Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину

Способы профилактики и лечения, применение усилителей чувствительности к инсулину

Реферат

Настоящее изобретение предлагает способы профилактики или лечения расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способ уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением. Кроме того, изобретение раскрывает применение усилителей чувствительности к инсулину в сочетании с одним или более другими антидиабетическими препаратами, отличающимися от указанного усилителя по механизму действия.

За последние годы патология диабета более изучена, и параллельно были разработаны лекарственные вещества, специфические для соответствующих патологических состояний. Соответственно, один за другим появлялись разнообразные лекарственные вещества, обладающие новыми механизмами воздействия.

Усилители чувствительности к инсулину известны также как деблокаторы устойчивости к инсулину, поскольку действие этих препаратов направлено на нормализацию нарушенного функционирования рецепторов инсулина; этим препаратам в последние годы уделяется большое внимание.

В числе таких усилителей чувствительности к инсулину было разработано очень эффективное соединение - пиоглитазон [Fujita et al., Diabetes, 32, 804-810, 1983, JP-A S55 (1980)-22636 (EP-А 8203), JP-A S61(1986)-267580 (EP-A 193256)]. Пиоглитазон восстанавливает нарушенное функционирование инсулиновых рецепторов с целью нормализовать неравномерное распределение переносчиков глюкозы в клетках, кардинальные ферментные системы, связанные с гликометаболизмом (метаболизмом углеводов), такие как глюкокиназа, и ферментные системы, связанные с метаболизмом липидов, такие как липопротеинлипаза. В результате устойчивость к инсулину деблокируется, что повышает толерантность к глюкозе и снижает концентрации нейтральных липидов и свободных жирных кислот в плазме. Поскольку такое действие пиоглитазона носит относительно постепенный характер и риск побочного эффекта при длительном применении также достаточно низкий, то это соединение можно применять для лечения страдающих от ожирения пациентов, которые считаются устойчивыми к действию инсулина.

Известно также, что усилители чувствительности к инсулину, такие как CS-045, производные тиазолидиндиона и замещенные производные тиазолидиндиона используются в сочетании с инсулином [JP-A H4 (1992)-66579, JP-A H4 (1992)-69383, JP-A H5 (1993)-202042]. Однако специфическое сочетание по изобретению является неизвестным.

Диабет представляет собой хроническое заболевание с разнообразными патологическими проявлениями и сопровождается нарушениями липидометаболизма (обмена жиров), кровообращения, а также нарушениями гликометаболизма (метаболизма углеводов). В результате диабет имеет тенденцию прогрессировать и во многих случаях влечет за собой различные осложнения. Поэтому в каждом индивидуальном случае необходимо выбирать такой лекарственный препарат, который помогает бороться с превалирующим в данном случае патологическим состоянием. Однако в клинических условиях выбрать такой препарат бывает достаточно трудно, поскольку при некоторых патологических состояниях использование одного лекарственного препарата не является достаточно эффективным и возникают различные проблемы, такие как побочные эффекты при повышении дозы или при длительном применении препарата.

Учитывая описанный выше уровень достижений в этой области, авторы настоящего изобретения провели большую исследовательскую работу по разработке таких антидиабетических препаратов, которые практически не вызывают побочных действий даже при длительном применении и которые можно эффективно использовать при лечении широкого круга больных диабетом. В результате авторами было установлено, что вышеописанную задачу можно решить путем использования усилителя чувствительности к инсулину, такого как вышеописанное лекарственное вещество в сочетании с другими антидиабетическими препаратами, имеющими механизм действия, отличный от механизма действия указанного усилителя, что и привело к созданию данного изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к

1) способам лечения и профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, использующим усилитель чувствительности к инсулину (исключая троглитазон) в сочетании с по меньшей мере одним членом из группы, в которую входят ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор альдозоредуктазы, бигуанид, статиновое соединение, ингибитор синтеза сквалена, фибратное соединение, усилитель катаболизма ЛНП и ингибитор фермента конверсии ангиотензина;

2) способам лечения и профилактики, где усилитель чувствительности к инсулину представляет собой соединение формулы:

где:

R представляет собой возможно замещенную углеводородную или гетероциклическую группу;

