Средство для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, фармацевтическая композиция, активный ингредиент фармацевтической композиции, способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у алкоголиков и/или наркоманов

Средство для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, фармацевтическая композиция, активный ингредиент фармацевтической композиции, способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у алкоголиков и/или наркоманов

Реферат

Изобретения относятся к области медицины, а именно к средству для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, к фармацевтическим композициям, содержащим это средство и к способу лечения.

Алкоголизм - это прогредиентное заболевание, проявляющееся синдромом алкогольной наркоманической зависимости, в динамике которого наблюдаются характерные неврологические, психические и соматические расстройства, а также возникают и социальные конфликты. Под синдромом зависимости (понятие, введенное ВОЗ) имеется в виду группа симптомов, характеризующих чрезвычайное потребление спиртного. В последние годы в нашей стране наблюдается неуклонный рост потребления алкоголя и, соответственно, число больных алкоголизмом. В случае, когда количество алкоголя в крови составляет 0,04-0,05 процента, выключается кора головного мозга, человек теряет контроль над собой, утрачивает способность разумно рассуждать. При концентрации алкоголя в крови 0,1 процента угнетаются более глубокие отделы головного мозга, контролирующие движения. При концентрации алкоголя в крови 0,6-0,7 промилле может наступить смерть. Синдром алкогольной наркоманической зависимости представлен болезненным влечением к спиртному, утратой самоконтроля и абстинентным, похмельным состоянием.

Определение «наркоманическая зависимость» довольно точно отражает главное в клинической картине болезни и в состоянии больного, т.к. с этого момента характер его существования и состояние здоровья зависят от присутствия спиртного и/или наркотика в его организме или отсутствия его. От этого зависит настроение, самочувствие, состояние здоровья, поведение и образ жизни в целом. Алкоголизм представляет собой проблему, в которой находят отражение типичные для психиатрии трудности в познании причин и механизмов развития болезни.

Несмотря на очевидность этиологического фактора - токсического действия алкоголя, патогенез болезни рассматривается в различных аспектах - биологическом, психологическом, социокультуральном, генетическом и др. Поэтому достаточно обоснованной выглядит точка зрения, что алкоголизм может считаться мультифакториальным заболеванием, подверженность к которому определяется как наследственным предрасположением, так и влиянием среды.

Наибольшее значение в настоящее время придается биологическим теориям - влиянию острого и хронического потребления алкоголя на функцию нейрохимических систем мозга - дофамин-, серотонин-, ГАМКергическую и др. и опосредованную соответствующими медиаторами нейротрансмиссию. По мнению Joshida К., Engel J., Liljequst S. Naunyn. Schmiedebergs Arch. Phannacol. 1982, Oct., 321(1), 3-74, Liljequst S., Engel J., Psychopharmacolody (Beri)., 1982, 71-78 алкоголь действует на многие, возможно на все нейротрансмиттерные системы мозга. Гибель холинергических нейронов сопровождается не только снижением холинергических функций (что характеризует действие алкоголя), но может обусловливать снижение памяти при алкоголизме. Развитие абстинентного синдрома характеризуется снижением чувствительности катехоламиновых рецепторов, а изменение ГАМКергических функций может приводить к понижению судорожного порога и появлению судорог. Исследования показывают, что фосфатаза - медиатор дефосфорилирования в NMDA-рецепторах играет важную роль при передаче ингибирующих эффектов этанола на эти рецепторы. Влияние алкоголя на системы подкрепления связано в основном с дофаминергической системой. Но при этом имеет значение вызванное этанолом увеличение выделения дофамина в п.accumbens, функция которого модулируется серотонинергическими и опиоидергическими системами. Выделение дофамина усиливается при активации серотониновых (5-НТз) рецепторов, а блокада этих рецепторов при введении этанола предотвращает выделение дофамина. Блокада mi- и/или е-опиоидных рецепторов также тормозит стимулируемую алкоголем продукцию дофамина, т.е. опиоидная система тоже принимает активное участие в развитии свойственных алкоголизму расстройств. И.П.Анохина («Нейрохимические аспекты патогенеза хронического алкоголизма» в книге Патогенез, клиника и лечение алкоголизма, 1992, с.15-19) считает, что стержневой механизм формирования зависимости имеет сходство, несмотря на то, к какой химической группе относится вызывающий ее агент (алкоголь, морфин или др.). Общим звеном этого механизма является влияние на дофаминовую медиацию в области локализации систем подкрепления мозга. Алкоголь вызывает усиленный выброс нейромедиаторов из депо. Большое количество медиатора в синаптической щели обусловливает возбуждение системы подкрепления, что во многих случаях определяет положительную эмоциональную реакцию. Каждый новый прием алкоголя и/или наркотика, вызывая все новое и новое высвобождение медиатора, приводит к истощению его запасов, недостаточности соответствующих функций и ухудшению самочувствия больных. Это обусловливает стремление к новому приему алкоголя и/или наркотика (психологическая зависимость). Но дополнительное высвобождение медиатора под влиянием алкоголя вызывает еще большее истощение его запасов в депо: создается своего рода порочный круг. В дальнейшем выделение медиатора под влиянием алкоголя и/или наркотика обеспечивается в результате напряжения компенсаторных механизмов, определяющих развитие физической зависимости от алкоголя. При рассмотрении механизма действия алкоголя важно учитывать, что он является мембранотропным липофильным веществом, способным растворять липидные слои мембран, изменять состояние рецепторных комплексов мембран и проникать в нервные клетки. С этими основными свойствами связано его токсическое действие на ЦНС, проявляющееся прежде всего в синдроме алкогольной абстиненции - опьянения.

