Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров и адгезивные композиции, полученные с ними

Ковалентное и нековалентное сшивание гидрофильных полимеров и адгезивные композиции, полученные с ними

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к гидрофильным адгезивным полимерам. Более конкретно, изобретение относится к гидрогелевым и биоадгезивным композициям, содержащим один или более водонерастворимых гидрофильных адгезивных полимеров, и к способам использования указанных композиций в терапевтических применениях, таких как системы доставки лекарства (например, местные, трансдермальные, через слизистую оболочку, ионтофоретические), медицинские покрытия кожи, повязки на раны и заживляющие повязки, и биомедицинские электроды, а также в косметических применениях, таких как продукты, отбеливающие зубы.

Предпосылки создания изобретения

Гидрофильные клеи, чувствительные к давлению (КЧД), используются в ряде фармацевтических и косметических продуктов, таких как местные и трансдермальные системы доставки лекарства, повязки на рану, лицевые маски, биоадгезивные пленки, предназначенные для буккального и через слизистую оболочку применения, полоски для отбеливания зубов и т.д. Общим отличительным признаком гидрофильных КЧД является то, что они обычно прилипают к влажным биологическим субстратам, тогда как традиционные гидрофобные (каучуксодержащие) КЧД обычно теряют свои адгезивные свойства при увлажнении.

Адгезивные свойства КЧД варьируются в зависимости от того, как и где должны использоваться продукты. Для трансдермальных систем доставки лекарства и местных применений адгезивная наклейка, например, должна обеспечивать высокую липкость сразу при использовании, и такая липкость должна сохраняться в течение всего периода применения (от одного дня до одной недели). Для буккальных наклеек и зубных полосок часто желательно использовать эластичные полимерные пленки, которые не проявляют адгезии к сухим поверхностям, но являются высоколипкими при нанесении на гидратированные мягкие слизистые поверхности и/или увлажненные твердые тканевые поверхности, такие как зубы. Для повязок на раны и других различных целей для того, чтобы избежать повреждения кожи при удалении наклейки, предпочтительными являются либо водорастворимые клеи, либо нерастворимые гидрогелевые клеи, которые теряют свою адгезию при набухании в большом количестве воды. Лицевые маски и некоторые отбеливающие зубы продукты наилучшим образом используют гидрофильные полимерные композиции в виде водных и этанольно-водных растворов, которые становятся сухими после помещения на поверхность, образуя в результате нерастворимую полимерную пленку, которая прилипает к низлежащей тканевой поверхности, но не прилипает к другим поверхностям.

Ковалентно сшитые гидрогели могут быть получены рядом способов. Гидрогели могут быть синтезированы в растворе в процессе полимеризации гидрофильных мономеров с подходящими сшивающими агентами. См., например, патенты США №№ 3689439 (Field et al.), 5863662 (Hornby et al.), 4873299 (Nowakowsky et al.), 5354823 (Tseng et al.), 5804611 (Takoh et al.), 5073381 (Ivan et al.) и EP 371421 (Sehm et al.). Когда ультрафиолетовое облучение используется для ковалентного сшивания, сшивающие агенты для получения гидрогелей из соответствующих мономеров могут не потребоваться. См. патент США № 5173302 (Holmland et al.).

Гидрогели могут быть получены при ковалентном сшивании гидрофильных полимеров с использованием подходящих сшивающих агентов (патент США № 3721657 (Seiderman)) или в отсутствие каких-либо сшивающих агентов. В последнем случае сшитые гидрогели могут быть получены при электроннолучевом (патент США № 4570482 (Sievering)) или гамма облучении гидрофильных полимеров (патенты США №№ 3957605 и 3993551 (оба - Assarson et al.)). Кроме того, ряд гидрофильных полимеров (например, ПВП (PVP)) может быть сшит в ходе их термического отжига при высоких температурах (Bairamov et al. (2001), Proceed. Intern. Symp. Control. Release Bioactive Mater., 28:5116).

Сшитые гидрогели также могут быть синтезированы полимеризацией гидрофильных мономеров в присутствии гидрофильного форполимера и подходящего сшивающего агента. См. патент США № 6329472 (Kim et al.).

Большинство указанных способов, однако, не рассматривают адгезивные свойства сшитых гидрогелей. Хотя способы, описанные в патентах США №№ 4750482 (Sievering), 5173302 (Holmland et al.), относятся к адгезии, ни одна из указанных ссылок не рассматривает условия синтеза, которые, как было определено в данном описании, могут быть специально выбраны и заданы для получения конкретных адгезивных гидрогелей, имеющих рассматриваемые специальные адгезивные свойства.