Y представляет собой группу формулы -СО-, -СН(ОН)- или -NR³- (где R³ представляет собой возможно замещенную алкильную группу);

m равно 0 или 1;

n равно 0, 1 или 2;

Х представляет собой СН или N;

А представляет собой связь или C_1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу;

Q представляет собой атом кислорода или серы;

R¹ представляет собой атом водорода или алкильную группу;

кольцо Е может иметь от 1 до 4 заместителей, причем заместители могут быть объединены с R¹ с образованием кольца;

L и М соответственно представляют собой атом водорода, или L и М могут быть соединены друг с другом, образуя связь; или фармакологически приемлемую соль этого соединения;

3) способам лечения и профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение формулы (I) представляет собой пиоглитазон;

4) способам лечения и профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение (I) представляет собой BRL-49653.

5) способам лечения и профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение (I) и второй активный агент вводится в виде смеси или независимо;

6) способам лечения и профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, включающим введение соединения формулы:

где:

R' представляет собой возможно замещенную углеводородную группу или гетероциклическую группу;

Y представляет собой группу формулы -СО-, -СН(ОН)- или -NR³- (где R³ представляет собой возможно замещенную алкильную группу);

m равно 0 или 1;

n равно 0, 1 или 2;

Х представляет собой СН или N;

А представляет собой связь или C_1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу;

Q представляет собой атом кислорода или серы;

R¹ представляет собой атом водорода или алкильную группу;

кольцо Е может иметь от 1 до 4 заместителей, причем заместители могут быть объединены с R¹ с образованием кольца;

L и M соответственно представляют собой атом водорода, или L и М могут быть соединены друг с другом, образуя связь; при условии, что R' не является бензопиранильной группой, когда m и n равны 0, Х представляет собой СН, А представляет собой связь, Q представляет собой атом серы, R¹, L и М представляют собой атомы водорода, а кольцо Е не имеет дополнительных заместителей (исключая троглитазон); или фармакологически приемлемую соль этого соединения в сочетании с усилителем секреции инсулина и/или инсулиновым препаратом;

7) способам лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение (II) представляет собой пиоглитазон;

8) способам лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение (II) представляет собой BRL-49653;

9) способам лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где усилитель секреции инсулина представляет собой сульфонилмочевину;

10) способам лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, где соединение формулы (II) является соединением формулы:

Изобретение также относится к применению соединений (I) и (II) (исключая троглитазон) для лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, и снижения побочных эффектов, связанных с их введением, а также для получения фармацевтических композиций для лечения или профилактики расстройств липидного метаболизма, метаболизма углеводов, диабета и связанных с ним осложнений, способу уменьшения количества активных веществ, вводимых при диабете, снижения побочных эффектов, связанных с их введением.

Предпочтительно соединениями (I) и (II) являются иоглитазон и BRL-49653, а усилитель секреции инсулина является производным сульфонилмочевины.

В предпочтительном варианте указанная фармацевтическая композиция применяется для профилактики или лечения диабета.

Термин "усилитель чувствительности к инсулину" в тексте настоящего описания означает любое лекарственное вещество, которое восстанавливает нарушенное функционирование рецептора инсулина, что позволяет деблокировать невосприимчивость к инсулину и, соответственно, повысить чувствительность к инсулину. В числе примеров такого усилителя чувствительности к инсулину можно указать соединение формулы (I) или его фармакологически приемлемые соли.

В формуле (I) в качестве углеводородной группы в возможно замещенной углеводородной группе, выраженной радикалом R, можно указать алифатические углеводороды, алициклические углеводороды, алициклические-алифатические углеводороды, ароматические алифатические углеводороды и ароматические углеводороды. Количество атомов углерода в таких углеводородных группах предпочтительно составляет от 1 до 14.

Предпочтительные алифатические углеводородные группы имеют от 1 до 8 атомов углерода. В качестве углеводородных алифатических групп можно указать группы C_1-8 насыщенных алифатических углеводородов (например, алкильную группу), примерами таких групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил и октил, а также C_2-8 ненасыщенные алифатические углеводородные группы (например, алкенил, алкандиенил, алкинил, алкандиинил), примерами которых являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 2,4-гексадиенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 1-октенил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 3-гексинил, 2,4-гексадиинил, 5-гексинил, 1-гептинил и 1-октинил.

