-группу, в которой алкильная группа имеет указанные значения.

"Ациламино" представляет ацил-NH-группу, где ацил имеет указанные значения.

"Алкенил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углерод двойную связь, которая может быть неразветвленной или разветвленной, содержащей от около 2 до около 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы содержат от 2 до около 12 атомов углерода в цепи; и более предпочтительно от 2 до около 6 атомов углерода (например, 2-4 атома углерода) в цепи. Термин "разветвленный" в том смысле, как он использован, и во всем тексте означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной цепи; в данном случае к линейной алкенильной цепи. "Низший алкенил" означает от около 2 до около 4 атомов углерода в цепи, которая может быть неразветвленной или разветвленной. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил и деценил.

"Алкенилокси" представляет собой алкенил-O-группу, где алкенил имеет указанные выше значения. Примеры алкенилоксигрупп включают аллилокси.

"Алкокси" означает алкил-O-группу, в которой алкильная группа имеет указанные выше значения. Примеры алкоксигрупп включают дифторметокси, метокси, трифторметокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.

"Алкоксикарбонил" означает алкил-O-CO-группу, в которой алкильная группа имеет указанные выше значения. Примеры алкоксикарбонильных групп включают метокси- и этоксикарбонил.

"Алкил" означает, если нет других указаний, алифатическую углеводородную группу, которая может быть неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от около 1 до около 15 атомов углерода в цепи, необязательно замещенной одним или более атомов галогена. Конкретные алкильные группы содержат от 1 до около 6 атомов углерода. "Низший алкил" как группа или часть низшей алкокси, низшей алкилтио, низшей алкилсульфинильной или низшей алкилсульфонильной группы означает, если нет других указаний, алифатическую углеводородную группу, которая может быть неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до около 4 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, гептил, октил, нонил, децил и додецил. Примеры алкильных групп, замещенных одним или более атомов галогена, включают трифторметил.

"Алкилен" означает алифатический двухвалентный радикал, полученный из неразветвленной или разветвленной алкильной группы, в которой алкильная группа имеет указанные выше значения. Примеры алкиленовых радикалов включают метилен, этилен и триметилен.

"Алкилендиокси" означает -О-алкилен-O-группу, в которой алкилен имеет указанные выше значения. Примеры алкилендиоксигрупп включают метилендиокси и этилендиокси.

"Алкилсульфинил" означает алкил-SO-группу, в которой алкильная группа имеет указанные выше значения. Предпочтительными алкилсульфинильными группами являются те, в которых алкильная группа представляет собой С_1-4алкил.

"Алкилсульфонил" означает алкил-SO₂-группу, в которой алкильная группа имеет указанные выше значения. Предпочтительными алкилсульфонильными группами являются те, в которых алкильная группа представляет собой С_1-4алкил.

"Алкилсульфонилкарбамоил" означает алкил-SO₂-NH-C(=O)-группу, в которой алкильная группа имеет указанные выше значения. Предпочтительными алкилсульфонилкарбамоильными группами являются те, в которых алкильная группа представляет собой С_1-4алкил.

"Алкилтио" означает алкил-S-группу, в которой алкильная группа имеет указанные выше значения. Примеры алкилтио групп включают метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио.

"Алкинил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую углерод-углеродную тройную связь, причем эта группа может быть неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей от около 2 до около 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы содержат от 2 до около 12 атомов углерода в цепи; и более предпочтительно от 2 до около 6 атомов углерода (например, 2-4 атома углерода) в цепи. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, н-бутинил, изобутинил, 3-метилбут-2-инил и н-пентинил.

"Ароил" означает арил-CO-группу, в которой арильная группа имеет указанные выше значения. Примеры ароильных групп включают бензоил и 1- и 2-нафтоил.

"Ароиламино" означает ароил-NH-группу, где ароил имеет указанные выше значения.

