Фармацевтические составы, содержащие иммуномодулятор

Фармацевтические составы, содержащие иммуномодулятор

Реферат

Настоящее изобретение касается фармацевтических составов, содержащих, по крайней мере, один иммуномодулятор, выбранный из имидазохинолинаминов; имидазотетрагидрохинолинаминов; имидазопиридинаминов; слитых 6,7-циклоалкилимидазопиридинаминов; соединенных мостиковой связью 1,2-имидазохинолинаминов; тиазолохинолинаминов; оксазолохинолинаминов, тиазоло-пиридинаминов; оксазолопиридинаминов; имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов. Варианты осуществления настоящего изобретения направлены на использование в составе местных фармацевтических составов для накожного применения, предназначенных для млекопитающих. Другие варианты осуществления настоящего изобретения предназначены для лечения заболеваний, имеющих кожные проявления.

Продемонстрировано, что многие имидазохинолинамины, имидазотетрагидрохинолинамин, имидазопиридинамины, слитые 6,7-циклоалкилимидазопиридинамины, соединенные мостиковой связью 1,2-имидазохинолинамины, тиазолохинолинамины, тиазоло-пиридинамины, оксазолопиридинамины; имидазонафтиридинамины, тетрагидроимидазонафтиридинамины и тиазолонафтиридинамины обладают выраженной иммуностимулирующей, антивирусной, противоопухолевой (в том числе противораковой активностью), а также полезны в качестве адъювантов в составе вакцин. Ниже такие соединения будут названы «иммуномодуляторами». Один из иммуномодуляторов, имихимод, является компонентом местного состава Алдара™, предназначенного для лечения аногенитальных бородавок, вызываемых вирусом папилломы человека.

Полагают, механизм антивирусной и противоопухолевой активности этих соединений-иммуномодуляторов в значительной степени обусловлен усилением иммунного ответа посредством индукции важных цитокинов (в том числе интерферонов, интерлейкинов, фактора некроза опухоли и т.д.). Показано, что эти соединения стимулируют быстрое высвобождение определенных цитокинов, источником происхождения которых являются моноциты/макрофаги, и также способны стимулировать секрецию антител В-лимфоцитами; эти антитела имеют большое значение для антивирусной и противоопухолевой активности иммуномодуляторов. Примером важнейшего иммунного ответа на стимуляцию этими соединениями является индукция синтеза интерферона-α(ИФН-α), который считают крайне важным элементом немедленной антивирусной и противоопухолевой активности. Кроме того, стимуляция других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина-1 (ИЛ-1) и ИЛ-6 также потенциально полезна и, как считается, вносит вклад в антивирусные и противоопухолевые свойства этих соединений.

Хотя некоторые полезные эффекты иммуномодуляторов известны, способности этих соединений оказывать терапевтический эффект при местном применении для лечения определенных состояний определенной локализации могут препятствовать ряд факторов. В число этих факторов входит раздражение кожи, на которую наносят лекарственное средство, смываемость лекарственной формы, нерастворимость и/или разложение иммуномодулятора в составе фармацевтического состава, физическая нестабильность фармацевтического состава (например, расслоение, загустевание, осаждение/агломерация активного вещества и т.д.), плохое проникновение, и нежелательное системное распространение нанесенного местно иммуномодулятора. Соответственно, существует постоянная потребность в новых способах и новых фармацевтических составах, обеспечивающих наибольший терапевтический эффект соединений данного класса.

Краткое описание изобретения

В описании изобретения в нескольких местах в качестве руководства перечислены списки примеров. В каждом случае цитируемый список представляет собой лишь репрезентативную группу, т.е. список не является исключительным.

В одном отношении настоящее изобретение предназначено для фармацевтического состава, включающего иммуномодулятор, который выбирают из имидазохинолинаминов; имидазотетрагидрохинолинаминов; имидазопиридинаминов; слитых 6,7-циклоалкилимидазопиридинаминов; соединенных мостиковой связью 1,2-имидазохинолинаминов; тиазолохинолинаминов; тиазолопиридинаминов; оксазолопиридинаминов; имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, гидрофобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода; и гидрофильное соединение, повышающее вязкость, которое выбирают из числа простых эфиров целлюлозы и карбомеров.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтический состав содержит иммуномодулятор, который выбирают из имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, и гидрофобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода.