Для того чтобы эффективно задать адгезивные свойства полимерных материалов, используемых в фармацевтических и косметических продуктах, был разработан метод конструирования на основе молекулярного механизма, лежащего в основе адгезивных свойств. Как было недавно установлено на молекулярном уровне, адгезия, чувствительная к давлению, обусловлена сопряжением двух вероятно несовместимых типов молекулярных структур. Это показывает, что существует тонкий баланс между энергией сильного когезивного взаимодействия и увеличенным свободным объемом. См., например, Feldstein et al. (1999), Polym. Mater. Sci. Eng., 81:465-466; Feldstein et al., General approach to molecular design of hydrofilic press-sensitive adhesives, Proceed. 25th Annual Meeting Adhesion Soc. and 2nd World Congress on Adhesion and Relative Phenomena, February 2002, Orlando, FL, vol. 1 (Oral Presentations), p. 292-294; и Chalykh et al. (2002), J. Adhesion 78(8):667-694.

Характеристика "свободный объем" молекулярной структуры КЧД-полимеров дает высокую липкость на макроскопическом уровне и жидкостьподобную текучесть КЧД-материала, что способствует быстрообразующейся адгезивной связи. Характеристика "энергия когезионного взаимодействия", или "энергия когезии", определяет когезивную прочность КЧД-полимера и обеспечивает рассеяние энергии отслаивания в процессе разрушения адгезивного места связи. На основе этого в патенте США № 6576712 (Feldstein et al.) описан общий способ получения новых гидрофильных клеев, который включает смешение неадгезивных гидрофильных высокомолекулярных полимеров с подходящими короткоцепочечными пластификаторами.

В различных КЧД различные молекулярные структуры обеспечивают надлежащие количества энергии когезии и свободного объема, определяя в результате адгезивные свойства полимерных материалов. Например, в акриловых КЧД высокая энергия когезионного взаимодействия является результатом взаимного гидрофобного притяжения алкильных радикалов в боковых цепях, тогда как большой свободный объем обусловлен либо электростатическим отталкиванием отрицательно заряженных карбоксильных групп, либо большим объемом изоалкильных радикалов в боковых цепях. В синтетических каучуках большой свободный объем получается при введении молекул с большим объемом и низкой плотностью смол, повышающих клейкость. В гидрофильных клеях, когда высокомолекулярные поливиниллактамы (т.е. поливинилпирролидон (ПВП) или поливинилкапролактам (ПВКап)) смешиваются с короткоцепочечным полиэтиленгликолем (ПЭГ), как описано в патенте США №6576712, высокая когезивная прочность является результатом водородной связи между, например, карбонильными группами ПВП и комплементарными концевыми гидроксилами ПЭГ при большом свободном объеме благодаря расположению реакционноспособных групп на обоих концах ПЭГ-цепей.

Надлежащий баланс между высокой энергией когезии и большим свободным объемом, который является ответственным за адгезивные свойства полимерных материалов, достигается оценкой различных свойств КЧД. Например, соотношение между энергией когезии и свободным объемом определяет значение температуры стеклования (Тс) и модуля упругости Е полимера. Высокая энергия когезии и небольшой свободный объем дают высокие значения как Тс, так и Е. Хорошо известно, что все КЧД имеют Тс в интервале примерно от -55 до -30°С и Е≈1-10⁵ Па.

В патенте США № 6576712 гидрофильные полимеры и пластификатор являются способными к связыванию водородной связью или электростатическому связыванию друг с другом и присутствуют в соотношении, которое оптимизирует ключевые характеристики адгезивной композиции, такие как адгезивная прочность, когезивная прочность и гидрофильность. Пластификатор имеет комплементарные реакционноспособные функциональные группы на обоих концах, и, когда обе концевые группы взаимодействуют с комплементарными функциональными группами в гидрофильном полимере, пластификатор действует как нековалентный сшивающий агент между длинными цепями гидрофильного полимера. При этом пластификатор сочетает пластифицирующий эффект с улучшенной когезивной прочностью КЧД полимерной смеси. Указанный метод молекулярного конструирования для создания новых гидрофильных КЧД описывает адгезивную способность длинноцепочечных гидрофильных полимеров с высокой Тс, а также отношение гидрофильного полимера к пластификатору (усилителю когезии), что обеспечивает наилучшую адгезию.