Концепция подкрепления является одной из ведущих в формировании зависимого поведения. Под положительным подкреплением (positive reinforcement, reward) понимают состояние, которое возникает при предъявлении животному какого-либо стимула (обычно эмоционально приятного, например пищи голодному животному) и приводит к усилению последующего поведения. Отрицательное подкрепление (negative reinforcement) - состояние, возникающее при поведении, в результате которого организм избавляется от какого-либо стимула (обычно эмоционально неприятного, опасного для жизни). Положительное подкрепление человеком воспринимается как положительная эмоция. В настоящее время учеными доказано, что под действием длительного употребления алкоголя в организме синтезируются психомоторные стимуляторы - амфетамины, которые находятся в определенной области мозга. Отказ от зависимости, попытка отказаться от алкоголя и/или наркотиков часто приводят больных в состояние депрессии. В настоящее время рассматривается роль недостаточности центральных дофаминергических систем в патогенезе депрессивных состояний.

Давно доказана взаимосвязь алкоголя с нарушениями памяти, существует прямая связь алкоголя с дефицитом внимания и гиперактивными болезненными симптомами.

Известно, что при лечении хронического алкоголизма применяют дезинтоксикационные средства, такие как сульфат магния, тиоловые препараты, капельно внутривенно вводят раствор глюкозу, инфузионные препараты хлорида натрия, глюконат кальция, которые нормализуют водно-солевой баланс. Широко используют витаминотерапию при лечении алкоголизма (назначают витамины группы В, никотиновую кислоту в больших дозах) как для купирования абстинентного синдрома, так и для лечения неврологических осложнений, алкогольных психозов в течение последующих 10 дней терапии. Используют соматические препараты - коронароактивные вещества, вещества, улучшающие мозговое, периферическое и коронарное кровообращение (такие как Глиатилин), гепатотропные и желчегонные препараты при гепатитах и циррозах печени. Седативные и снотворные препараты применяются для купирования абстинентных явлений и назначаются в течение длительного времени и после выхода из абстиненции, в основном это снотворные препараты барбитурового ряда. Эти препараты имеют массу противопоказаний и должны применяться в данном лечении с осторожностью, т.к. они являются синергистами алкоголя. У больных алкоголем имеется перекрестная толерантность к ним, поэтому снотворное действие наступает лишь при использовании доз, в 2-3 раза превышающих их обычные терапевтические дозы.