Фармацевтический состав может далее включать одну или несколько систем консервантов, эмульгатор и воду.

В другом отношении настоящее изобретение предназначено для способа лечения заболеваний, имеющих кожные проявления, который предусматривает нанесение на кожу местного фармацевтического состава, включающего иммуномодулятор, который выбирают из имидазохинолинаминов; имидазотетрагидрохинолинаминов; имидазопиридинаминов; слитых 6,7-циклоалкилимидазопиридинаминов; соединенных мостиковой связью 1,2-имидазохинолинаминов; тиазолохинолинаминов; тиазолопиридинаминов; оксазолопиридинаминов; имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, гидрофобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода; и гидрофильное соединение, повышающее вязкость, которое выбирают из числа простых эфиров целлюлозы и карбомеров.

В одном из вариантов осуществления изобретения способ лечения заболеваний, имеющих кожные проявления, предусматривает нанесение на кожу местного фармацевтического состава, включающего иммуномодулятор, который выбирают из имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, и гидрофобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода.

В другом варианте осуществления изобретения способ лечения заболеваний, имеющих кожные проявления, предусматривает нанесение на кожу местного фармацевтического состава, включающего иммуномодулятор, который выбирают из имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, и гидрофобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода; и далее включающего одну или несколько систем консервантов, эмульгатор и воду.

В другом варианте осуществления изобретения заболевание, имеющее кожные проявления, выбирают из актиничного кератоза, послеоперационных рубцов, базально-клеточного рака, атопического дерматита и бородавок.

В другом отношении настоящее изобретение предназначено для способа доставки иммуномодулятора на поверхность кожи; способ включает этап выбора фармацевтического состава, включающего иммуномодулятор, который выбирают из имидазохинолинаминов; имидазотетрагидрохинолинаминов; имидазопиридинаминов; слитых 6,7-циклоалкилимидазопиридинаминов; соединенных мостиковой связью 1,2-имидазохинолинаминов; тиазолохинолинаминов; тиазолопиридинаминов; оксазолопиридинаминов; имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, гидрофобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода; и гидрофильное соединение, повышающее вязкость, которое выбирают из числа простых эфиров целлюлозы и карбомеров, и этап нанесения выбранного фармацевтического состава на поверхность кожи на время, достаточное для доставки иммуномодулятора, содержащегося в лекарственном составе, на поверхность кожи.

В одном из вариантов осуществления изобретения выбранный фармацевтический состав содержит иммуномодулятор, который выбирают из имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, и гидрофобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода.

Если иначе не указано, термин «приблизительно» по отношению ко всем числам, выражающим количества, отношения и количественные характеристики ингредиентов, условий реакции и т.д., используемые в описании изобретения и пунктах формулы изобретения, следует во всех случаях понимать как «изменяемые».

В данном документе термины «любой» или «этот» равнозначны термину «по крайней мере один» и по отношению к изменяемому элементу означают «один или более».

Подробное описание изобретения

В одном отношении настоящее изобретение предназначено для фармацевтического состава, включающего иммуномодулятор, который выбирают из имидазохинолинаминов; имидазотетрагидрохинолинаминов; имидазопиридинаминов; слитых 6,7-циклоалкилимидазопиридинаминов; соединенных мостиковой связью 1,2-имидазохинолинаминов; тиазолохинолинаминов; тиазолопиридинаминов; оксазолопиридинаминов; имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, гиброфобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода; и гидрофильное соединение, повышающее вязкость, которое выбирают из числа простых эфиров целлюлозы и карбомеров.

В одном отношении настоящее изобретение предназначено для фармацевтического состава, включающего иммуномодулятор, который выбирают из имидазохинолинаминов; имидазотетрагидрохинолинаминов; имидазопиридинаминов; слитых 6,7-циклоалкилимидазопиридинаминов; соединенных мостиковой связью 1,2-имидазохинолинаминов; тиазолохинолинаминов; тиазолопиридинаминов; оксазолопиридинаминов; имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, гиброфобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода; и гидрофильное соединение, повышающее вязкость, которое выбирают из числа простых эфиров целлюлозы и карбомеров.