"Арил" как группа или часть группы означает: (i) необязательно замещенный моноциклический или полициклический ароматический карбоциклический фрагмент от около 6 до около 14 атомов углерода, такой как фенил или нафтил; или (ii) необязательно замещенный частично насыщенный полициклический ароматический карбоциклический фрагмент, в котором арильная и циклоалкильная или циклоалкенильная группа конденсированы вместе с образованием циклической структуры, такой как тетрагидронафтильное, инденильное или инданильное кольцо. За исключением случаев, когда даны другие определения, арильные группы могут быть замещены одним или более заместителями арильных групп, которые могут быть одинаковы или различны, где выражение "заместитель арильной группы" включает, например, ацил, ациламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкилендиокси, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, ароил, ароиламино, арил, арилалкилокси, арилалкилоксикарбонил, арилалкилтио, арилокси, арилоксикарбонил, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтио, карбокси (или биоизостера кислоты), циано, галоген, гетероароил, гетероарил, гетероарилалкилокси, гетероароиламино, гетероарилокси, гидрокси, нитро, трифторметил, -NY³Y⁴, -CONY³Y⁴, -SO₂NY³Y⁴, -NY³-C(=O)алкил, -NY³SO₂алкил или алкил, необязательно замещенный арилом, гетероарилом, гидрокси, или -NY³Y⁴.

"Арилалкил" означает арилалкильную группу, в которой арильный и алкильный фрагменты имеют указанные выше значения. Предпочтительные арилалкильные группы содержат С_1-4алкильный фрагмент. Примеры арилалкильных групп включают бензил, 2-фенетил и нафталинметил.

"Арилалкилокси" означает арилалкил-O-группу, в которой арилалкильная группа имеет указанные выше значения. Примеры арилалкилоксигрупп включают бензилокси и 1- или 2-нафталинметокси.

"Арилалкилоксикарбонил" означает арилалкил-O-CO-группу, в которой арилалкил имеет указанные выше значения. Примером арилалкилоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.

"Арилалкилтио" означает арилалкил-S-группу, в которой арилалкильная группа имеет указанные выше значения. Примером арилалкилтио группы является бензилтио.

"Арилокси" означает арил-O-группу, в которой арильная группа имеют указанные выше значения. Примеры арилоксигрупп включают фенокси и нафтокси, каждая из которых необязательно замещена.

"Арилоксикарбонил" означает арил-O-C(=O)-группу, в которой арильная группа имеет указанные выше значения. Примеры арилоксикарбонильных групп включают феноксикарбонил и нафтоксикарбонил.

"Арилсульфинил" означает арил-SO-группу, в которой арильная группа имеет указанные выше значения.

"Арилсульфонил" означает арил-SO₂-группу, в которой арильная группа имеет указанные выше значения.

"Арилсульфонилкарбамоил" означает арил-SO₂-NH-C(=O)-группу, в которой арильная группа имеет указанные выше значения.

"Арилтио" означает арил-S-группу, в которой арильная группа имеет указанные выше значения. Примеры арилтио групп включают фенилтио и нафтилтио.

"Азагетероарил" означает ароматический карбоциклический фрагмент, содержащий от около 5 до около 10 членов кольца, в котором один из членов кольца представляет собой азот, а другой член кольца выбран из углерода, кислорода, серы и азота. Примеры азагетероарильных групп включают бензимидазолил, имидазолил, индазолинил, индолил, изохинолинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, хиназолинил и тетрагидроиндолизинил.

"Циклический амин" означает 3-8 членную моноциклическую циклоалкильную кольцевую систему, где один из атомов углерода кольца заменен азотом, и которая (i) может далее содержать группу, содержащую гетероатом, выбранную из O, S, SO₂ или NY⁷ (где Y⁷ представляет водород, алкил, арил, арилалкил, -C(=O)-R⁷ -C(=O)-OR⁷ или -SO₂R⁷); и (ii) может быть конденсирована с дополнительным арильным (например, фенилом), гетероарильным (например, пиридилом), гетероциклоалкильным или циклоалкильным кольцами с образованием бициклической или трициклической кольцевой системы. Примеры циклических аминов включают пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, индолин, пириндолин, тетрагидрохинолин и подобные группы.

"Циклоалкенил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь, и содержащую от около 3 до около 10 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкенильных колец включают циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.