В сухом состоянии клеи, описанные в патенте США № 6576712, например, смеси высокомолекулярного ПВП с олигомерным ПЭГ с молекулярной массой в интервале от 200 до 600 г/моль, обеспечивают довольно низкую адгезию к сухим поверхностям. Адгезия увеличивается, когда поверхность увлажняется или клей адсорбирует воду. Максимальная адгезия наблюдается, когда клей содержит 5-10% адсорбированной воды. Это обычно имеет место в случае, когда клей выдерживают в атмосфере, имеющей 50% относительную влажность. В дополнение, при прямом контакте с водой клей растворяется. Однако указанные клеи не содержат ковалентных сшивок и, таким образом, являются непригодными для применений, которые требуют набухаемых, но водонерастворимых клеев. В частности, указанные клеи предшествующего уровня техники являются менее применимыми, когда требуется увеличенная адгезия при намного более заметных уровнях гидратации (например, 15% адсорбированной воды и выше).

Поэтому, хотя предшествующий уровень техники раскрывает полимеры и гидрогелевые композиции, которые могут быть разработаны с соответствующей когезивной прочностью, адгезивной прочностью, липкостью, эластичностью и водонабухаемостью, остается необходимость в разработке метода молекулярного конструирования для получения новых гидрофильных КЧД, который сфокусирован на сбалансировании энергии когезивного взаимодействия и свободного объема на молекулярном уровне. Настоящее изобретение направлено на осуществление указанной цели.

Изложение сущности изобретения

Один аспект данного изобретения относится к водонерастворимому сшитому гидрофильному адгезивному полимеру, полученному полимеризацией композиции, состоящей по существу из гидрофильного мономера и мономера с двойной функциональностью. Мономер с двойной функциональностью подвергается полимеризации с гидрофильным мономером, а также обеспечивает ковалентные сшивки в полимере.

Еще один аспект изобретения относится к водорастворимому гидрофильному адгезивному полимеру, который не содержит ковалентных сшивок и получается полимеризацией композиции, состоящей по существу из гидрофильного мономера и мономера акриловой кислоты, этерифицированного гидрофильной боковой цепью.

Еще один аспект изобретения относится к водонерастворимому адгезивному полимеру, который получается полимеризацией композиции, состоящей по существу из: (а) гидрофильного мономера, мономера акриловой кислоты, этерифицированного гидрофильной боковой цепью, и акрилатного мономера; (b) гидрофильного мономера, мономера акриловой кислоты, этерифицированного гидрофильной боковой цепью, и мономера с двойной функциональностью; или (с) акрилатного мономера, мономера акриловой кислоты, этерифицированного гидрофильной боковой цепью, и мономера с двойной функциональностью.

Еще один аспект изобретения относится к водонерастворимой гидрофильной адгезивной полимерной смеси, которая не содержит ковалентных сшивок, состоящей по существу из, по меньшей мере, одного гидрофильного длинноцепочечного полимера и, по меньшей мере, одного амфифильного сшивающего агента.

Еще один аспект изобретения относится к жидкой пленкообразующей композиции изобретения, содержащей водонерастворимый пленкообразующий полимер и один из вышеуказанных полимеров или полимерных смесей, описанных выше.

Еще один аспект изобретения относится к водонерастворимой гидрогелевой композиции для местного или буккального применения, содержащей один из вышеуказанных водонерастворимых полимеров или полимерных смесей, указанных выше, или содержащей водонерастворимый пленкообразующий полимер и водорастворимый полимер, описанный выше.

Еще один аспект изобретения относится к водонерастворимой гидрофильной ковалентносшитой адгезивной полимерной смеси, полученной полимеризацией гидрофильного акрилового мономера в присутствии гидрофильного водорастворимого высокомолекулярного полимера или сополимера, двухфункционального сшивающего агента или многофункционального сшивающего агента и необязательного пластификатора.

Еще один аспект изобретения относится к водонерастворимой гидрофильной ковалентносшитой адгезивной полимерной смеси, полученной полимеризацией гидрофильного водорастворимого высокомолекулярного полимера или сополимера, двухфункционального сшивающего агента или многофункционального сшивающего агента и необязательного пластификатора.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 показаны степень набухания и адгезивная долговечность как функция УФ-отвержденных ПЭГ-ПВП-гидрогелей, которые включают дипентаэритритпентаакрилат (SR-399) в качестве промотора сшивки.

На фигуре 2 показано влияние свободного объема, определенное как функция степени набухания на адгезивную долговечность УФ-отвержденных ПВП-ПЭГ-гидрогелей.

На фигуре 3 показано влияние плотности сшивки на адгезивную долговечность отвержденных ПВП-ПЭГ-гидрогелей.

На фигуре 4 показана степень набухания как функция содержания ПЭГДА в сополимерах ВП-ПЭГДА.