Данные соединения-иммуномодуляторы, способы из изготовления, способ использования и смеси, в состав которых они входят, раскрыты в патентах США №4,689,338; 4,929,624; 4,988,815; 5,037,986; 5,175,296; 5,238,944; 5,266,575; 5,268,376; 5,346,905; 5,352,784; 5,367,076; 5,389,640; 5,395,937; 5,446,153; 5,482,936; 5,693,811; 5,741,908; 5,756,747; 5,939,090; 6,039,969; 6,083,505; 6,110,929; 6,194,425; 6,245,776; 6,331,539; 6,376,669; и 6,451,810; Европейском патенте 0394026; Публикациях США 2002/0055517; и в Публикациях договоров о патентной кооперации WO 00/47719; WO 00/76518; WO 01/74343; WO 02/46188; WO 02/46189; WO 02/46190; WO 02/46191; WO 02/46192; WO 02/46193; WO 02/46194; и WO 02/46749, которые перечислены в данном документе в форме ссылок.

Как отмечалось выше, продемонстрировано, что многие соединения-иммуномодуляторы, полезные для данного изобретения, обладают значительной иммуномодулирующей активностью. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения-иммуномодуляторы могут быть выбраны из числа имидазохинолинаминов, например, 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины, которым соответствуют формулы I-V, представленные ниже,

где R₁₁ выбирают из алкила, содержащего от 1 до 10 углеродных атомов; гидроксиалкила, содержащего от 1 до 6 углеродных атомов; ацилоксиалкила, в котором ацилоксигруппа представлена алканоилоксигруппой, содержащей от 2 до 4 углеродных атомов, или бензоилгруппой, содержащей от 1 до 6 углеродных атомов; бензила, (фенил)этила и фенила, причем названные заместители бензил, (фенил)этил и фенил могут быть замещены в бензольном кольце одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена, с условием, что если в бензольном кольце имеются две такие замещающие группы, эти группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов; и

R₂₁ выбирают из атома водорода, алкила, содержащего от 1 до 8 углеродных атомов, бензила, (фенил)этила и фенил, причем заместители бензил, (фенил)этил и фенил могут быть замещены в бензольном кольце одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена, с условием, что в данном бензольном кольце замещены две названные группы, и названные группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов; и

каждый R₁ независимо выбирают из алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов; галогена и алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, таким образом, что названные R₁-группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов

где R₁₂ выбирают из алкенила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 2 до 10 углеродных атомов, и алкенила с замещенной прямой или разветвленной цепью, содержащего от 2 до 10 углеродных атомов, где замещающая группу выбирают из алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, и циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов; и циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов, замещенных алкилом с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов; и

R₂₂ выбирают из атома водорода, алкила, содержащего от 1 до 8 углеродных атомов; бензила, (фенил)этила и фенила, причем заместители бензил, (фенил)этил и фенил могут быть замещены в бензольном кольце одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; алкокси-группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена, с условием, что когда в бензольном кольце имеются две такие замещающие группы, эти группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов; и

каждый R₂ независимо выбирают из алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, галогена и алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; при этом n - целое число от 0 до 2, с условием, что если n=2, то названные R₂-группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов;

где R₂₃ выбирают из атома водорода, алкила, содержащего от 1 до 8 углеродных атомов; бензила, (фенил)этила и фенила, причем заместители бензил, (фенил)этил и фенил могут быть замещены в бензольном кольце одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена, с условием, что когда в бензольном кольце имеются две такие замещающие группы, эти группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов; и

каждый R₃ независимо выбирают из алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, галогена и алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; при этом n - целое число от 0 до 2, с условием, что если n=2, то названные R₃-группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов;

