Производные гидроксиалкилкрахмала

Производные гидроксиалкилкрахмала

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным гидроксиалкилкрахмала, в частности к производным гидроксиалкилкрахмала, получаемым в соответствии со способом, согласно которому гидроксиалкилкрахмал подвергают реакции с первичной или вторичной аминогруппой в линкерном соединении. В соответствии с особенно предпочтительным вариантом настоящее изобретение относится к производным гидроксиалкилкрахмала, получаемым по способу, в рамках которого гидроксиалкилкрахмал подвергают реакции с первичной или вторичной аминогруппой в линкерном соединении и полученный продукт подвергают реакции с полипептидом, предпочтительно с гликопротеином и, особенно предпочтительно, с эритропоэтином через участие по меньшей мере одной другой реактивной группы в линкерном соединении. Гидроксиалкилкрахмал особенно предпочтительно представляет собой гидроксиэтилкрахмал. Согласно настоящему изобретению гидроксиалкилкрахмал и предпочтительно гидроксиэтилкрахмал подвергают реакции с линкерным соединением по его восстановленному концу, который не окисляют перед проведением данной реакции.

Гидроксиэтилкрахмал (ГЭК) представляет собой производное природного амилопектина, который подвергается деградации в организме под действием α-амилазы. ГЭК представляет собой замещенное производное углеводного полимера амилопектина, который присутствует в кукурузном крахмале в концентрации до 95 мас.%. ГЭК демонстрирует полезные биологические свойства и используется в качестве кровезаменителя и при лечении по методу гемодилюции в клинических условиях (Sommermeyer et al., 1987, Krankenhauspharmazie, 8(8), 271-278, и Weidler et al., 1991, Arzneim.-Forschung/Drug Res., 41, 494-498).

Амилопектин состоит из глюкозных фрагментов, причем в главной цепи имеются альфа-1,4-гликозидные связи, а в сайтах ветвления обнаружены альфа-1,6-гликозидные связи. Физико-химические свойства данной молекулы в основном определяются типом гликозидных связей. Из-за точечных разрывов альфа-1,4-гликозидных связей образуются спиральные структуры с шестью глюкозными мономерами на виток структуры. Физико-химические, а также биохимические свойства полимера могут быть модифицированы путем замещения. Введение гидроксиэтильной группы может быть осуществлено путем щелочного гидроксиэтилирования. При соответствующей адаптации реакционных условий можно использовать различную реакционную способность в отношении гидроксиэтилирования соответствующей гидроксильной группы в незамещенном глюкозном мономере. В этой связи, любой специалист со средним уровнем знаний в данной области может в некотором ограниченном диапазоне оказывать воздействие на характер замещения.

Некоторые способы получения производного гидроксиэтилкрахмала описаны в данной области техники.

В DE 2616086 описан процесс конъюгирования гемоглобина с гидроксиэтилкрахмалом, где на первой стадии сшивающее соединение, например бромциан, связывают с гидроксиэтилкрахмалом и затем гемоглобин связывают с промежуточным продуктом.

Одной важной областью, в которой ГЭК нашел применение, является стабилизация полипептидов, используемых, например, для введения в систему кровообращения с целью достижения определенного физиологического эффекта. Одним конкретным примером таких полипептидов является эритропоэтин, кислый гликопротеин с массой примерно 34000 кДа, который необходим для регулирования уровня эритроцитов в кровотоке.

Хорошо известная в данной области проблема, связанная с применением полипептидов и ферментов, заключается в том, что указанные белки зачастую проявляют неудовлетворительную стабильность. В особенности известно, что эритропоэтин обладает относительно коротким периодом полувыведения из плазмы (Spivak and Hogans, 1989, Blood 73, 90; McMahon et al., 1990, Blood 76, 1718). Данный факт указывает на то, что терапевтические уровни в плазме быстро теряются, и должны проводиться повторные внутривенные введения. Кроме того, в некоторых случаях наблюдается иммунный ответ против вводимых пептидов.