Кроме того, известно, что для лечения алкоголизма широко используются психотропные вещества - транквилизаторы и нейролептики (феназепам, метаквалон, сибазон, левомепромазин, аминазин, резерпинэтаперезин, галоперидол и др.) Транквилизаторы, в основном это препараты бензодиазепинового ряда (сибазон, диазепам, седуксен, реланиум), хлозепида (элениум, напотон), нозепама (тазепам, оксазепам), фенозепана и др. Однако все эти препараты имеют ряд побочных противопоказаний: вызывают привыкание у больных к этим препаратам и другого рода зависимость - лекарственную зависимость от препаратов, в т.ч. болезненное пристрастие - токсикоманию. Транквилизаторы вызывают также астению, вялость, сонливость, апатию, депрессию. Многие препараты сами сопутствуют возникновению побочных явлений в психосоматическом состоянии больных, например этаперезин (трилафон), под действием которого могут возникать экстрапирамидные нарушения в виде повышенного мышечного тонуса, тремора, судорог. Нейролептики, к которым относится галоперидол, который широко применяется для купирования абстиненции и снятия психомоторного возбуждения, при сопутствующих психозах у алкоголиков может вызывать ряд нежелательных последствий на ЦНС: экстрапирамидные последствия (паркинсонизм, гиперкинезы, дистонии и т.п.). При лечении нейролептиками возникает медикаментозный паркинсонизм, наблюдаются гиперкинетические и дискинетические синдромы.

Кроме того, все эти синтетические препараты обладают токсическим действием на печень, поджелудочную железу, многие из них противопоказаны при гепатитах, циррозах печени, панкреатитах, часто сопровождающих хронический алкоголизм, другие - при гипертонии, нарушении мозгового кровообращения, при сердечно-сосудистых заболеваниях, при язвах ЖКТ. Курс лечения, как правило, длительный и может привести к различным осложнениям, вплоть до нарушения памяти.

В патенте SU 629926, заявке WO 99/17779 описано использование препаратов разных групп: витамины, ноотропы, нейролептики, антидепрессанты, препараты лития, производные фенилалкиламина, бензидиазепины для лечения зависимости от этилового спирта и/или наркотиков, для лечения психосоматических и неврологических осложнений у алкоголиков и/или наркоманов.

Наиболее близким аналогом можно считать заявку WO 96/35425, в которой показано лечение алкогольной зависимости ингибиторами МАО. Недостатком способа является традиционное при лечении ингибиторами МАО нежелательное побочное влияние на печень с учетом ее довольно частого поражения у алкоголиков.

Задачи, на решение которых направлены изобретения, заключаются в создании нового средства и способа лечения зависимости от этилового спирта и/или наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у алкоголиков и/или наркоманов, свободных от вышеперечисленных недостатков, а также поиск новых лекарственных средств с минимальным побочным эффектом, что на сегодняшний день является актуальной проблемой для лечения подобных заболеваний.

Поставленные задачи решены следующим образом.

Предложено средство для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, которое представляет собой полипренолы формулы (1)

где n=8-20.

Предложена фармацевтическая композиция для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков, для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, которая включает эффективное количество полипренолов формулы (1)

где n=8-20,

и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включая носители и/или растворители. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде раствора, суспензии, капсулы, таблетки, в липосомальной форме.

Предложено применение полипренолов формулы (1)

где n=8-20,

в качестве активного ингредиента фармацевтической композиция для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных.

Предложен способ лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков для лечения психосоматических и неврологических осложнений у таких больных, отличие которого заключается в том, что вводят эффективное количество полипренолов формулы (1)

где n=8-20.

Поиск новых средств, которые могли бы замедлить процесс гибели нейронов или позволили бы выявить степень обратимости клинической картины тяжелого течения хронического алкоголизма (наркомании) с проявлениями энцефалополиневропатии, психозов и слабоумия привели нас к использованию в психиатрической практике растительных полипренолов формулы (1). Растительные препараты при лечении данной патологии наиболее предпочтительны в связи с их меньшей токсичностью (учитывая поражение печени и почек практически у всех больных с данной нозологической формой), возможностью длительного использования и уменьшением побочного действия психотропных препаратов.

Полипренолы формулы (1) это природная смесь олигомеров (изопренологов) ведет себя как одно вещество (Ропрен), но может быть разделена на обращеннофазных сорбентах на индивидуальные изопренологи. Ропрен получают из зелени хвойных пород (патент RU 2017782). Этот полипренол показал противоязвенное действие (Н.А.Скуя и др. Продукты переработки древесной зелени - перспективы использования в гастроэнтерологии В: Функциональная диагностика и эффективность лечения заболеваний органов пищеварения. Вильнюс, 1988, часть 4, с.675-676), гепатопротекторное (патент US 5731357), иммуномодулирующее (патент RU 2137479).