Предпочтительными группами алициклических углеводородов являются группы с 3-7 атомами углерода. В качестве групп алициклических углеводородов можно упомянуть С_3-7 насыщенные алициклические углеводородные группы (например, циклоалкильные группы), примерами которых являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, а также C_5-7 ненасыщенные алициклические углеводородные группы (например, циклоалкенильная группа, циклоалкандиенильная группа), примерами которых являются 1-циклопентенил, 2-циклопентенил, 3-циклопентенил, 1-циклогексенил, 2-циклогексенил, 3-циклогексенил, 1-циклогептенил, 2-циклогептенил, 3-циклогептенил и 2,4-циклогептадиенил.

В качестве групп алициклических-алифатических углеводородных групп можно упомянуть группы, образованные в результате соединения вышеупомянутых групп алициклических углеводородов с группами алифатических углеводородов (например, циклоалкил-алкил, циклоалкенил-алкил), имеющие 4-9 атомов углерода; примерами таких групп являются циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил, 2-циклопентенилметил, 3-циклопентенилметил, циклогексилметил, 2-циклогексенилметил, 3-циклогексенилметил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогептилметил и циклогептилэтил.

Предпочтительными группами ароматических алифатических углеводородов являются группы, имеющие от 7 до 13 атомов углерода (например, аралкильная группа). В качестве групп ароматических алифатических углеводородов следует упомянуть С_7-9 фенилалкильные группы; примерами таких групп являются бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил и 1-фенилпропил, а также С_11-13 нафтилалкильные группы; примерами таких групп является α-нафтилметил, α-нафтилэтил, β-нафтилметил и β-нафтилэтил.

В качестве групп ароматических углеводородов следует упомянуть группы, имеющие 6-14 атомов углерода, примерами таких групп являются фенил, нафтил (α-нафтил, β-нафтил).

В формуле (I) в качестве гетероциклической группы в возможно замещенной гетероциклической группе, обозначенной радикалом R, можно упомянуть, например, 5-7-членные гетероциклические группы, содержащие в качестве компонента кольца от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых из атома кислорода, атома серы и атома азота, а также группу, представляющую собой конденсированное кольцо. В качестве конденсированного кольца следует упомянуть, например, такие 5-7-членные гетероциклические группы, конденсированные с 6-членным кольцом, содержащим от одного до двух атомов азота, бензольным кольцом или 5-членным кольцом, содержащим один атом серы.

Примеры таких гетероциклических групп включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, тетразол-5-ил, бензимидазол-2-ил, индол-3-ил, 1H-индазол-3-ил, 1Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2-ил, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил, 1H-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил, 1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-2-ил и бензопиранил. Из числа этих групп предпочтительными являются пиридил, оксазолил или тиазолил.

В формуле (I) углеводородная группа и гетероциклическая группа, выраженная радикалом R, может иметь 1-5, предпочтительно от 1 до 3, заместителей в любой замещаемой позиции. Примеры таких заместителей включают группу алифатического углеводорода, алициклического углеводорода, арильную группу, ароматическую гетероциклическую группу, неароматическую гетероциклическую группу, атом галогена, нитрогруппу, возможно замещенную аминогруппу, возможно замещенную ацильную группу, возможно замещенную гидроксильную группу, возможно замещенную тиольную группу, возможно замещенную эстерифицированную карбоксильную группу, амидино-группу, карбамоильную группу, сульфамоильную группу, сульфогруппу, цианогруппу, азидогруппу и нитрозогруппу.

Примеры групп алифатических углеводородов включают C_1-15 алифатические углеводороды с прямой или разветвленной цепью, например алкильную группу, алкенильную группу и алкинильную группу.

Предпочтительные примеры алкильных групп включают C_1-10 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, иеопентил, трет-пентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил, пентил, октил, нонил и децил.

Предпочтительные примеры алкенильных групп включают С_2-10 алкенильные группы, такие как винил, аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.