В основном считается, что стабильность полипептидов может быть улучшена и иммунный ответ против указанных полипептидов снижен, если полипептид связать с полимерными молекулами. В WO 94/28024 показано, что физиологически активные полипептиды, модифицированные полиэтиленгликолем (ПЭГ), демонстрируют сниженную иммуногенность и антигенность и циркулируют в кровотоке значительно дольше, чем неконъюгированные белки, то есть имеют более длительный клиренс. Однако конъюгатам ПЭГ-лекарственное средство свойственны некоторые недостатки, определяемые, в частности, тем, что они не имеют природной структуры, которая может распознаваться элементами путей деградации in vivo. В этой связи, кроме ПЭГ-конъюгатов были разработаны другие конъюгаты и белковые полимерные образования. В литературе описано множество методов сшивания различных белков и макромолекул, таких как метод с использованием полимеразы (см. например, Wong, Chemistry of protein conjugation and cross-linking, 1993, CRCS, Inc.).

Известные в настоящее время конъюгаты ГЭК-лекарственное средство имеет недостаток, связанный с тем, что ГЭК не конъюгирует сайт-специфичным образом относительно лекарственного средства. В этой связи, конъюгирование приводит к получению очень гетерогенного продукта, включающего много компонентов, которые могут быть неактивными из-за деструкции трехмерной структуры на стадии конъюгирования. В этой связи, имеется потребность в дальнейшем улучшении конъюгатов ГЭК-полипептиды, которые бы обладали улучшенными стабильностью и/или биологической активностью.

Одним из способов получения таких конъюгатов является использование в качестве исходного материала окисленной формы ГЭК, которую подвергают реакции со сшивающим соединением, после чего полученный продукт подвергают реакции с полипептидом или далее модифицируют и затем подвергают реакции с полипептидом. Основным недостатком такого метода является то, что на первой стадии исходный ГЭК должен быть селективно окислен, в основном по его восстановленному концу, путем окисления терминальной альдегидной группы и/или гемиацетальной группы до лактона, что делает процесс в целом более сложным и дорогостоящим.

В WO 02/08079 А2 описаны соединения, включающие конъюгат активного средства и гидроксиалкилкрахмала, где активное средство и гидроксиалкилкрахмал соединяются либо непосредственно, либо через линкерное соединение. В случае непосредственного соединения реакцию активного средства и гидроксиалкилкрахмала проводят в водной среде, которая включает по меньшей мере 10 мас.% воды. В настоящее время отсутствуют примеры, относящиеся к производному гидроксиалкилкрахмала, получаемому посредством взаимодействия гидроксиалкилкрахмала по его восстановленному концу со сшивающим соединением, включающим структурную единицу -NH-, в водной среде. Все примеры относятся к гидроксиалкилкрахмалу, который вначале окисляют перед проведением другой реакции, так что конкретному описанию, которое приведено в WO 02/08079 А2, также свойственны указанные выше недостатки.

В этой связи, целью по настоящему изобретению является разработка способа получения производного гидроксиалкилкрахмала, который позволял бы осуществлять реакцию гидроксиалкилкрахмала по его восстановленному концу с соответствующим соединением, причем восстановленный конец указанного крахмала при этом не подвергают окислению перед проведением данной реакции.

Другим объектом по настоящему изобретению является разработка способа получения производного гидроксиалкилкрахмала, который позволял бы осуществлять реакцию гидроксиалкилкрахмала по его восстановленному концу с соответствующим соединением, причем восстановленный конец указанного крахмала при этом не подвергают окислению перед проведением данной реакции, указанный способ также характеризуется тем, что продукт взаимодействия гидроксиалкилкрахмала по его восстановленному концу с соответствующим соединением далее подвергают реакции по меньшей мере с одним другим соединением.

Еще одним объектом по настоящему изобретению является разработка описанного выше способа, в соответствии с которым по меньшей мере одно другое соединение представляет собой полипептид, предпочтительно белок и более предпочтительно эритропоэтин.

Еще один объект по настоящему изобретению относится к производному гидроксиалкилкрахмала, получаемому согласно описанному выше способу, который включает реакцию гидроксиалкилкрахмала по его восстановленному концу с соответствующим соединением, причем восстановленный конец крахмала не подвергают окислению перед проведением реакции.