Предпочтительно получать более чистую фракцию изопренолов - Ропрен способом, описанным в патенте RU 2238291. Способ основан на экстракции древесной зелени хвойных и лиственных пород органическим растворителем, последующем выделении отстаиванием при охлаждении и фильтровании восков, отделении свободных кислот от полученного раствора экстрактивных веществ в углеводородном растворителе раствором щелочи, разделении полученного нейтрализованного раствора на раствор нейтральных веществ в углеводородном растворителе и водно-щелочной раствор солей органических кислот. От раствора нейтральных веществ отгоняют растворитель. Нейтральные вещества последовательно экстрагируют ацетоном и низшим спиртом. Массовое соотношение «нейтральные вещества - экстрагент» от 1:2 до 1:5 используют при обработке ацетоном. При этом нейтральные вещества, нерастворимые в ацетоне, представляют собой концентраты сложных эфиров высших жирных кислот с тритерпеновыми спиртами, стеринами, высшими жирными спиртами и остаток, растворимый в ацетоне. Ацетон отгоняют от остатка, остаток обрабатывают этанолом. При обработке остатка спиртом отделяется сумма дитерпеновых спиртов от нерастворимых в спирте ацетатов полипренолов, омылением которых спиртовым раствором щелочи получают концентрат полипренолов. Хроматографией указанного концентрата на силикагеле при соотношении вещество - сорбент 1:10 в гексане или в гексане с добавлением 5% и 10% диэтилового эфира при соотношении сорбент - растворитель 1:2 выделяют заявленные полипренолы с плотностью 0,893-0,897. На хроматограмме ВЭЖХ должны присутствовать пики, дающие по расположению и высоте типичную для полипренолов формулы (1) хроматограмму. Условия хроматографии: колонка размером 3,0×150 мм, заполненная октадецилсиликагелем типа Х-Terra С₁₈, или аналогичная, подвижная фаза - смесь ацетон: метанол (80:20), скорость потока - 1 мл/мин.

В случае необходимости получения сухого вещества концентрат полипренолов подвергают лиофильной сушке.

Основанием для применения полипренолов соединения формулы (1) по заявленному назначению послужило выявление ряда новых активностей, ранее неизвестных для него.

Ропрен может служить экзогенным источником изопреноидных звеньев, из которых образуется эндогенный продукт в организме - долихол. Изопреновые звенья, из которых состоит Ропрен, могут использоваться организмом как для построения холестерина, так и для построения убихинона - жизненно важных метаболитов для организма. Препарат Ропрен, который относится к экзогенным изопреноидам, может оказаться перспективным препаратом для лечения различных психических заболеваний, в том числе алкоголизма. Многочисленные исследования показали, что алкоголь влияет на метаболизм долихола: в крови и в моче его уровни у алкоголиков значительно повышены, что является биомаркером хронических алкоголиков (патент US 5747346).

В настоящее время появились новые данные, указывающие, что одним из липидов миелиновой оболочки нервов является долихол. Долихол обнаружили в черной субстанции мозга в нейромеланине, причем его содержание достаточно велико - до 15% (Joshida К., Engel J., Liljequst S. Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1982, Oct., 321(1), 3-74, Investigation of lipid component of neuromelani (NM). Обычно в мембранах преобладают белки, но в случае миелиновой оболочки нервов три четверти массы составляют липиды. При алкоголизме развивается токсическая дисметаболическая энцефалопатия, которая связана с метаболическими расстройствами и расстройствами функции периферической нервной системы, при которой поражаются миелиновые волокна нервов. В этом случае Ропрен может оказаться перспективным для восстановления миелиновой оболочки нервов при токсическом поражении алкоголем и/или наркотиками или другими повреждающими факторами. Кроме того, можно предположить, что Ропрен, имея в своем составе полиизопреновые звенья, как и долихол, проявляет мембранноактивные свойства, влияющие на текучесть и вязкость мембран. По-видимому, за счет связывания полиизопреноидного фрагмента на его а-конце с гликопротеинами, а затем и с белком происходят облегчение транспорта белка или пептида и передача нервного импульса даже без повреждения миелинового волокна - без патологии в организме.