где R₁₄ представлен -CHR_xR_y-группой, где R_y - водород или углерод-углеродная связь с условием, что когда R_y-водород, R_x- алкоксигруппа, содержащая от 1 до 4 углеродных атомов, гидроксиалкоксигруппа, содержащая от 1 до 4 углеродных атомов, 1-алкинил, содержащий от 2 до 10 углеродных атомов, тетрагидропиранил, алкоксиалкил, где алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, и алкил содержит от 1 до 4 углеродных атомов, или 2-, 3-, 4-пиридил, и далее с условием, что когда R_y представляет собой углерод-углеродную связь, R_x и R_y вместе образуют тетрагидофуранильную группу, которая может быть замещена одной или двумя замещающими группами, независимо выбранными из гидроксигруппы и гидроксиалкилгруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов;

R₂₄ выбирают из водорода, алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, фенила и замещенного фенила, где замещающую группу выбирают из алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена; и

R₄ выбирают из водорода, алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов; галогена и алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов;

где R₁₅ выбирают из водорода, алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 10 углеродных атомов, и замещенного алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 10 углеродных атомов, где замещающую группу выбирают из циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов, и циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов, замещенного алкилом с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 4 углеродных атомов; алкенила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 2 до 10 углеродных атомов, и замещенного алкенила с з прямой или разветвленной цепью, содержащего от 2 до 10 углеродных атомов, где замещающую группу выбирают из циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов, и циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов, замещенного алкилом с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 4 углеродных атомов; гидроксиалкила, содержащего от 1 до 6 углеродных атомов; алкоксиалкила, где алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов и алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов; ацилоксиалкила, где ацилоксигруппа представлена алканоилоксигруппой, содержащей от 2 до 4 углеродных атомов, или бензоилоксигруппой, а алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов; бензила, (фенил)этила и фенила, причем заместители бензил, (фенил)этил и фенил могут быть замещены в бензольном кольце одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; алкокси-группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена с условием, что когда в бензольном кольце имеются две такие замещающие группы, эти группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов; и

R₂₅ представлена группой

где R_S и R_T независимо выбирают из водорода, алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, фенила и замещенного фенила, где замещающую группу выбирают из алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена;

Х выбирают из алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксиалкила, где алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, и алкильная группа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, гидроксиалкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, галоалкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, алкиламидогруппы, где алькильная группа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, а аминогруппы, замещенной аминогруппой, где замещающая группа представлена алкилом или гидроксиалкилом, содержащим от 1 до 4 углеродных атомов, азидо-, хлоро-, гидрокси-1-морфолино-, 1-пирролидино, алкилтиогруппой, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов; и

R₅ выбирают из водорода, алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов; галогена и алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов;

и фармацевтически приемлемой соли любого из перечисленных соединений.

Соединение-иммуномодулятор может также быть выбрано из числа слитых 6,7-циклоалкилимидазопиридинаминов, описываемых формулой VI:

где m=1, 2 или 3;

R₁₆ выбирают из водорода, циклоалкила, содержащего 3, 4 или 5 углеродных атомов; алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 10 углеродных атомов, и замещенного алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 10 углеродных атомов, где замещающую группу выбирают из циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов, и циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов и замещенного алкилом с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 4 углеродных атомов; фторо- или хлороалкила, содержащего от 1 до 10 углеродных атомов и один или более атомов фтора или хлора; алкенила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 2 до 10 углеродных атомов, и замещенного алкенила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 2 до 10 углеродных атомов, где замещающую группу выбирают из циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов, и циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов и замещенного алкилом с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; гидроксиалкила, содержащего от 1 до 6 углеродных атомов; алкоксиалкила, где алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов и алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов; ацилоксиалкила, где ацилоксигруппа представлена алканоилоксигруппой, содержащей от 2 до 4 углеродных атомов, или бензоилоксигруппой, а алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов при условии, что такой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или ацилоксиалкил не имеет полностью замещенного углеродом атома углерода, прямо связанного с атомом азота; бензила, (фенил)этила и фенила, причем заместители бензил, (фенил)этил и фенил могут быть замещены в бензольном кольце одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, алкокси-группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена с условием, что когда в бензольном кольце имеются две такие замещающие группы, эти группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов; и