В этой связи, настоящее изобретение относится к способу получения производного гидроксиалкилкрахмала, включающему реакцию гидроксиалкилкрахмала (ГАК) формулы (I)

по его восстановленному концу, который не окисляют перед проведением указанной реакции, с соединением формулы (II)

R'-NH-R", (II)

где R₁, R₂ и R₃ обозначают независимо водород или линейную или разветвленную гидроксиалкильную группу и где любой из R', или R", или R' и R" включают по меньшей мере одну функциональную группу X, способную взаимодействовать по меньшей мере с одним другим соединением до или после реакции (I) и (II).

В контексте настоящего описания термин "гидроксиалкилкрахмал" (ГАК) относится к производным крахмала, которые содержат замещение по меньшей мере одной гидроксиалкильной группой. В этой связи, термин "гидроксиалкилкрахмал" в контексте настоящего описания не ограничивается соединениями, в которых терминальный углеводный фрагмент включает гидроксиалкильные группы R₁, R₂ и/или R₃, как показано, например, для ясности в формуле (I), но также относится к соединениям, в которых по меньшей мере одна гидроксильная группа присутствует в любом месте: на терминальном углеводном фрагменте и/или в оставшейся части молекулы, ГАК', при замещении гидроксиалкильной группой R₁, R₂ и R₃.

В контексте настоящего описания алкильная группа может быть линейной или разветвленной алкильной группой, которая может быть соответствующим образом замещена. Предпочтительно гидроксиалкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода и еще более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. "Гидроксиалкилкрахмал" также предпочтительно включает гидроксиэтилкрахмал, гидроксипропилкрахмал и гидроксибутилкрахмал, где гидроксиэтилкрахмал и гидроксипропилкрахмал являются особенно предпочтительными.

Гидроксиалкилкрахмал, включающий две или более разных гидроксиалкильных группы, также входит в область по настоящему изобретению.

По меньшей мере одна гидроксиалкильная группа, входящая в ГАК, может содержать две или более гидроксигруппы. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления по настоящему изобретению, по меньшей мере одна гидроксиалкильная группа, входящая в ГАК, содержит одну гидроксигруппу.

Выражение «гидроксиалкилкрахмал» также включает производные, в которых алкильная группа является моно- или полизамещенной группой. В данном контексте предпочтительно, чтобы алкильная группа была замещена галогеном, в особенности атомом фтора, или арильной группой, при условии, что ГАК остается водорастворимым. Кроме того, терминальная гидроксигруппа гидроксиалкила может быть этерифицирована с образованием простого или сложного эфира.

Кроме того, вместо алкила могут также использоваться линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкеновые группы.

Гидроксиалкилкрахмал представляет собой эфирное производное крахмала. В контексте настоящего изобретения, кроме указанных производных в виде простого эфира, могут также использоваться другие производные крахмала. Например, могут использоваться производные, которые включают этерифицированные гидроксигруппы. Такие производные могут представлять собой, например, производные незамещенных моно- или дикарбоновых кислот, включающих 2-12 атомов углерода, или их замещенных производных. Особенно подходят для использования производные незамещенных монокарбоновых кислот, включающие 2-6 атомов углерода, в особенности производные уксусной кислоты. В контексте по настоящему изобретению предпочтительны ацетилкрахмал, бутилкрахлмал и пропилкрахмал.

Кроме того, предпочтительны производные незамещенных дикарбоновых кислот, включающих 2-6 атомов углерода.

В случае производных дикарбоновых кислот полезно, если вторая карбоксигруппа в дикарбоновой кислоте также этерифицирована. Кроме того, в контексте по настоящему изобретению также пригодны производные сложных моноалкиловых эфиров дикарбоновых кислот.

В случае замещенных моно- или дикарбоновых кислот могут быть предпочтительны те же замещающие группы, что и указанные выше для случая замещенных алкильных остатков.