Как известно, алкоголь действует на дофаминовые рецепторы, ингибируя их и приводя к депрессии. Нигростриатумная зона мозга, в которой обнаружили аналог, как раз регулирует дофаминергическую передачу нервного импульса. Недостаточность дофаминергической нигростриатумной системы как дизрегуляционный механизм приводит к дофаминзависимому депрессивному синдрому, а именно в нигростиатумной системе мозга (или черной субстанции) был обнаружен долихол, но какую функцию он выполняет там - пока неизвестно. (Н.А.Крупина, Г.И.Крыжановский. Недостаточность нигростриатумной системы как дизрегуляционный механизм дофаминзависимого депрессивного синдрома. Неврологическая психиатрия, 2002, 103, №4 с.42-47).

Ранее были проведены исследования терапевтических свойств Ропрена, которые показали, что наиболее выраженный лечебный эффект получается от терапии Ропреном у больных в случае сочетанной патологии: черепно-мозговой травмы, алкоголизма и/или наркомании на фоне сосудистой деменции. Наблюдались улучшение показателей психического статуса по шкале MMSE в среднем на 9-15 баллов, улучшение биохимических показателей крови и положительная динамика ЭЭГ. Также было замечено улучшение общего состояния больных при депрессии и уменьшение тревожно-депрессивных и ипохондрических жалоб. Было установлено, что Ропрен обладает нормализующим действием на ферменты бутирилхолинэстеразу (БуХЭ-маркер БА) и моноаминооксидазу (МАО-маркер депрессивного состояния), что дало повод сделать заключение о том, что Ропрен обладает модулирующим действием на активность ферментов, выполняющих функцию нейромедиаторов и участвующих в холинэргической трансмиссии нейронов, и обладает положительным эффектом при лечении данных патологий.

В Институте эволюционной физиологии и биохимии им. И.М.Сеченова были проведены экспериментальные исследования на животных по изучению действия препарата Ропрен на различные отделы головного мозга. Было установлено защитное, восстанавливающее действие препарата на головной мозг при токсическом поражении организма четыреххлористым углеродом в различных отделах головного мозга: в стриатуме, гипоталамусе и продолговатом мозгу. Действие препарата Ропрен связывают с участием его в процессах репарации поврежденных клеточных мембран, а также в процессах трансформации фермента за счет изменения вязкости липидного бислоя мембран митохондрий мозга.

Исходя из литературных и экспериментальных данных, можно предположить, что полипренолы формулы (1) проявляют мембранноактивные свойства, влияющие на текучесть и вязкость мембран, а, учитывая их участие в процессах репарации поврежденных клеточных мембран, а также в процессах трансформации фермента за счет изменения вязкости липидного бислоя мембран митохондрий мозга, они могут оказаться очень перспективными для лечения хронического алкоголизма и/или наркомании (в частности, одного из проявлений - энцефалополиневропатии).

Патогенез алкоголизма и/или наркомании - это сложный многозвенный процесс. Его сложная структура представлена как общими нейродинамическими расстройствами, так и локальными, а точнее системными нейродинамическими расстройствами в виде мощного комплекса патологических условных и безусловных рефлексов на алкоголь (наркотик), в целом составляющего алкогольную и/или наркотическую доминанту в патофизиологическом смысле слова у больных. Кроме того, в клиническую картину алкоголизма (наркомании) включаются и различные по тяжести хронические психические расстройства (психопатоподобные состояния, чувственное оскудение, слабоумие), а также многообразные соматоневрологические осложнения.

Неврологические нарушения при хроническом алкоголизме и/или наркомании могут проявляться расстройством вегетативной нервной регуляции и различными симптомами поражения центральной нервной системы и возникновением полинейропатии. На поздних стадиях развития зависимости наблюдается значительное понижение сухожильных рефлексов и даже полное их отсутствие (проявление полиневрита). Кожные рефлексы (брюшные, кремастерные) обычно повышены, иногда снижены или отсутствуют. В трезвом состоянии часто вызываются патологические рефлексы лица - рефлексы орального автоматизма, симптом Маринеско, а также часто отмечается статическая (пошатывание в позе Ромберга), реже динамическая атаксия. Учитывая поражение нервных волокон при хроническом алкоголизме - развитие так называемой алкогольной энцефалополиневропатии в течение нескольких лет, авторы выявили, что он может быть эффективен не только как гепатопротектор по своему прямому назначению при хроническом алкоголизме и связанных с ним поражениях печени (RU 2252026), но и как средство, улучшающее прохождение нервного импульса при повреждениях миелинового волокна для лечения полиневритов и различных парезов у больных алкоголизмом и/или у наркоманов.