Предпочтительные примеры алкинильных групп включают С_2-10 алкинильные группы, такие как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.

В качестве алициклических углеводородных групп следует упомянуть группы С_3-12 насыщенных и ненасыщенных алициклических углеводородов, примерами которых являются циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа и циклоалкандиенильная группа.

Предпочтительные примеры циклоалкильных групп включают С_3-10 циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло-[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[3.2.2]нонил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[4.2.1]нонил и бицикло[4.3.1]децил.

Предпочтительные примеры циклоалкенильных групп включают С_3-10 циклоалкенильные группы, такие как 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил и 3-циклогексен-1-ил.

Предпочтительные примеры циклоалкандиенильных групп включают С_4-10 циклоалкандиенильные группы, такие как 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил и 2,5-циклогексадиен-1-ил.

Предпочтительные примеры арильных групп включают С_6-14 арильные группы, такие как фенил, нафтил (1-нафтил, 2-нафтил), антрил, фенантрил и аценафтиленил.

Предпочтительные примеры ароматических гетероциклических групп включают ароматические моноциклические гетероциклические группы, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил; и ароматические конденсированные гетероциклические группы, такие как бензофуранил, изобензофуранил, бензо[b]тиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензоизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 1Н-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинин, фталазинил, нафтилидинил, пиринил, птеридинил, карбазолил, α-карболинил, β-карболинил, γ-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенатридинил, фенатролинил, индолизинил, пирроло-[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-а]-пиридил, имидазо [1,5-а]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридил и 1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазинил.

Предпочтительные примеры неароматических гетероциклических групп включают оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиэтанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролидино, пиперидино, морфолино и тиоморфолино.

Примеры атомов галогенов включают фтор, хлор, бром и иод.

В качестве замещенных аминогрупп в возможно замещенной аминогруппе следует упомянуть N-монозамещенную аминогруппу и N,N-дизамещенную аминогруппу. Примеры замещенных аминогрупп включают аминогруппы, имеющие от одного до двух заместителей, выбираемых из C_1-10 алкильной группы, С_2-10 алкенильной группы, С_2-10 алкинильной группы, ароматической группы, гетероциклической группы и C_1-10 ацильной группы (например, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дибутиламино, диаллиламино, циклогексиламино, фениламино, N-метил-N-фениламино, ацетиламино, пропиониламино, бензоиламино и никотиноиламино).

В качестве ацильной группы следует упомянуть C_1-13 ацильные группы, такие как C_1-10 алканоильная группа, С_3-10 алкеноильная группа, C_4-10 циклоалканоильная группа, C_4-10 циклоалкеноильная группа и С_6-12 ароматическая карбонильная группа.

Предпочтительные примеры C_1-10 алканоильных групп включают формилацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил и октаноил.

Предпочтительные примеры С_3-10 алкеноильных групп включают акрилоил, метакрилоил, кротоноил и изокротоноил.

Предпочтительные примеры C_4-10 циклоалканоильных групп включают циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил и циклогептанкарбонил.

Предпочтительные примеры C_4-10 циклоалкеноильных групп включают 2-циклогексенкарбонил.

Предпочтительные примеры C_6-12 ароматических карбонильных групп включают бензоил, нафтоил и никотиноил.

В качестве заместителя в замещенных ацильных группах следует указать, например, C_1-3 алкильную группу, C_1-3 алкоксильную группу, атом галогена (например, хлор, фтор, бром и т.п.), нитрогруппу, гидроксильную группу и аминогруппу.

В качестве замещенной гидроксильной группы в возможно замещенной гидроксильной группе следует указать, например, алкоксильную группу, циклоалкилоксильную группу, алкенил-оксильную группу, циклоалкенилоксильную группу, аралкил-оксильную группу, ацилоксильную группу и арилоксильную группу.

Предпочтительные примеры алкоксильных групп включают C_1-10 алкоксильные группы, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, гептилокси и нонилокси.

Предпочтительные примеры циклоалкилоксильных групп включают С_3-10 циклоалкилоксильные группы, такие как циклобутокси, циклопентилокси и циклогексилокси.