Методики этерификации известны в данной области техники (см. например, Klemm D. et al., Comprehensive Cellulose Chemistry Vol.2, 1998, Whiley-VCH, Wienheim, New York, см. особенно главу 4.4, Esterification of Celulose (ISBN 3-527-29489-9)).

Гидроксиэтилкрахмал (ГЭК) наиболее предпочтителен для всех вариантов осуществления по настоящему изобретению.

В этой связи, настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в котором гидроксиалкилкрахмал представляет собой гидроксиэтилкрахмал.

ГЭК преимущественно может быть охарактеризован определенным распределением по молекулярному весу и степенью замещения. Имеются две возможности характеристики степени замещения:

1. Степень замещения может быть описана относительно части замещенных глюкозных мономеров в сравнении с соответствующим показателем для всех глюкозных фрагментов (СЗ (DS)).

2. Степень замещения может быть охарактеризована как "молярное замещение" (МЗ (MS)), когда описывают количество гидроксиэтильных групп, приходящихся на фрагмент глюкозы.

Растворы ГЭК присутствуют в виде полидисперсных композиций, где каждая молекула отличается от другой степенью полимеризации, числом и характером сайтов ветвления, а также характером замещения. В этой связи, ГЭК представлен смесью соединений с разной молекулярной массой. Следовательно, конкретный раствор ГЭК может быть определен по средней молекулярной массе с помощью статистических методов. В данном контексте M_n вычисляют как среднее арифметическое значение, зависящее от числа молекул. Альтернативно, M_W, как среднее значение молекулярной массы, отражает единицу, которая зависит от массы ГЭК.

В контексте настоящего описания гидроксиэтилкрахмал может иметь значение средней молекулярной массы (средний вес) от 1 до 300 кДа, где средняя молекулярная масса, равная 5-100 кДа, является более предпочтительной. Гидроксиэтилкрахмал может также демонстрировать степень молярного замещения от 0,1 до 0,8 и соотношение между С₂:С₆-замещением в диапазоне 2-20 относительно гидроксиэтильных групп.

Что касается остатков R₁, R₂ и R₃ в формуле (I), то отсутствуют какие-либо конкретные ограничения, при условии, что соединение (I) сохраняет способность взаимодействовать с соединением формулы (II). В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления по настоящему изобретению R₁, R₂ и R₃ обозначают независимо атом водорода или гидроксиалкильную группу, гидроксиарильную группу, гидроксиаралкильную группу или гидроксиалкарильную группу, включающую от 1 до 10 атомов углерода. Водород и гидроксиалкильные группы, включающие от 1 до 6 атомов углерода, являются предпочтительными. Алкильная, арильная, аралкильная и/или алкарильная группа может быть линейной или разветвленной и может быть соответствующим образом замещена.

В этой связи, настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в котором R₁, R₂ и R₃ обозначают независимо атом водорода или линейную или разветвленную гидроксиалкильную группу, включающую от 1 до 6 атомов углерода.

Таким образом, R₁, R₂ и R₃ могут представлять собой гидроксигексил, гидроксипентил, гидроксибутил, гидроксипропил, такой как 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиизопропил, 2-гидроксиизопропил, гидроксиэтил, такой как 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, или гидроксиметил. Водород и гидроксиэтильные группы являются предпочтительными, тогда как водород и 2-гидроксиэтильная группа являются особенно предпочтительными.

В этой связи, настоящее изобретение относится также к описанному выше способу, в соответствии с которым R₁, R₂ и R₃ обозначают независимо атом водорода или 2-гидроксиэтильную группу.

В соответствии с настоящим изобретением гидроксиалкилкрахмал подвергают реакции с соединением формулы (II), где соединение (II) может быть подвергнуто реакции с другим соединением перед проведением реакции с соединением (I) с образованием производного гидроксиалкилкрахмала. Что касается соединения (II), то отсутствуют какие-либо конкретные ограничения, при условии, что соединение (II) сохраняет способность взаимодействовать через NH-группу, соединяющую мостиковой связью R' и R", с соединением (I) по восстановленному концу, который не окисляют, с образованием производного гидроксиалкилкрахмала.