В лечении алкоголизма и/или наркомании очень важным является более раннее его начало. В терапии нуждаются и больные в первой стадии болезни, у которых уже сформировался симптом зависимости. Лечение должно быть непрерывным и длительным и возможно более индивидуализированным, а также комплексным, патогенетически обоснованным. Необходима преемственность в лечении, и конечной его целью должно быть не только воздержание от спиртного и/или от наркотика, но и формирование у больного активных установок с сознательным отказом от любых форм их приема.

Лечение каждого больного включает следующие задачи:

1 - устранение нарушений в психической и соматической сфере, вызванных злоупотреблением алкоголем и/или наркотиком,

2 - подавление болезненого влечения к алкоголю и и/или наркотикам,

3 - поддержание установки на антиалкогольный (без наркотиков) образ жизни, социальную поддержку. В одном курсе лечения эти задачи разделяются на 3 этапа: 1-й этап включает купирование острых явлений алкогольной интоксикации и абстиненции, нормализацию психического состояния (аффективных расстройств, различных неврозов, депрессий, неврологических расстройств и интенсивную терапию, направленную на устранение нарушений метаболического характера как со стороны ЦНС, так и сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения. 2-й этап предполагает активную противоалкогольную терапию, направленную на подавление болезненного влечения, выработку отвращения, в том числе и отказ от наркотиков и т.д. Симптоматическое и соматоневрологическое лечение продолжается на этом этапе. 3-й этап - это психотерапевтическое воздействие, направленное на изменение образа жизни.

Для введения больным полипренолов формулы (1) их можно использовать как в виде самостоятельного средства, так и в составе фармацевтических композиций в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, растворителями и вспомогательными средствами.

Эффективное по заявленному назначению количество находится в пределах от 1 до 150 мг в сутки и может вводиться в виде одной дозы или нескольких доз. Более конкретные количества зависят от вида патологии, состояния больного, наличия сопутствующих заболеваний, поскольку выбор доз и длительность лечения строго индивидуальны.

Примеры фармацевтических композиций включают любые твердые (таблетки, пили, капсулы, гранулы и т.д.) или жидкие (растворы, суспензии, эмульсии) лекарственные формы для приема внутрь, традиционные формы для парентерального введения или для ректального (в виде свеч) введения.

Композиции для приема внутрь могут содержать традиционные для них наполнители, их можно готовить в твердой или жидкой форме: в виде таблеток, капсул, раствора, суспензии или сиропа; они могут содержать любые приемлемые эксципиенты, такие как связующие агенты (например, сахар, желатин, сорбитол, карагинан или поливинилпирролидон), наполнители (лактоза, лецитин, крахмал, фосфат кальция, сорбитол), таблетирующие лабриканты (например, стеарат магния, дилксид кремния), дезинтеграторы (например, гидроксипропилкрахмал, глицерин, поливинилпирролидон, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу), увлажнители (например, натрия лаурил сульфат), поверхностно-активные или диспергирующие вещества. Жидкие формы для приема внутрь могут включать растворители (вода, растительные или животные масла), декстрозу, иные растворы сахаридов, гликоли и поверхностно-активные или диспергирующие вещества (ПАВ). Указанные композиции готовят традиционными общепринятыми методами. Такие методы включают смешивание активного ингредиента с носителем, который может включать один или более вспомогательных ингредиентов, и получение из смеси готового к продаже продукта.