-CHR_XR_Y,

где R_y - водород или углерод-углеродная связь с условием, что когда R_y -водород, R_x - алкоксигруппа, содержащая от 1 до 4 углеродных атомов, гидроксиалкоксигруппа, содержащая от 1 до 4 углеродных атомов, 1 - алкинил, содержащий от 2 до 10 углеродных атомов, тетрагидропиранил, алкоксиалкил, где алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, и алкил содержит от 1 до 4 углеродных атомов, или 2-, 3-, 4-пиридил, и далее с условием, что когда R_y представляет собой углерод-углеродную связь, R_x и R_y вместе образуют тетрагидрофуранильную группу, которая может быть замещена одной или двумя замещающими группами, независимо выбранными из гидроксигруппы и гидроксиалкилгруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов;

R₂₆ выбирают из водорода, алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 8 углеродных атомов, гидроксиалкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 6 углеродных атомов, морфолиноалкила, бензила, (фенил)этила и фенила, причем заместители бензил, (фенил)этил и фенил могут быть замещены в бензольном кольце одной из следующих групп: метилом, метоксигруппой и галогеном; и

-C(R_S)(R_T)(X), где R_S и R_T выбирают независимо из водорода, алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, фенила и замещенного фенила, где замещающую группу выбирают из алкила, содержащего от 1 до 4 атомов, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена;

Х выбирают из алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксиалкила, где алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов и алкильная группа содержит от 1 до 4 углеродных атомов; галоалкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; алкиламида, где алкильная группа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, аминогруппы, замещенной аминогруппы, где замещающей группой является алкил или гидроксиалкил, содержащий от 1 до 4 углеродных атомов; азидогруппа, алкилтиогруппа, содержащая от 1 до 4 углеродных атомов; и морфолиноалкил, где алкильная группа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, и

R₆ выбирают из водорода, фтора, хлора, алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, и фторо- или хлороалкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов и не менее одного атома фтора или хлора;

и фармацевтически приемлемые соли перечисленных выше соединений.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения соединение-иммуномодулятор может быть выбрано из имидазопиридинаминов, описываемых формулой VII:

где R₁₇ выбирают из водорода; -CH₂R_W, где R_W выбирают из алкила с прямой или разветвленной цепью, или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 углеродных атомов; алкенила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 10 углеродных атомов; гидроксиалкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 6 углеродных атомов; алкоксиалкила, где алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, и алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов, и фенилэтила; и -CH=CR_ZR_Z, где каждая R_Z независимо представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью или циклический алкил, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов;

R₂₇ выбирают из водорода, алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 8 углеродных атомов, гидроксиалкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 6 углеродных атомов, алкаксиалкила, где алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, и алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов; бензила, (фенил)этила и фенила, причем заместители бензил, (фенил)этил и фенил могут быть замещены в бензольном кольце одной из следующих групп: метилом, метоксигруппой и галогеном; и морфолиноалкила с алкильной группой, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов.

R₆₇ и R₇₇ независимо выбирают из водорода и алкила, содержащего от 1 до 5 углеродных атомов с условием, что R₆₇ и R₇₇ вместе содержат не более 6 углеродных атомов, и с условием, что когда R₇₇-водород, R₆₇ не является водородом и R₂₇ не является водородом или морфолиноалкилом, и с условием, что когда R₆₇ -водород, R₇₇ и R₂₇ не являются водородом;

и фармацевтически приемлемые соли перечисленных выше соединений.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение-иммуномодулятор может быть выбрано из соединенных мостиковой связью 1,2-имидазохинолинаминов, описываемых формулой VIII

где Z выбирают из:

-(СН₂)_p-, где р от 1 до 4;

-(CH₂)_a-C(R_DR_E)-(СН₂)_b, где а и b - целые числа, и а+b равно от 0 до 3; R_D - водород или алкил, содержащий от 1 до 4 углеродных атомов, и R_E выбирают из алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, гидроксигруппы, -OR_F, где R_F - алкил, содержащий от 1 до 4 углеродных атомов, и -NR_GR′_G, где R_G и R′_G независимо являются водородом или алкилом, содержащим от 1 до 4 углеродных атомов; и