Предпочтительные примеры алкенилоксильных групп включают С_2-10 алкенилоксильные группы, такие как аллилокси, кротилокси, 2-пентенилокси и 3-гексенилокси.

Предпочтительные примеры циклоалкенилоксильных групп включают С_3-10 циклоалкенилоксильные группы, такие как 2-циклопентенилокси и 2-циклогексенилокси.

Предпочтительные примеры аралкилоксильных групп включают C_7-10 арилоксильные группы, такие как фенил-С_1-4 алкилокси (например, бензилокси и фенетилокси).

Предпочтительные примеры ацилоксильных групп включают С_2-13 ацилоксильные группы, еще лучше - C_2-4 алканоилоксильные группы (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси и изобутирилокси).

Предпочтительные примеры арилоксильных групп включают С_6-14 арилоксильные группы, такие как фенокси и нафтилокси. Арилоксильные группы могут иметь один или два заместителя, такие как атом галогена (например, хлор, фтор, бром). Примеры замещенных арилоксильных групп включают 4-хлорфенокси.

В качестве замещенной тиольной группы в возможно замещенных тиольных группах можно указать алкилтиогруппу, циклоалкилтиогруппу, алкенилтиогруппу, циклоалкенилтиогруппу, аралкилтиогруппу, ацилтиогруппу и арилтиогруппу.

Предпочтительные примеры алкилтиогрупп включают C_1-10 алкилтиогруппы, такие как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, неопентилтио, гексилтио, гептилтио и нонилтио.

Предпочтительные примеры циклоалкилтиогрупп включают С_3-10 циклоалкилтиогруппы, такие как циклобутилтио, циклопентилтио и циклогексилтио.

Предпочтительные примеры алкенилтиогрупп включают С_2-10 алкенилтиогруппы, такие как аллилтио, кротилтио, 2-пентенилтио и 3-гексенилтио.

Предпочтительные примеры циклоалкенилтиогрупп включают C_3-10 циклоалкенилтиогруппы, такие как 2-циклопентенилтио и 2-циклогексенилтио.

Предпочтительные примеры аралкилтиогрупп включают C_7-10 аралкилтиогруппы, такие как фенил-С_1-4алкилтио (например, бензилтио и фенэтилтио).

Предпочтительные примеры ацилтиогрупп включают C_2-13 ацилтиогруппы, еще лучше - C_2-4 алканоилтиогруппы (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио и изобутирилтио).

Предпочтительные примеры арилтиогрупп включают С_6-14 арилтиогруппы, такие как фенилтио и нафтилтио. Арилтиогруппы могут иметь один или два заместителя, такие как атом галогена (например, хлор, фтор, бром). Примеры замещенных арилтиогрупп включают 4-хлорфенилтио.

В качестве возможно эстерифицированной карбоксильной группы следует указать, например, алкоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу и арилоксикарбонильную группу.

Предпочтительные примеры алкоксикарбонильных групп включают С_2-5 алкоксикарбонильные группы, такие как метокси-карбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и бутоксикарбонил.

Предпочтительные примеры аралкилоксикарбонильных групп включают С_8-10 аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил.

Предпочтительные примеры арилоксикарбонильных групп включают С_7-15 арилоксикарбонильные группы, такие как феноксикарбонил и п-толилоксикарбонил.

В числе заместителей на углеводородных и гетероциклических группах, выраженных радикалом R, C_1-10 алкильные группы, ароматические гетероциклические группы и С_6-14 арильные группы являются предпочтительными, а группы C_1-3 алкил, фурил, тиенил, фенил и нафтил являются наиболее предпочтительными.