Таблетки можно получать прессованием на соответствующем оборудовании, при этом активный ингредиент в случае необходимости смешивается со связующими добавками (например, повидоном, желатином, гидроксипропилметилцеллюлозой), лубрикантами, инертными растворителями, дезинтеграторами (такими как производные целлюлозы, поперечно-связанный повидон, натрия карбоксиметилцеллюлоза), поверхностно-активными или диспергирующими веществами. Таблетки, полученные формованием на соответствующем оборудовании, содержат смесь увлажненного порошка соединения формулы (1) с инертными жидкими растворителями. В случае необходимости таблетки можно покрывать оболочкой для замедленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента. Оболочки можно получать, например, из гидроксипропилкрахмала, 2-х основного фосфата натрия, глицерина или гидроксипропилметилцеллюлозы или ее смеси с желирующими веществами (каррагинан, желатин, воски) в разных соотношениях для обеспечения желательного профиля высвобождения.

Композиции для парентерального введения можно готовить как традиционными в фармации методами (растворы, суспензии), так и в виде водных микроэмульсий согласно патенту RU 2189231 на основе раствора Хенкса с 10% этанола или другими методами. Они могут включать воду, фармацевтически приемлемые жиры или масла, спирты или другие органические растворители, поверхностно-активные вещества и/или антиоксиданты, консерванты. Обычные концентрации соединения формулы (1) находятся в диапазоне от 0,1% до 80%. Готовые составы могут содержать разовую дозу или выполняться в виде ампул или флаконов, содержащих несколько разовых доз. Готовые лекарственные формы в случае необходимости могут содержать стабилизаторы, буферные системы и иные вспомогательные средства.

Средства для ректального введения могут включать традиционные для данной формы парафин, растительные, животные или минеральные жиры и масла, эмульгаторы, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат или соли лаурилсульфата или натрия гидрокарбонат.

Примеры фармацевтических композиций:

Пример №1: жидкая пероральная форма.

Соединение формулы (1) - 10-60 мас.%

Растительное масло рафинированное дезодорированное - остальное до 100 мас.%.

Смешивают Ропрен и растительное масло (подсолнечное или кукурузное, или арахисовое, или соевое, или оливковое) в указанной пропорции, разливают во флаконы с дозатором, стерилизуют.

Пример №2: суспензия для парентерального введения, мас.%:

Соединение формулы (1)	20
Tween 80	25
Этанол	4
Полипропиленгликоль	10
Апирогенная вода	Остальное до 100

Соединение формулы (1) смешивают с этанолом, полипропиленгликолем, добавляют подогретую воду и интенсивно перемешивают, разливают в ампулы, стерилизуют.

Пример №3: желатиновые капсулы, мг:

Соединение формулы (1)	40,0
Сополимер метакриловой кислоты	10,4
Тальк	5,0
Сополимер метакриловой и акриловой кислот	15,6
Глицерола триацетат	2,9
Магния стеарат	13,1

Указанные ингредиенты смешивают, помещают в капсулы белого цвета, состоящие из желатина с добавлением титана диоксида, упаковывают во флаконы или в блистерную упаковку, стерилизуют.

Пример №4: жидкая липосомальная форма препарата, мас.%:

Соединение формулы (1)	0,4-5,0
Лецитин	4,0-50
Консервант	0,001-0,2
Вода	Остальное до 100

Липосомальную форму готовили методом механического эмульгирования в жидкой фазе из соевого лецитина, подвергнутого дополнительной очистке. Соединение формулы (1) вводили в состав липида в растворе хлороформа с последующим упариванием, после чего добавляли воду и проводили эмульгирование.

Пример 5. Мягкие желатиновые капсулы, мас.%:

Соединение формулы (1)	5-15
Соевое масло	10-50
Оболочка капсулы	Остальное до 100

Были проведены исследования лечебной эффективности Ропрена при хроническом алкоголизме (наркомании) и последствиях, связанных с этими заболеваниями. Сравнивали эффективность терапии Ропреном с базовой терапией при лечении хронического алкоголизма, а также оценивали безопасность препарата «Ропрен» при лечении вышеперечисленных болезней и/или состояний и побочные эффекты.

Клинические испытания препарата проведены на базе муниципальных учреждений «Больница Святого Георгия, г.Санкт-Петербург, больница №30 им.Боткина, г.Санкт-Петербург, 1 и 2 терапевтические отделения клиник СПб. МАПО и Центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями СПб, которые показали его безопасность и эффективность.