На фигуре 5 представлена температура стеклования как функция содержания ПЭГДА в сополимерах ВП-ПЭГДА.

На фигуре 6 показаны кривые сжатия-восстановления сополимеров ВП-ПЭГДА, имеющих различные соотношения ВП:ПЭГДА, при циклической нагрузке силой сжатия 0,5, 1, 2 и 5 Н.

На фигуре 7 показано влияние гидратации сшитого сополимера ВП-ПЭГДА (15:100) на кинетику сжатия-восстановления при циклической нагрузке силой сжатия 0,5, 0,2, 0,5 и 1 Н и на адгезивную долговечность при приложении стандартной силы отслаивания 0,37 Н. Момент приложения отслаивающего напряжения показан по стрелке.

На фигуре 8 показано соотношение между временем запаздывания и составом сухих сополимеров ВП-ПЭГДА.

На фигуре 9 показано соотношение между временем запаздывания и температурой стеклования сополимеров ВП-ПЭГДА.

На фигуре 10 показана температура стеклования как функция содержания ПЭММА в гребенчатых сополимерах ВП-ПЭГММА.

На фигуре 11 показано соотношение между временем запаздывания и составом гребенчатых сополимеров ВП-ПЭГММА.

На фигуре 12 показано соотношение между модулем релаксации и составом сополимеров ВП-ПЭГММА.

На фигуре 13 показано соотношение между временем запаздывания Кельвина-Войта и содержанием ПЭГ в смесях ПВП-ПЭГ и сополимерах ВП-ПЭГДА и ВП-ПЭГММА.

На фигуре 14 показано соотношение между модулем Кельвина-Войта и содержанием ПЭГ в смесях ПВП-ПЭГ и сополимерах ВП-ПЭГДА и ВП-ПЭГММА.

На фигуре 15 показано длительное время запаздывания по отношению к содержанию ПЭГ в смесях ПВП-ПЭГ и сополимерах ВП-ПЭГДА и ВП-ПЭГММА.

На фигуре 16 показан модуль, имеющий длительное время запаздывания по отношению к содержанию ПЭГ в смесях ПВП-ПЭГ и сополимерах ВП-ПЭГДА и ВП-ПЭГММА.

На фигуре 17 показано короткое время запаздывания по отношению к содержанию ПЭГ в смесях ПВП-ПЭГ и сополимерах ВП-ПЭГДА и ВП-ПЭГММА.

На фигуре 18 показан модуль, имеющий короткое время запаздывания по отношению к содержанию ПЭГ в смесях ПВП-ПЭГ и сополимерах ВП-ПЭГДА и ВП-ПЭГММА.

На фигуре 19 схематически представлен каркасоподобный сетчатый комплекс между длинноцепочечным гидрофильным полимером и комплементарным амфифильным сшивающим агентом.

На фигуре 20 представлены ИК-спектры чистого ибупрофена (а) и смеси (50:50) ибупрофен-ПВП (b) в области колебания СООН-групп.

На фигуре 21 представлены ДСК-развертки кетопрофена и смесей ПВП/кетопрофен.

На фигуре 22 представлены ДСК-развертки ибупрофена и смесей ПВП/ибупрофен.

На фигуре 23 показаны адгезивные свойства пленок ПВП-ибупрофен и ПВП-кетопрофен к ПЭТФ-подложке.

На фигуре 24 схематически представлен каркасоподобный сетчатый комплекс ПВП-ПЭГ. Комплекс ПВП-ПЭГ сочетает высокую когезивную прочность (благодаря Н-связи ПВП-ПЭГ) с большим свободным объемом (являющимся результатом значительной длины и эластичности ПЭГ-цепей). Для того чтобы выделить улучшенный свободный объем в смеси ПВП-ПЭГ, данный тип комплексной структуры определяется как "каркасоподобная" структура. Каркасоподобная структура комплекса является результатом расположения реакционноспособных функциональных групп на обоих концах коротких ПЭГ-цепей.

На фигуре 25 схематически представлен лестничный комплекс ПВП с комплементарным протонодонорным полимером. Когда комплементарный полимер содержит реакционноспособные функциональные группы в повторяющихся звеньях главной цепи, получаемый комплекс имеет так называемую "лестничную" структуру. Интерполимерные комплексы лестничного типа были впервые описаны Kabanov et al. (1979), Vysokomol. Soed. 21(A):243-281. В то время как образование каркасоподобного комплекса дает улучшенную когезивную прочность и свободный объем (которые определяют адгезивные свойства смесей ПВП-ПЭГ), образование лестничного комплекса сопровождается потерей растворимости смеси и увеличением когезивной прочности, сопряженным со снижением свободного объема. По этой причине структура лестничного комплекса не обеспечивает адгезию.