Предпочтительные остатки R' в соединении (II) включают водород или алкильный, циклоалкильный, арильный, аралкильный, арилциклоалкильный, алкарильный или циклоалкиларильный остаток, где указанный циклоалкильный, арильный, аралкильный, арилциклоалкильный, алкарильный или циклоалкиларильный остаток может быть присоединен непосредственно к NH-группе, соединяющей мостиковой связью R' и R" в соединении (II), или, в соответствии с другим вариантом осуществления по настоящему изобретению, может быть присоединен через кислородный мостик к NH-группе, соединяющей мостиковой связью R' и R" в соединении (II). Алкильный, арильный, аралкильный или алкарильный остатки могут быть соответствующим образом замещены. В качестве предпочтительных заместителей можно указать галогены, такие как F, Cl или Br. Особенно предпочтительными остатками R' являются водород, алкильные и алкокси группы и еще более предпочтительными являются водород и незамещенные алкильные и алкокси группы.

В этой связи, настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в соответствии с которым R' обозначает водород или линейную или разветвленную алкильную или алкокси группу.

В числе алкильных и алкокси групп предпочтительными являются группы, включающие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С. Более предпочтительными являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, метокси, этокси, пропокси и изопропокси группы. Особенно предпочтительными являются метил, этил, метокси, этокси и особое предпочтение отдается метилу или метоксигруппе.

В этой связи, настоящее изобретение относится к описанному выше способу, в соответствии с которым R' обозначает водород, или метильную, или метоксигруппу.

Кроме функциональной группы X, R" может включать по меньшей мере одну дополнительную функциональную группу W. Указанная по меньшей мере одна дополнительная функциональная группа W в основном может находиться в любом положении R". Предпочтительно W непосредственно присоединяют к NH-группе, связанной с R'.

В основном отсутствуют какие-либо конкретные ограничения относительно функциональной группы W, при условии, что соединение (I) сохраняет способность взаимодействовать с соединением (II). В предпочтительных вариантах осуществления по изобретению функциональная группа W включает структурную единицу -NH- и/или структурную единицу -(C=G)-, где G обозначает O или S и/или структурную единицу -SO₂-. В соответствии с более предпочтительными вариантами осуществления по настоящему изобретению функциональную группу W выбирают из группы, состоящей из:

и, в том случае, когда G присутствует дважды, обозначает независимо O или S.

В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления по настоящему изобретению, если R' обозначает H и W присоединяют непосредственно к NH-группе, соединяющей мостиковой связью R' и R", то R' и NH-группа, соединяющая мостиковой связью R' и R", образуют вместе с W одну из следующих групп:

Что касается по меньшей мере одной функциональной группы Х, которая включается в R' или R", предпочтительно в R", то отсутствуют какие-либо конкретные ограничения. В основном возможны все функциональные группы, если они позволяют проводить реакцию по меньшей мере с одним другим соединением.

Что касается реакции с другим соединением, то возможны все виды взаимодействий по меньшей мере одной функциональной группы по меньшей мере с одним другим соединением. В качестве возможных, в числе других, можно отметить возможность реакций по меньшей мере одной функциональной группы Х с другим соединением, которые приводят к образованию ковалентной связи, ионной связи и/или к образованию ван-дер-ваальсовых связей, при этом ковалентная связь является особенно предпочтительной.

В числе других можно указать следующие функциональные группы Х:

- С-С-двойные связи или С-С-тройные связи или ароматические С-С-связи;

- тиогруппа или гидроксигруппы;

- гидразид алкилсульфоновой кислоты, гидразид арилсульфоновой кислоты;

- 1,2-диолы;

- 1,2-аминоспирты;

- аминогруппа -NH₂ или производные аминогруппы, включающие структурную единицу -NH, такие как аминоалкильные группы, аминоарильная группа, аминоаралкильные группы или алкариламиногруппы;

- гидроксиламиногруппа -О-NH₂ или производные гидроксиламиногруппы, включающие структурную единицу -О-NH, такие как гидроксилалкиламиногруппы, гидроксилариламиногруппы, гидроксиларалкиламиногруппы или гидроксилалкариламиногруппы;