В формуле (I) заместители на углеводородных группах и гетероциклических группах, выраженных радикалом R, могут (в тех случаях, когда они представляют собой группы алициклических углеводородов, арильные группы, ароматические гетероциклические группы и неароматические гетероциклические группы) иметь один или более, предпочтительно 1-3, подходящих заместителя. Примеры таких заместителей включают:

C_1-6 алкильные группы,

С_2-6 алкенильные группы,

С_2-6 алкинильные группы,

С_3-7 циклоалкильные группы,

С_6-14 арильные группы, ароматические гетероциклические группы (например, тиенил, фурил, пиридил, оксазолил и тиазолил), неароматические гетероциклические группы (например, тетрагидрофурил, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино и пиперазино), C_7-9 аралкильные группы, аминогруппы, N-моно-C_1-4 алкиламиногруппы, N,N-ди-С_1-4 алкиламиногруппы, С_2-8 ациламиногруппы (например, ацетиламино, пропиониламино и бензоиламино), амидиногруппу,

С_2-8 ацильную группу (например, С_2-8 алканоильные группы), карбамоильную группу,

N-моно-C_1-4 алкилкарбамоильные группы,

N,N-ди-C_1-4 алкилкарбамоильные группы, сульфамоильную группу,

N-моно-C_1-4 алкилсульфамоильные группы,

N,N-ди-С_1-4 алкилсульфамоильные группы, карбоксильную группу,

C_2-8 алкоксикарбонильные группы, гидроксильную группу,

C_1-4 алкоксильные группы,

С_2-5 алкенилоксильные группы,

С_3-7 циклоалкилоксильные группы,

С_7-9 аралкилоксильные группы,

С_6-14 арилоксильные группы, меркаптогруппу,

C_1-4 алкилтиогруппы,

С_7-9 аралкилтиогруппы,

С_6-14 арилтиогруппы, сульфогруппу, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, нитрозогруппу и атом галогена.

Предпочтительно, что в формуле (I) R представляет собой возможно замещенную гетероциклическую группу. Еще лучше, чтобы R представлял собой пиридильную, оксазолильную или тиазолильную группу, возможно замещенную 1-3 заместителями, выбираемыми из C_1-3 алкильной группы, фурильной группы, тиенильной группы, фенильной группы и нафтильной группы.

R' в формуле (II) имеет те же значения, что R, за исключением того, что R' не является бензопиранильной группой в тех случаях, когда:

m и n равны 0;

Х представляет собой СН;

А представляет собой связь;

Q представляет собой атом серы;

R¹, L и М представляют собой атомы водорода; а

кольцо Е не имеет дополнительных заместителей.

В формуле (I) и (II) Y представляет собой -СО-, -СН(ОН)- или -NR³- (где R³ представляет собой возможно замещенную алкильную группу), предпочтительно -СН(ОН)- или -NR³-.

В качестве алкильной группы в возможно замещенной алкильной группе, выраженной радикалом R³, следует указать, например:

C_1-4 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Примеры заместителей включают галоген (например, фтор, хлор, бром и йод),

C_1-4 алкоксильные группы (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси), гидроксильную группу, нитрогруппу и

C_1-4 ацильную группу (например, формил, ацетил и пропионил).

m равно 0 или 1, предпочтительно 0.

n равно 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1.

Х представляет собой СН или N, предпочтительно СН.

В формуле (I) и (II) А представляет собой связь или C_1-7 двухвалентную алифатическую углеводородную группу. Группа алифатического углеводорода может иметь прямую или разветвленную цепь, быть насыщенной или ненасыщенной. Конкретные примеры алифатических углеводородов включают насыщенные [например, -CH₂-, -СН(СН₃), -(СН₂)₂-, -СН(С₂Н₅)-, -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄-, -(СН₂)₅-, -(СН₂)₆- и -(CH₂)₇-], и ненасыщенные группы [например, -СН=СН-, -С(СН₃)=СН-, -СН=СН-СН₂-, -С(С₂Н₅)=СН-, -СН₂-СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН=СН-СН₂-, -СН=СН-СН=СН=СН₂- и -СН=СН-СН=СН-СН=СН-СН₂-. А предпочтительно представляет собой связь или C_1-4 двухвалентные алифатические углеводородные группы, причем группы алифатических углеводородов предпочтительно являются насыщенными. Лучше всего, если А представляет собой связь или -(СН₂)₂-.

Алкильная группа, выраженная радикалом R¹, представляет собой практически такую же группу, как группа, выраженная вышеупомянутым радикалом R³. R¹ предпочтительно представляет собой атом водорода.

В формулах (I) и (II) часть формулы

предпочтительно представляет собой

Кольцо Е имеет 1-4 заместителя в любой замещаемой позиции.