Подробное описание изобретения

I. Определения и терминология

Перед подробным описанием настоящего изобретения должно быть понятно, что если не указано обратное, данное изобретение не ограничивается конкретными способами полимеризации, гидрогелевыми композициями, способами получения или подобным, т.к. они могут варьироваться. Также должно быть понятно, что используемая в данном описании терминология приводится только в целях описания частных вариантов и не предназначена для ограничения. Следует отметить, что, как использовано в данном описании и в прилагаемой формуле изобретения, используемые формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если контекст не диктует явно обратное. Таким образом, например, ссылка на "гидрофильный полимер" включает единственный гомополимер или сополимер, их комбинацию и смесь двух или более различных гидрофильных полимеров, ссылка на "мономер" включает два или более мономеров, которые могут быть одинаковыми или различными, а также единственный мономер и т.п.

В описании и формуле настоящего изобретения используется следующая терминология в соответствии с определениями, приведенными ниже.

Определения "гидрофобные" и "гидрофильные" полимеры основаны на количестве водяного пара, адсорбированного полимерами при 100% относительной влажности (ОВ). В соответствии с данной классификацией гидрофобные полимеры адсорбируют только до 1 мас.% воды при 100% относительной влажности, тогда как умеренно гидрофильные полимеры адсорбируют 1-10 мас.% воды, гидрофильные полимеры способны адсорбировать более 10 мас.% воды, и гигроскопические полимеры адсорбируют более 20 мас.% воды. "Водонабухаемый" полимер представляет собой полимер, который адсорбирует количество воды более, по меньше мере, 50 мас.% его собственной массы при погружении в водную среду.

Термин "сшитая" относится к композиции, содержащей межмолекулярные и/или внутримолекулярные сшивки, имеющие место либо через ковалентную, либо через нековалентную связь. "Нековалентная" связь включает как водородную связь, так и электростатическую (ионную) связь.

Термин "полимер" включает гомополимеры, линейные и разветвленные полимерные структуры и также охватывает сшитые полимеры, а также сополимеры (которые могут или не могут быть сшитыми), таким образом, включая блок-сополимеры, чередующиеся сополимеры, статистические сополимеры и т.п. Соединениями, называемыми "олигомерами", являются полимеры, имеющие молекулярную массу ниже примерно 1000 Да, предпочтительно ниже примерно 800 Да.

Термин "гидрогель" используется в традиционном смысле для обозначения водонабухаемых полимерных матриц, которые могут адсорбировать значительное количество воды с образованием эластичных гелей, где "матрицы" представляют собой трехмерные сетки макромолекул, удерживаемых вместе ковалентными или нековалентными сшивками. При помещении в водную среду сухие гидрогели набухают до степени, допускаемой степенью сшивки.

Термин "гидрогелевая композиция" относится к композиции, которая либо содержит гидрогель, либо полностью состоит из гидрогеля. Как таковые, "гидрогелевые композиции" охватывают не только гидрогели сами по себе, но также композиции, которые содержат гидрогель и один или более негидрогелевых компонентов или композиций, например, гидроколлоиды, которые содержат гидрофильный компонент (который может содержать или быть гидрогелем), распределенный в гидрофобной фазе.

Термины "липкость" или "липкая" являются качественными. Однако термины "по существу нелипкая", "слегка липкая" и "липкая", как использовано в данном описании, могут быть выражены количественно с использованием значений, полученных в определении PKI-липкости, определении TRBT-липкости или определении КЧД-липкости/Polykene Probe (Solutia, Inc.). Термин "по существу нелипкая" означает гидрогелевую композицию, которая имеет значение липкости менее примерно 25 г.см/с, "слегка липкая" означает гидрогелевую композицию, которая имеет значение липкости в интервале от примерно 25 г.см/с до примерно 100 г.см/с, и "липкая" означает гидрогелевую композицию, которая имеет значение липкости по меньшей мере 100 г.см/с.

Термин "клей, чувствительный к давлению" (КЧД), относится к полимерным материалам, которые образуют прочную адгезивную связь с какой-либо поверхностью при приложении очень слабого внешнего давления в течение короткого периода времени (например, 1-5 с).

Термин "биоклей" означает гидрогель, который имеет чувствительный к давлению характер адгезии к высокогидратированным биологическим поверхностям, таким как слизистая ткань.

Термин "водонерастворимый" относится к полимеру, соединению или композиции, чья растворимость в воде составляет менее 5 мас.%, предпочтительно менее 3 мас.%, более предпочтительно, менее 1 мас.% (определено в воде при 20°С).