- алкоксиаминогруппы, арилоксиаминогруппы, аралкилоксиаминогруппы или алкарилоксиаминогруппы, каждая из которых включает структурную единицу -NH-О;

- остатки, содержащие карбонильную группу, -Q-C(=G)-M, где G обозначает O или S и M обозначает, например,

-OH или -SH;

- алкоксигруппу, арилоксигруппу, аралкилоксигруппу или алкарилоксигруппу;

- алкилтиогруппу, арилтиогруппу, алкарилтиогруппу или аралкилтиогруппу;

- алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, аралкилкарбонилоксигруппу, алкарилкарбонилоксигруппу;

- активированные сложные эфиры, такие как сложные эфиры гидроксиламинов, содержащие имидную структуру, такие как N-гдроксисукцинимид, или структурную единицу O-N, где N является частью гетероарильного соединения, или в случае, когда G=O и Q отсутствует, например, арилокси соединения с замещенным арильным остатком, такие как пентафторфенил, паранитрофенил или трихлорфенил;

где Q отсутствует или обозначает NH или гетероатом, такой как S или O;

-NH-NH₂ или -NH-NH-;

-NO₂;

- нитрильную группу;

- карбонильные группы, такие как альдегидная группа или кетогруппа;

- карбоксигруппу;

-N=C=O группу или -N=C=S группу;

- винилгалогенидные группы, такие как винилиодидная или винилбромидная группа, или винилтрифлат;

-C=C-H;

-(C=NH₂Cl)-O-алкил;

- группы -(C=O)-CH₂-Hal, где Hal обозначает Cl, Br или I;

- -CH=CH-SO₂-;

- дисульфидную группу, включающую структуру -S-S-;

Среди указанных групп особенно предпочтительны тиогруппа, аминогруппа, гидроксиламиногруппа, алкоксиаминогруппы и приведенные ниже группы:

В этой связи, настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в котором по меньшей мере одну функциональную группу Х выбирают из группы, состоящей из -SH, -NN₂, -O-NH₂, -NH-O-алкила, -(C=G)-NH-NH₂, -G-(C=G)-NH-NH₂, -NH-(C=G)-NH-NH₂ и SO₂-NH-NH₂, где G обозначает O или S и, если G присутствует дважды, обозначает независимо O или S.

Что касается алкоксиаминогрупп, то особое предпочтение отдается пропоксиаминогруппе, этоксиаминогруппе и метоксиаминогруппе, при этом метоксиаминогруппа -NH-O-CH₃ является особенно предпочтительной.

В соответствии с еще одним аспектом по настоящему изобретению по меньшей мере одна функциональная группа Х может быть группой, которая не способна взаимодействовать непосредственно с другим соединением, но которая может быть химически модифицирована для придания ей способности взаимодействовать желательным образом. Указанная модификация функциональной группы Х, включенной в соединение (II), может быть проведена перед реакцией соединения (II) с соединением (I) или после реакции соединения (II) с соединением (I). Если соединение (II) включает по меньшей мере две, необязательно химически разные функциональные группы Х, то возможно провести модификацию по меньшей мере одной функциональной группы Х перед реакцией соединения (II) с соединением (I) и по меньшей мере одной функциональной группой Х после реакции соединения (II) с соединением (I).

Примером функциональной группы, подлежащей модификации перед реакцией с другим соединением, может служить 1,2-аминоспирт или 1,2-диол, которые модифицируют, например, путем окисления с образованием альдегидной или кето группы.

Другим примером функциональной группы Х, подлежащей модификации перед реакцией с другим соединением, является -NH₂-группа, которую модифицируют посредством реакции, например, с соединением формулы

с образованием структуры, соответствующей формуле

которая обладает, например, реактивностью в отношении тиогруппы.

Другим примером функциональной группы Х, подлежащей модификации перед реакцией с другим соединением, является -NH₂-группа, которую модифицируют посредством реакции, например, с соединением приведенной ниже формулы:

с образованием структуры, соответствующей формуле

которая обладает, например, реактивностью в отношении тиогруппы.