"Циклоалкил" означает насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от около 3 до около 10 атомов углерода, необязательно замещенную оксо. Примеры моноциклических циклоалкильных колец включают С_3-8циклоалкильные кольца, такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

"Циклоалкилалкил" означает циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильный и алкильный фрагменты имеет указанные выше значения. Примеры моноциклических циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и циклогептилметил.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительны фтор и хлор.

"Гетероароил" означает гетероарил-C(=О)-группу, в которой гетероарильная группа имеет указанные выше значения. Примеры гетероарильных групп включают пиридилкарбонил.

"Гетероароиламино" означает гетероароил-NH-группу, в которой гетероарильный фрагмент имеет указанные выше значения.

"Гетероарил" как группа или часть группы означает: (i) необязательно замещенный ароматический моноциклический или полициклический органический фрагмент, содержащий от около 5 до около 10 членов в кольце, в котором один или более членов кольца представляет(представляют) элемент(элементы), отличающиеся от углерода, например азот, кислород или серу, (примеры таких групп включают группы бензимидазолила, бензтиазолила, фурила, имидазолила, индолила, индолизинила, изохазолила, изохинолинила, изотиазолила, оксадиазолила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, пиридила, пиримидинила, пирролила, хиазолинила, хинолинила, 1,3,4-тиадиазолила, тиазолила, тиенила и триазолила, необязательно замещенные одной или более группами арильных заместителей, как указано выше, если только нет других указаний); (ii) необязательно замещенный частично насыщенный полициклический гетерокарбоциклический фрагмент, в котором гетероарильная и циклоалкильная или циклоалкенильная группы конденсированы друг с другом с образованием циклической структуры (примеры таких групп включают пиринданильные группы, необязательно замещенные одним или более "заместителями арильных групп", как указано выше, если только нет других определений). Необязательные заместители включают один или более "заместителей арильных групп", как указано выше, если только нет других определений.

"Гетероарилалкил" означает гетероарилалкильную группу, в которой гетероарильный и алкильный фрагменты имеют указанные выше значения. Предпочтительные гетероарилалкильные группы содержат С_1-4алкильный фрагмент. Примеры гетероарилалкильных групп включают пиридилметил.

"Гетероарилалкилокси" означает гетероарилалкил-O-группу, в которой гетероарилалкильная группа имеет указанные выше значения. Примеры гетероарилоксигрупп включают необязательно замещенный пиридилметокси.

"Гетероарилокси" означает гетероарил-O-группу, в которой гетероарильная группа имеет указанные выше значения. Примеры гетероарилоксигрупп включают необязательно замещенный пиридилокси.

"Гетероарилсульфонилкарбамоил" означает гетероарил-SO₂-NH-C(=O)-группу, в которой гетероарильная группа имеет указанные выше значения.

"Гетероциклоалкенил" означает циклоалкенильную группу, которая содержит один или более гетероатомов, или группу, содержащую гетероатом, выбранную из O, S и NY⁷.

"Гетероциклоалкил" означает: (i) циклоалкильную группу, содержащую от около 3 до 7 членов в кольце, которое содержит один или более гетероатомов или содержащих гетероатом групп, выбранных из O, S и NY⁷, и может быть необязательно замещено оксо; (ii) частично насыщенный полициклический гетерокарбоциклический фрагмент, в котором арильное (или гетероарильное) кольцо, каждое необязательно замещенное одним или более "заместителями арильных групп", и гетероциклоалкильная группа конденсированы вместе с образованием циклической структуры. (Примеры таких групп включают группы хроманила, дигидробензофуранила, индолинила и пириндолинила.)

"Гетероциклоалкилалкил" означает гетероциклоалкилалкильную группу, в которой гетероциклоалкильные и алкильные фрагменты имеют указанные выше значения.

"Пролекарственная форма" означает соединение, которое превращается in vivo в результате метаболизма (например, в результате гидролиза) в соединение формулы (I), включая его N-оксиды. Например, сложный эфир соединения формулы (I), содержащий гидроксигруппу, в результате гидролиза in vivo может быть превращен в исходную молекулу. Альтернативно, сложный эфир соединения формулы (I), содержащий карбоксигруппу, может быть превращен в результате гидролиза in vivo в исходную молекулу.