Термин "активный агент" используется для обозначения соединения, подходящего для введения пациенту, и которое вызывает требуемое целебное воздействие, например показывает желаемую фармакологическую активность. Термин включает, например, агенты, которые являются терапевтически эффективными, профилактически эффективными или косметически эффективными. Также включенными являются производные и аналоги указанных соединений или классов специально указанных соединений, которые также вызывают желаемый целебный эффект.

Термин "трансдермальная" доставка лекарства означает введение активного агента в кожу или слизистую оболочку индивидуума, так что лекарство проходит через ткань кожи и в кровоток индивидуума. Если не указано иное, термин "трансдермальный" предназначен для включения введения лекарства "через слизистую оболочку", т.е. введения лекарства через слизистую (например, подъязычную, внутриротовую, вагинальную, ректальную) поверхность индивидуума, так что лекарство проходит через ткань слизистой оболочки и в кровоток индивидуума.

Термин "местное введение" используется в традиционном смысле для обозначения доставки активного агента к поверхности тела, такой как кожа или слизистая оболочка, как, например, местное введение лекарства для профилактики или лечения различных кожных заболеваний, применение косметики и косметических средств (включая увлажнители, маски, солнцезащитные средства и т.д.) и т.п. Местное введение в противоположность трансдермальному введению обеспечивает скорее местное, чем общее действие.

Термин "поверхность" или "поверхность тела" используется для обозначения любой поверхности, расположенной на теле человека или в отверстии тела. Так, "поверхность тела" включает, в качестве примера, ткань кожи или слизистой оболочки, включая внутреннюю поверхность полостей тела, которые имеют слизистую выстилку. Если не указано иное, термин "кожа", как использовано в данном описании, должен интерпретироваться как включающий слизистую ткань и наоборот. Аналогично, когда используется термин "трансдермальный" как в "трансдермальном введении лекарства", так и в "системах трансдермальной доставки лекарства", должно быть понятно, что, если явно не указано обратное, подразумеваются также введение как "через слизистую оболочку", так и "местное" и системы.

II. Ковалентносшитые водонерастворимые гидрофильные адгезивные полимеры

В общем случае ковалентносшитые гидрофильные полимеры могут быть визуально представлены как трехмерная сетка, в которой гидрофильный полимер представляет собой молекулярную структурную единицу, содержащую два или более гидрофильных мономера (т.е. винильных мономера), которые связаны друг с другом через мономер с двойной функциональностью (т.е. гидрофильный олигомер), где каждый из связанных гидрофильных мономеров способен дополнительно полимеризоваться или сшиваться. В общем случае гидрофильные мономеры и мономеры с двойной функциональностью представляют собой винильные мономеры.

Отличительным признаком настоящего изобретения является то, что адгезивное поведение сшитых полимеров и гидрогелей является показателем зависимости от способа их получения. В частности, ковалентные сшивки (т.е. мономеры с двойной функциональностью) обладают заметной длиной и эластичностью для того, чтобы обеспечить большой свободный объем, который обеспечивает достаточное адгезивное поведение сшитых полимеров и гидрогелей.

В одном варианте изобретения водонерастворимый сшитый гидрофильный адгезивный полимер получают полимеризацией композиции, состоящей по существу из гидрофильного мономера и мономера с двойной функциональностью. Мономер с двойной функциональностью подвергается полимеризации с гидрофильными мономерами, а также обеспечивает ковалентные сшивки в полимере. Сшитый гидрофильный полимер может быть синтезирован свободно-радикальной полимеризацией с использованием подходящего термического свободно-радикального инициатора или радиационной полимеризацией с использованием подходящего фотоинициатора в отдельности или в комбинации с подходящим фотосенсибилизатором.

Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает ковалентносшитый водонерастворимый гидрофильный адгезивный полимер, имеющий формулу (I):

где: m равно целому числу в интервале от 0 до 100000; n равно целому числу в интервале от 1 до 100000; R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, низшего алкила и низшего гидроксиалкила; Sc представляет собой гидрофильную боковую цепь; L¹ и L² представляют собой мостики, которые независимо выбраны из -(СО)-О-, -О-(СО)-, -O-(СО)-O-, -(CO)-NH-, -NH-(CO)-, -О-(СО)-NH-, -NH-(CO)-O-, -S-S-, -S-(CO)- и -(CO)-S-; и Sp представляет собой поли(алкиленоксидный) мостик, содержащий примерно 4-40 алкиленоксидных звеньев. В одном предпочтительном варианте R¹, R² и R³ представляют собой водород; R⁴ выбран из водорода, метила и гидроксиметила; Sc представляет собой поли(алкиленоксидную) боковую цепь, содержащую 4-20 алкиленоксидных звеньев; и L¹ и L² представляют собой -(СО)-О-.