-(CH₂)_a-(Y)-(CH₂)_b, где а и b - целые числа, и а+b равно от 0 до 3; Y-О, S или -NR_j-, где R_j - водород или алкил, содержащий от 1 до 4 углеродных атомов;

и где q=0 или 1, и R₈ выбирают из алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена,

и фармацевтически приемлемые соли перечисленных выше соединений.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение-иммуномодулятор может быть выбрано из тиазолохинолинаминов, оксазолохинолинаминов, тиазолонафтиридинаминов; тиазолопиридинаминов и оксазолопиридинаминов, описываемых формулой IX:

где R₁₉ выбирают из кислорода, серы и селена;

R₂₉ выбирают из

- водорода;

- алкила;

- алкила-ОН;

- галоалкила;

- алкенила;

- алкил-Х-алкила;

- алкил-Х-алкенила;

- алкенил-Х-алкила;

- алкенил-Х-алкенила;

- алкила-N(R₅₉)₂;

- алкила-N₃;

- алкил-O-С(O)-N(R₅₉)₂;

- гетероциклила;

- алкил-Х-гетероциклила;

- алкенил-Х-етероциклила;

- арила;

- алкил-Х-арила;

- алкенил-Х-арила;

- гетероарила;

- арил-Х-гетероарила; и

- алкенил-Х-гетероарила;

R₃₉ и R₄₉ независимо являются:

- водородом;

- Х-алкилом;

- галогеном;

- галоалкилом;

- N(R₅₉)₂;

или когда R₃₉ и R₄₉, взятые вместе, образуют слитой циклоалкил, ароматическое, гетероароматическое, или гетероциклическое кольцо;

Х выбирают из -О-, -S-, NR₅₉-, -С(O)-, -С(O)O-, -ОС(O)- и связи;

и

каждый R₅₉ независимо является Н или алкилом, содержащим от 1 до 8 углеродных атомов;

и фармацевтически приемлемые соли перечисленных выше соединений.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение-иммуномодулятор может быть выбрано из имидазонафтиридинаминов и имидазотетрагидронафтиридинаминов, описываемых формулой Х и XI:

где А представляет собой =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR=; или =CR-CR=CR-N=;

R₁₁₀ выбирают из:

- водорода;

- С_1-20алкила или С_2-20алкенила, которые могут быть незамещенными или с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- О-С_1-20алкила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-арила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-гетероарила;

- O-(С_1-20алкила)С_0-1-гетероциклила;

- СО-O-С_1-20алкила;

- S(O)_0-2-С_1-20алкила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-арила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероарила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероциклила;

- N(R₃₁₀)₂;

- N₃;

- оксогруппы;

- галогена;

- NO₂;

- ОН-группы; и

- SH-группы; и

-С_1-20алкил-NR₃₁₀-Q-Х-R₄₁₀ или -С_2-20алкенил-NR₃₁₀-Q-Х-R₄₁₀, где Q представляет собой -СО- или -SO₂-; Х - связь, -О- или -NR₃₁₀ и R₄₁₀ - арил; гетероарил, гетероциклил; или С_1-20алкил или С_2-20алкенил, которые могут быть незамещенными или с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- О-С_1-20алкила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-арила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-гетероарила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-гетероциклила;

- СО-O-С_1-20алкила;

- S(O)_0-2-С_1-20алкила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-арила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероарила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероциклила;

- N(R₃₁₀)₂;

- N₃;

- оксогруппы;

- галогена;

- NO₂;

- ОН-группы; и

- SH-группы; или R₄₁₀ представляет собой:

где Y представлен -N- или -CR-;

R₂₁₀ выбирают из:

- водорода;

- С_1-10алкила;

- С_2-10алкенила;

- арила;

- С_1-10алкил-О-С_1-10алкила;

- С_1-10алкил-O-С_2-10алкенила; и

- С_1-10алкил-О-С_2-10алкенила с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₃₁₀)₂;

- CO-N(R₃₁₀)₂;

- СО-С_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

каждый R₃₁₀ независимо выбирают из водорода С_1-10алкила; и

каждый R независимо выбирают из водорода, С_1-10алкила, С_1-10алкоксигруппы, галогена и трифторметила;