Подходящими сложными эфирами соединений формулы (I), содержащих гидроксигруппу, являются, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-β-гидроксинафтолаты, 2,5-дигидроксибензоаты, 2-гидроксиэтансульфонаты, ди-п-толуолтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и сложные эфиры хинной кислоты.

Подходящими сложными эфирами соединений формулы (I), содержащими карбоксигруппу, являются, например, раскрытые в публикации F.J.Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379.

Подходящие сложные эфиры соединений формулы (I), содержащих как карбоксигруппу, так и гидроксигруппу в фрагменте -L¹-Y, включают лактоны, образованные при утрате воды между указанными карбокси- и гидроксигруппами. Примеры таких лактонов включают капролактоны и бутиролактоны.

Особенно подходящий класс сложных эфиров соединений формулы (I), содержащих гидроксигруппу, можно получить из фрагментов кислот, выбранных из тех, что раскрыты Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507, и включают замещенные (аминометил)бензоаты, например диалкиламинометилбензоаты, в которых две алкильные группы могут быть соединены вместе и/или прерываться атомом кислорода или необязательно замещенным атомом азота, например алкилированным атомом азота, особенно (морфилинометил)бензоаты, например, 3- или 4-(морфилинометил)бензоаты, и (4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, например, 3- или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты.

В тех случаях, когда соединения настоящего изобретения содержат карбоксигруппу или достаточно кислотную биоизостеру, можно получить соли присоединений оснований, которые являются простыми и более удобными формами для использования; на практике использование солевой формы практически эквивалентно использованию формы свободной кислоты. Основания, которые можно использовать для получения солей присоединения оснований, предпочтительно включают те, которые в результате присоединения свободной кислоты образуют фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, катионы которых нетоксичны для пациента при фармацевтических дозах солей, так что благоприятные ингибирующие эффекты, присущие свободным основаниям, не обесцениваются побочными эффектами, которые приписывают катионам. Фармацевтически приемлемые соли, включая соли, полученные из щелочных и щелочноземельных металлов, в объеме настоящего изобретения включают те, которые получены со следующими основаниями: гидридом натрия, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, гидроксидом кальция, гидроксидом алюминия, гидроксидом лития, гидроксидом магния, гидроксидом цинка, аммиаком, этилендиамином, N-метилглюкамином, лизином, аргинином, орнитином, холином, N,N'-дибензилэтилендиамином, хлорпрокаином, диэтаноламином, прокаином, N-бензилфенэтиламином, диэтиламином, пиперазином, трис-(гидроксиметил)аминометаном, гидроксидом тетраметиламмония и т.п.

Некоторые из соединений настоящего изобретения являются щелочными, и эти соединения можно использовать в форме свободного основания или в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты.

Соли присоединения кислоты являются более удобной для использования формой; и на практике использование солевой формы практически эквивалентно использованию формы свободного основания. Кислоты, которые можно использовать для получения солей присоединения кислоты, предпочтительно включают те, которые в результате присоединения свободного основания образуют фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, анионы которых являются нетоксичными для пациента в фармацевтических дозах солей, так что благоприятные ингибирующие эффекты, присущие свободным основаниям, не обесцениваются побочными эффектами, которые приписывают анионам. Хотя предпочтительны фармацевтически приемлемые соли указанных основных соединений, все соли присоединения кислот являются полезными в качестве источников форм свободных оснований, даже если конкретная соль сама по себе нужна только как промежуточный продукт, как, например, если соль получают только для целей очистки и идентификации, или если ее используют в качестве промежуточного соединения при получении фармацевтически приемлемой соли в процессах ионного обмена. Фармацевтически приемлемые соли в объеме настоящего изобретения включают соли, полученные из минеральных кислот и органических кислот, и включают гидрогалогениды, например гидрохлориды и гидробромиды, сульфаты, фосфаты, нитраты, сульфаматы, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-