Когда m в формуле (I) равно целому числу в интервале от 1 до 100000, полимер может быть получен полимеризацией композиции, состоящей по существу из гидрофильного мономера и мономера с двойной функциональностью. В другом варианте изобретения m в формуле (I) равно 0, и полимер получают полимеризацией композиции, состоящей по существу из мономеров с двойной функциональностью, выбранных из поли(этиленгликоль)диакрилата и поли(этиленгликоль)диметакрилата, в отсутствие каких-либо гидрофильных мономеров.

Сшитые гидрофильные полимеры и гидрогели настоящего изобретения могут быть разработаны, чтобы иметь оптимальные адгезивные свойства, при регулируемом сшивании таким образом, чтобы отвечать следующим требованиям: (1) полимеры и гидрогели обладают двумя временами запаздывания примерно 10-50 с и 300-700 с соответственно; (2) модуль релаксации G₂, относящийся к длительным временам запаздывания, является выше модуля релаксации G₁, относящегося к коротким временам запаздывания; и (3) абсолютные значения модулей G₂ и G₁ находятся в интервале примерно 1,0-2,5 МПа и примерно 0,30-0,75 МПа соответственно.

А. Гидрофильные мономеры

Подходящие гидрофильные мономеры включают (в качестве примера, но не ограничения) N-виниламиды, N-виниллактамы, виниловые спирты, виниламины, акриловые кислоты, метакриловые кислоты, гидроксиалкилакрилаты, гидроксиалкилметакрилат, простые виниловые эфиры, алкилакрилаты, алкилметакрилаты, акриламиды, N-алкилакриламиды, N,N-диалкилакриламиды, N-гидроксиалкилакриламиды, малеиновые кислоты, сложные эфиры малеиновых кислот, соединения малеиновой кислоты и простых метилвиниловых эфиров, сложные эфиры соединений малеиновой кислоты и простых метилвиниловых эфиров, сульфоалкилакрилаты, сульфоалкилметакрилаты, гидроксистирол, аллиловые спирты, кротоновую кислоту и итаконовую кислоту. Особенно предпочтительные гидрофильные мономеры включают N-виниламиды, такие как N-винилацетамид; N-виниллактамы, такие как N-винил-2-пирролидон, N-винил-2-валеролактам и N-винил-2-капролактам; пирролидон, N-винил-2-валеролактам и N-винил-2-капролактам; акриловые кислоты; метакриловые кислоты; гидроксиалкилакрилаты, такие как гидроксиэтилакрилат и гидроксиэтилметакрилат (ГЭМА); акриламиды; N-алкилакриламиды, такие как N-метилакриламид и N-изопропилакриламид; сульфоалкилакрилаты, такие как сульфоэтилакрилат; и сульфоалкилметакрилаты, такие как сульфоэтилметакрилат. Наиболее предпочтительными гидрофильными мономерами являются N-винил-2-пирролидон, акриловые кислоты, метакриловые кислоты, гидроксиэтилметакрилат и гидроксиэтилакрилат, акриламиды, N-метилакриламид и N-изопропилакриламид. Другие типичные гидрофильные мономеры показаны в таблице 15 в примере 10.

В одном варианте изобретения гидрофильный мономер имеет формулу (II):

где: R¹ и R² независимо выбраны из водорода, низшего алкила и низшего гидроксиалкила; и Sc представляет собой гидрофильную боковую цепь. В одном варианте R¹ и R² выбраны из водорода, метила и гидроксиметила.

В. Мономер с двойной функциональностью

Обычно сшивание полимеров снижает их свободный объем и адгезию. Для того чтобы обеспечить необходимый свободный объем с получением адгезивного гидрогеля, сшивающий агент предпочтительно выбирают так, чтобы иметь достаточную длину цепи и эластичность. Типичные мономеры с двойной функциональностью включают поли(алкиленоксидные) молекулы, содержащие примерно 4-40 алкиленоксидных звеньев, предпочтительно примерно 9-20 алкиленоксидных звеньев, которые замещены на каждом конце реакционноспособной группой, способной подвергаться винильной полимеризации. Предпочтительно алкиленоксидные звенья выбраны из этиленоксида, пропиленоксида или их комбинации. Таким образом, сшивки образуются при введении мономеров с двойной функциональностью между двумя повторяющимися звеньями (например, двумя звеньями акриловой кислоты) смежных цепей гидрофильного полимера. Мономер с двойной функциональностью может быть линейным или нелинейным. Предпочтительный нелинейный мономер с двойной функциональностью является разветвленным, звездоподобным, многоразветвленным мономером, где большой свободный объем обусловлен длиной межцепочечного ковалентного сшивающего мостика и его разветвленной структурой.