Примеры таких заместителей включают алкильную группу, возможно замещенную гидроксильной группой, атом галогена, возможно замещенную ацильную группу и возможно замещенную аминогруппу. Эти заместители имеют практически те же значения, что и вышеописанные заместители углеводородной группы и гетероциклической группы, которые выражены радикалом R.

Кольцо Е, а именно часть формулы

предпочтительно представляет собой кольцо формулы

где:

R² представляет собой атом водорода, алкильную группу, возможно замещенную гидроксильную группу, атом галогена, возможно замещенную ацильную группу, нитрогруппу или возможно замещенную аминогруппу.

В качестве алкильной группы, возможно замещенной гидроксильной группой, атома галогена, возможно замещенной ацильной группы и возможно замещенной аминогруппы, выраженных радикалом R², следует упомянуть группы, описанные в качестве заместителей углеводородной группы и гетероциклической группы, выраженных радикалом R. R² предпочтительно представляет собой атом водорода, возможно замещенную гидроксильную группу или атом галогена, еще лучше, если этот радикал представляет собой атом водорода или возможно замещенную гидроксильную группу, особенно атом водорода или C_1-4 алкоксильные группы.

В формулах (I) и (II) L и М представляют собой атом водорода или же эти радикалы могут соединяться друг с другом, образуя связь. L и М предпочтительно представляют собой атом водорода.

В тех соединениях, где L и М соединены друг с другом, образуя связь, существуют (Е)- и (Z)-изомеры по двойной связи в 5 позиции азолидиндионового кольца.

Также в соединениях, где L и М соответственно представляют собой атом водорода, существуют (R)- и (S)-оптические изомеры вследствие наличия асимметрического углерода в 5 позиции азолидиндионового кольца. Соединения включают указанные (R)- и (S)-оптические изомеры и рацемические изомеры.

Предпочтительные примеры соединений, выраженные формулами (I) и (II), включают те соединения, в которых R представляет собой пиридильную, оксазолильную или тиазолильную группу, возможно имеющие 1-3 заместителя, выбираемые из C_1-3 алкила, фурила, тиенила, фенила и нафтила;

m равно 0;

n равно 0 или 1;

Х представляет собой СН;

А представляет собой связь или -(СН₂)₂-;

R¹ представляет собой атом водорода;

кольцо Е, а именно кольцо формулы

предпочтительно представляет собой кольцо формулы

а R² представляет собой атом водорода или C_1-4 алкоксильную группу; а оба радикала L и М представляют собой атом водорода.

Предпочтительные примеры соединений, выраженных формулой (I), включают:

(1) соединение формулы (III), например

5-[4-[2-(3-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион;

5-[4-[2-(4-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион;

5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион (под общим названием пиоглитазон); а также

5-[4-[2-(6-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион;

(2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндион.

В качестве соединения формулы (I) наиболее предпочтительным является пиоглитазон, тогда как 5-[[4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]-метил]-2,4-тиазолидиндион (троглитазон/CS-045) не входит в объем изобретения.

Соединение формулы (II) предпочтительно представляет собой соединение, которое выражено формулой (III), и (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил]-пропил]-2,4-оксазолидиндион, лучше всего - пиоглитазон.

Примерами фармакологически приемлемых солей соединения формулы (I) и (II) являются соли неорганических оснований, соли органических оснований, соли неорганических кислот, соли органических кислот, а также основные или кислые соли аминокислот.

Предпочтительные примеры солей неорганических оснований включают соли щелочных металлов, таких как натрий, калий и т.п., соли щелочно-земельных металлов, таких как кальций, магний и т.д., а также соли алюминия, аммония и т.д.

Предпочтительные примеры солей органических соединений включают соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, N,N-дибензилэтилендиамина и т.п.

Предпочтительные примеры солей неорганических кислот включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п.

Предпочтительные примеры солей органических кислот включают соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, п-толуолсульфокислоты и т.п.

Предпочтительные примеры основных солей аминокислот включают соли аргинина, лизина, орнитина и т.п., а предпочтительные примеры кислых солей аминокислот включают соли аспарагиновой