Указанная по меньшей мере одна функциональная группа Х может быть присоединена непосредственно к NH-группе, соединяющей мостиковой связью R' и R". Таким образом, в соответствии с одним вариантом осуществления по настоящему изобретению, функциональная группа Х эквивалентна R". Конкретные примеры соединений, в которых Х непосредственно присоединена к NH группе, соединяющей мостиковой связью R' и R", включают, в числе других

Другим конкретным примером такого соединения, который также входит в область по настоящему изобретению, является NH₃.

В соответствии с другим вариантом осуществления по настоящему изобретению NH-группа, соединяющая мостиковой связью R' и R", может быть отделена от по меньшей мере одной функциональной группы Х линейной или разветвленной алкильной, или циклоалкильной, или арильной, или аралкильной, или арилциклоалкильной, или алкарильной, или циклоалкиларильной группой, где указанные группы могут включать по меньшей мере один гетероатом, такой как N, O или S, и где указанные группы могут соответствующим образом замещены. Размер группы, разделяющей NH, соединяющей мостиковой связью R' и R", и по меньшей мере одну функциональную группу Х, может быть адаптирован в соответствии с конкретными потребностями. В основном отделяющая группа включает от 1 до 60, предпочтительно от 1 до 40, более предпочтительно от 1 до 20, более предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6 и особенно предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Если присутствуют гетероатомы, то отделяющая группа включает в основном от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 8 и особенно предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов. В соответствии с особенно предпочтительными вариантами осуществления по настоящему изобретению отделяющая группа включает от 1 до 4 атомов кислорода. Отделяющая группа может включать необязательно разветвленную алкильную цепь или арильную группу или циклоалкильную группу, содержащую, например, от 5 до 7 атомов углерода, или может представлять собой аралкильную группу, алкарильную группу, где алкильная часть может быть линейной и/или циклической алкильной группой. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом осуществления по настоящему изобретению отделяющая группа представляет собой алкильную цепь, включающую от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 8, более предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4 и особенно предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. В том случае, если присутствуют гетероатомы, особенно предпочтительна цепь, включающая от 1 до 4 атомов кислорода.

Конкретные примеры соединений (II), в которых группа Х отделена от NH-группы, соединяющей мостиковой связью R' и R", включают, в числе других:

Группа, разделяющая NH, соединяющую мостиковой связью R' и R", и по меньшей мере одну функциональную группу Х, может быть соответствующим образом замещена. Предпочтительные заместители включают, например, галогениды, такие как F, Cl, Br или I.

Группа, разделяющая NH, которая соединяет мостиковой связью R' и R", и по меньшей мере одну функциональную группу Х, может включать один или более сайтов расщепления, таких как

которые позволяют легко расщеплять полученные соединения по заданному сайту.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления по настоящему изобретению соединение (II) представляет собой O-[2-(2-аминооксиэтокси)этил]гидроксиламин

или карбогидразид

В этой связи, настоящее изобретение относится также к описанному выше способу, в соответствии с которым соединение (II) представляет собой O-[2-(2-аминооксиэтокси)этил]гидроксиламин или карбогидразид.

В том случае, когда соединение (II) включает один или более хиральных центров, указанное соединение (II) может присутствовать в R-конформации, или в S-конформации, или в виде рацемического соединения относительно каждого из хиральных центров.

Как отмечалось выше, соединение (I) может взаимодействовать с соединением (II) как таковым или с соединением (II), которое подвергли реакции по меньшей мере с одним другим соединением перед проведением реакции с соединением (I).

Реакция соединения (I) с соединением (II) может быть проведена по меньшей мере в одном подходящем растворителе. Соответствующий растворитель или смесь двух или более растворителей могут быть подобраны в соответствии с конкретными условиями реакции и в соответствии с химической природой соединения (I) и соединения (II). В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления по настоящему изобретению в качестве растворителя используют воду, либо одну, либо в сочетании по меньшей мере с одним другим растворителем. В качестве по меньшей мере одного другого растворителя можно отметить ДМСО, ДМФ, метанол и этанол. Предпочтительные растворители, отличные от воды, включают ДМСО, ДМФ, метанол и этанол.