В одном варианте мономеры с двойной функциональностью могут быть получены взаимодействием гидрофильного сшивающего агента, имеющего формулу (III):

R*-Sp-R* (III),

с олефиновым соединением, имеющим формулу (IV):

где: R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, низшего алкила и низшего гидроксиалкила; R* и R** представляют собой реакционноспособные остатки, способные подвергаться реакции нуклеофильного присоединения с образованием ковалентной связи (например, R* представляет собой нуклеофильную группу, и R** представляет собой электрофильную группу); и Sp представляет собой остаток гидрофильного спейсера. В предпочтительном варианте R³ и R⁴ выбраны из водорода, метила и гидроксиметила.

Подходящие мономеры с двойной функциональностью включают мономеры с двойной функциональностью, имеющие формулу (V):

где: L представляет собой мостик, образованный взаимодействием R* и R**. Например, R* может представлять собой нуклеофильную группу, выбранную из -NH₂, -NHR⁵, -N(R⁶)₂, -SH, -OH, -COOH, -PH₂, -PHR⁷, -P(R⁸)₂, -(L³)_pMgHal и -L⁴Li, где R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ представляют собой С₁-С₆гидрокарбил, L³ и L⁴ представляют собой С₁-С₆гидрокарбилен; р равно 0 или 1, и Hal представляет собой галоген. Предпочтительно, R* выбран из -ОН, -SH и -NH₂.

Другие подходящие мономеры с двойной функциональностью включают коммерчески доступные мономеры, такие как, например, полиэтиленгликольдиакрилат (ПЭГДА SR-344), полиэтиленгликольдиметакрилат, триметилолпропантриакрилат (SR-351), этоксилированный триметилолпропантриметакрилат (SR-350), этоксилированный (20) триметилолпропантриакрилат (SR-415) и этоксилированный (15) триметилолпропантриакрилат (SR-9035) (последние три из которых являются коммерчески доступными от Sartomer). Установлено, что мономеры, имеющие 15-20 алкиленоксидных звеньев, обеспечивают превосходную адгезию при эквивалентных степенях сшивки.

С. Получение ковалентносшитых водонерастворимых гидрофильных адгезивных полимеров

Гидрофильные полимеры могут быть ковалентно сшиты с использованием тепла, радиации или химическим отверждением или сшивающим агентом. Термическое сшивание гидрофильных полимеров происходит при свободнорадикальной полимеризации в растворе, и полимеризацию проводят в присутствии инициатора, такого как инициатор свободнорадикальной полимеризации, который вводят в полимерный раствор. Термическим свободнорадикальным инициатором может быть любой из известных инициаторов, генерирующих свободные радикалы, традиционно используемых в винильной полимеризации. Предпочтительные термические свободнорадикальные инициаторы включают пероксиды, азосоединения, персульфаты и окислительно-восстановительные инициаторы, обычно используемые в количестве от примерно 0,01 до 15 мас.%, предпочтительно примерно 0,05-10 мас.%, более предпочтительно от примерно 0,1 до 5 мас.% и наиболее предпочтительно от примерно 0,5 до 4 мас.% полимеризуемого материала. Температура термического сшивания зависит от фактических компонентов и может быть легко выведена специалистом в данной области, но обычно находится в интервале от примерно 80 до 200°С.

Подходящие пероксидные инициаторы включают диалкилпероксиды, такие как трет-бутилпероксид, дикумилпероксид и 2,2-бис-(трет-бутилперокси)пропан; диацилпероксиды, такие как бензоилпероксид и ацетилпероксид; сложные перэфиры, такие как трет-бутилпербензоат и трет-бутилпер-2-этилгексаноат; перкарбонаты, такие как диацетилпероксидикарбонат и дициклогексилпероксидикарбонат; кетонпероксиды, такие как циклогексанонпероксид и метилэтилкетонпероксид; и гидропероксиды, такие как гидролпероксид кумола и трет-бутилгидропероксид. Подходящие азоинициаторы включают азобис(изобутиронитрил) и азобис(2,4-диметилвалеронитрил). Подходящие персульфатные инициаторы включают персульфат калия, персульфат натрия и персульфат аммония. Подходящие "редокс" (окислительно-восстановительные) инициаторы включают комб