Кроме того, были проведены клинические испытания препарата на базе психиатрической больницы №3 им. И.И.Скворцова-Степанова (Санкт-Петербург). Оценивали влияние препарата Ропрен: на риск развития осложнений после отравления алкоголем, наркотиками, психический и неврологический статус пациента до и после лечения препаратом (психические и неврологические нарушения, изменение биохимических показателей крови и данных ЭЭГ).

Оценка дана методом неврологического и психиатрического контроля с учетом анамнеза больных, с использованием шкал («лист симптомов», шкала HADS, шкала Янга), а также данных энцефалографии (ЭЭГ). Проведена компьютерная обработка данных ЭЭГ, при помощи которой выявляются изменения ритмов при наличии эпиактивности в мозге, т.к. при алкоголизме часто наблюдаются на ЭЭГ эпикомплексы. Оценивали влияние препарата Ропрен на сопутствующие нарушения, связанные с алкоголизмом: полиневрит конечностей до и после лечения (по шкале Янга), а также на динамику при наличии эпилептических припадков и паркинсонического синдрома.

Диагноз заболевания ставился на основании оценки анамнеза заболевания каждого больного врачом психиатором, неврологом и врачом функциональной диагностики по данным ЭЭГ. Диагностика больных проводилась с использованием скрининговых шкал, которые позволяют оценить тяжесть заболевания и степень прогрессирования процесса, а также оценить действие нового лекарственного препарата.

Важную информацию дали параклинические обследования, которые включают ЭЭГ, биохимическое исследование крови, печеночные ферменты, клинический анализ крови, мочи. На основании всех этих данных были отобраны больные и поставлен диагноз: «Хронический алкоголизм 2 стадии, наркомания».

Для оценки общего состояния пациентов, их эмоционального фона и социально-бытовых возможностей до и после лечения использовались следующие обследования и методики.

Больные обследовались клиническим психиатрическим методом путем проведения полуструктурированного интервью. Методика оценки эмоционального фона (международная шкала тревоги и депрессии) HADS (Андрющенко А.В. и др. Сравнительная оценка шкал CES-D, BDI, HADS (d) в диагностике депрессий и общемедицинской практике, журнал Неврология, Психиатрия, 1997, №9, с.60-81) до и после лечения. Для интерпретации данных по этой шкале учитывается суммарный показатель по каждой подшкале (А - тревога, Д - депрессия). При этом выделяются 3 области значений: - 0-7 баллов - «норма»; 8-10 - «субклинически выраженная тревога/депрессия»; 11 баллов и выше - «клинически выраженная тревога/депрессия». Оценка соматовегетативного статуса с помощью опросника «лист симптомов» проводилась до и после завершения лечения.

Больные были осмотрены психиатром и неврологом до начала терапии, через 15 дней и после завершения курса терапии (30 дней). Для оценки эффективности терапии в контрольной и опытной группе больных проводилась ЭЭГ для установления картины мозговой деятельности при данном заболевании до и после лечения по стандартной методике. Постоянная времени - 0,3 с, полоса пропускания по высоким частотам - 30 Гц, 19 электродов располагались по международной схеме «10-20». Использовался усредненный способ отведения биопотенциалов. В качестве усредненного электрода (Av) использовалась сумма потенциалов всех активных электродов, деленная на их количество. Индифферентным электродом служил усредненный ушной электрод. В течение 2-х минут проводилась регистрация ЭЭГ в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами, далее проводилась проба с открыванием и закрыванием глаз, ритмическая фотостимуляция (РФС) и двухминутная гипервентиляция. РФС проводилась дискретно в диапазоне частот от 2 до 35 Гц с интервалом в 2 Гц (мощность вспышки - 0,3 Дж, длительность 50 мкс). Каждая частота подавалась в течение 5-6 с, пауза между стимуляциями составляла 10-12 с.

Для оценки функционального состояния мозга использовали метод, разработанный (Поворинский А.Г., Заболотных В.А., Пособие по клинической энцефалографии, 1987). Визуальный анализ ЭЭГ состоял в оценке процентного содержания (индексов) ритмов, выраженности реакции усвоения ритмов (РУР) в баллах и выраженности БЭА в баллах. На основании этого определялся тип ЭЭГ по классификации, предложенной И.А.Святогор. Кроме визуального анализа ЭЭГ нами также использовался спектральный