В этой связи, настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в соответствии с которым реакцию соединения (I) с соединением (II) проводят в водной системе.

Термин "водная система" в контексте настоящего описания относится к растворителю или смеси растворителей, включающих воду в количестве по меньшей мере 10 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90 мас.% и до 100 мас.% относительно веса используемых растворителей. Предпочтительной реакционной средой являет вода.

Что касается температур, поддерживаемых в ходе данной реакции, то отсутствуют какие-либо ограничения, при условии, что реакция приводит к получению желательного производного гидроксиалкилкрахмала.

В том случае, когда соединение (I) подвергают реакции с соединением (II), и соединение (II) представляет собой гидроксиламин или гидразид, то температуру в реакции поддерживают предпочтительно в диапазоне от 5°С до 45°С, более предпочтительно в диапазоне от 10 до 30°С и особенно предпочтительно в диапазоне от 15 до 25°С.

В том случае, когда соединение (I) подвергают реакции с соединением (II), и указанная реакция является восстановительным аминированием, то температуру предпочтительно поддерживают на уровне 100°С, более предпочтительно в диапазоне от 20°С до 95°С, более предпочтительно в диапазоне от 25°С до 90°С и наиболее предпочтительно в диапазоне от 70°С до 90°С и особенно предпочтительно в диапазоне от 75°С до 85°С.

В этой связи, настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в соответствии с которым реакцию соединения (I) и соединения (II), когда соединение (II) представляет собой гидроксиламин или гидразид, проводят при температуре от 5°С до 45°С.

В этой связи, настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в соответствии с которым реакцию соединения (I) и соединения (II), когда указанная реакция представляет собой восстановительное аминирование, проводят при температуре от 25°С до 90°С.

В ходе реакции температурой можно варьировать, предпочтительно в указанном выше диапазоне, или поддерживать по существу на постоянном уровне.

Длительность реакции соединения (I) с соединением (II) может быть адаптирована к конкретным потребностям и в основном составлять от 1 часа до 7 дней.

В том случае, когда соединение (II) представляет собой гидроксиламин или гидразид, длительность реакции составляет предпочтительно от 1 часа до 3 дней и более предпочтительно от 2 часов до 48 часов.

В том случае, если реакция соединения (I) и соединения (II) представляет собой восстановительное аминирование, длительность реакции предпочтительно составляет от 2 часов до 7 дней.

Величина рН в реакции соединения (I) и соединения (II) может быть адаптирована к конкретным потребностям, таким как химическая природа реагирующих соединений.

В том случае, когда соединение (II) представляет собой гидроксиламин или гидразид, то величина рН составляет предпочтительно от 4,5 до 6,5.

В том случае, когда реакция соединения (1) и соединения (II) представляет собой восстановительное аминирование, то величина рН составляет предпочтительно от 8 до 12.

В этой связи, настоящее изобретение относится к описанному выше способу, в котором реакцию соединения (I) и соединения (II), когда соединение (II) представляет собой гидроксиламин или гидразид, проводят при pH от 4,5 до 6,5.

В этой связи, настоящее изобретение относится к описанному выше способу, в соответствии с которым реакцию соединения (I) и соединения (II), когда указанная реакция представляет собой восстановительное аминирование, проводят при pH от 8 до 12.

Конкретные примеры указанных выше условий реакции включают, например, температуру реакции, составляющую примерно 25°С, и pH примерно 5,5 в том случае, когда указанное соединение представляет собой гидроксиламин, и температуру реакции, составляющую примерно 80°С, и pH примерно 11 в том случае, когда реакция соединения (I) и соединения (II) представляет собой восстановительное аминирование.

Соответствующая величина pH в реакционной системе может быть откорректирована путем добавления по меньшей мере одного приемлемого буфера. Среди предпочтительных буферов следу