и фармацевтически приемлемых солей перечисленных выше соединений

где В представлен -NR-C(R)₂-C(R)₂-C(R)₂-; -C(R)₂-NR-C(R)₂-C(R)₂-; -C(R)₂-C(R)₂-NR-C(R)₂- или -C(R)₂-C(R)₂-C(R)₂-NR-;

R₁₁₁ выбирают из:

- водорода;

- С_1-20алкила или С_2-20алкенила, которые могут быть незамещенными или с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- O-С_1-20алкила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-арила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-гетероарила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-гетероциклила;

- СО-O-С_1-20алкила;

- S(O)_0-2-С_1-20алкила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-арила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероарила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероциклила;

- N(R₃₁₁)₂;

- N₃;

- оксогруппы;

- галогена;

- NO₂;

- ОН-группы; и

- SH-группы; и

- С_1-20алкил-NR₃₁₁-Q-X-R₄₁₁ или -С_2-20алкенил-NR₃₁₁-Q-Х-R₄₁₁, где Q представляет собой -СО- или -SO₂-; Х - связь, -О- или -NR₃₁₁ и R₄₁₁ - арил; гетероарил, гетероциклил; или С_1-20алкил или С_2-20алкенил, которые могут быть незамещенными или с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- O-С_1-20алкила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-арила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-гетероарила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-гетероциклила;

- СО-О-С_1-20алкила;

- S(O)_0-2-С_1-20алкила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил_0-1-арила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероарила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероциклила;

- N(R₃₁₁)₂;

- N₃;

- оксогруппы;

- галогена;

- -NO₂;

- ОН-группы; и

- SH-группы; или R₄₁₁ представляет собой:

где Y представлен -N- или -CR-;

R₂₁₁ выбирают из:

- водорода;

- С_1-10алкила;

- С_2-10алкенила;

- арила;

- С_1-10алкил-O-С_1-10алкила;

- С_1-10алкил-O-С_2-10алкенила; и

- С_1-10алкил-О-С_2-10алкенила с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₃₁₁)₂;

- CO-N(R₃₁₁)₂;

- СО-С_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

каждый R₃₁₁ независимо выбирают из водорода С_1-10алкила; и

каждый R независимо выбирают из водорода, С_1-10алкила, С_1-10алкоксигруппы, галогена и трифторметила;

и фармацевтически приемлемых солей перечисленных выше соединений;

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение-иммуномодулятор может быть выбрано из имидазохинолинаминов и имидазотетрагидрохинолинаминов, например, 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-аминов и тетрагидро-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-аминов, описываемых формулами XII, XIII, и XIV:

где R₁₁₂ представляет собой алкил-NR₃₁₂-СО-R₄₁₂ или алкенил-NR₃₁₂-СО-R₄₁₂, где R₄₁₂ - арил, гетероарил, алкил или алкенил, каждый из которых может быть незамещенным или с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- алкила;

- алкенила;

- алкинила;

- (алкил)_0-1-арила;

- (алкил)_0-1-(замещенного арила);

- (алкил)_0-1-гетероарила;

- (алкил)_0-1-(замещенного гетероарила);

- O-алкила;

- O-(алкил)_0-1-арила;

- O-(алкил)_0-1-замещенного арила;

- O-(алкил)_0-1-гетероарила;

- O-(алкил)_0-1-замещенного гетероарила;

- -СО-арила;

- CO-(замещенного арила);

- СО-гетероарила;

- CO-(замещенного гетероарила);

- COOH;

- СО-O-алкила;

- СО-алкила;

- S(O)_0-2-алкила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-арила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенного арила);

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероарила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенного гетероарила);

- Р(O)(OR₃₁₂)₂;

- NR₃₁₂-СО-O-алкила;

- N₃;

- галогена;

- NO₂;

- CN;

- галоалкила;

- O-галоалкила;

- СО-галоалкила;

- ОН;

- SH; и в случае алкила, алкенил или гетероциклила, оксогруппы;

или R₄₁₂ представляет собой

где R₅₁₂ представлен арилом, (