Лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения гипергликемического состояния

Лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения гипергликемического состояния

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лекарственному препарату и пищевому продукту или напитку для улучшения гипергликемического состояния, содержащему соединение, которое может быть принято внутрь без опасения возникновения острой гипогликемии и которое обладает длительным нормализующим действием на уровень глюкозы в крови, понижающее содержание гемоглобина A1c.

Уровень техники

Гемоглобин A1с, продукт связывания глюкозы с гемоглобином, повышается в зависимости от тяжести гипергликемии подобно повышению уровня глюкозы. Так как после образования гемоглобин A1с не исчезает до тех пор, пока не истечет срок жизни эритроцита (120 дней), он отражает состояние уровня глюкозы в крови в течение продолжительного времени в прошлом (непатентная публикация 1). Гемоглобин A1с был принят в качестве основного скринингового теста состояния здоровья в соответствии с Законом об охране здоровья пожилых людей с 1996 г., и в качестве дополнительного диагностического индикатора сахарного диабета в новых диагностических критериях сахарного диабета в 1999 г. Поэтому считается, что гемоглобин A1с является показателем большой клинической значимости (непатентная публикация 2).

Если гипергликемическое состояние устойчиво, наблюдаются пониженная секреция инсулина и резистентность к инсулину, которые являются факторами, дополнительно усугубляющими гипергликемию (непатентная публикация 3). Так как для предотвращения развития гипергликемического состояния в сахарный диабет необходима длительная нормализация уровня глюкозы в крови, считается, что для этого необходимо снижать повышенный уровень гемоглобина A1с. Для нормализации уровня глюкозы в крови у пациентов с предрасположенностью к диабету (преддиабетическим состоянием) рекомендуют диеты и физические упражнения. Несмотря на то, что на рынке уже появились различные функциональные продукты питания для предотвращения повышения уровня глюкозы в крови после приема пищи (пищевые продукты для специального медицинского применения), все они обладают только кратковременным эффектом снижения повышенного уровня глюкозы в крови. Поэтому нельзя ожидать длительной нормализации уровня глюкозы в крови и необходима разработка такого вещества, которое обладает действием, снижающим уровень гемоглобина A1с.

Кроме того, в настоящее время в качестве терапевтических средств лечения сахарного диабета применяют ингибиторы α-глюкозидазы, препараты сульфонилмочевины в качестве стимуляторов секреции инсулина, производные тиазолидина в качестве средств, повышающих резистентность к инсулину, и т.д. Однако их лечебная эффективность не является удовлетворительной, и они создают много проблем, например побочные эффекты, вызывающие кому из-за быстрого снижения уровня глюкозы в крови.

Учитывая вышеупомянутые обстоятельства, чрезвычайно важно найти вещество, которое можно было бы принимать внутрь без опасения возникновения острой гипогликемии и обладающее длительным нормализующим действием на уровень глюкозы в крови за счет снижения уровня гемоглобина A1с.

Условно, в качестве примеров уже известных в уровне техники веществ, обладающих эффектом нормализации уровня глюкозы в крови, раскрыто устраняющее гипергликемию средство, содержащее ингредиент, извлеченный из банабы (патентный документ 1), устраняющее гипергликемию средство, содержащее в качестве действующего ингредиента сконцентрированный экстракт продукта ферментации пшеницы или ячменя (патентный документ 2) и так далее.

Кроме того, раскрыты способы применения тритерпенового гликозида в качестве действующего ингредиента, например, предотвращающего диабет средства, содержащего в качестве действующего ингредиента гликозид, экстрагированный из Gymnema inodorum (джимнема непахучая) (патентный документ 3); способ улучшения метаболизма и композиция на его основе, содержащая в качестве действующего ингредиента коросолевую кислоту, экстрагированную из банабы (патентный документ 4); ингибитор липазы (патентный документ 5) и производная тритерпена, обладающая иммунодепрессивной активностью (патентный документ 6).

Кроме того, было раскрыто, что соединение, усиливающее активность действия инсулина, с углеродным скелетом ланостана или углеродным скелетом 3,4-секоланостана (патентный документ 7), усиливает действие инсулина в регуляции дифференциации адипоцита, хотя его влияние на болезни поджелудочной железы не известно.

Кроме того, раскрыты в качестве гипогликемических средств соединения, выбранные из группы, состоящей из 24-алкилхолестин-3-онов и 24-алкилхолестан-3-онов, которые не содержат двойную связь в основном стероидном углеродном скелете (патентный документ 8).

Кроме того, что касается известных в уровне техники соединений с углеродным скелетом циклоланостана, то раскрыты способы получения циклобранола или эфира циклобранола и феруловой кислоты (патентный документ 9) так же, как транквилизаторы (патентный документ 10), гиполипидемические лекарственные препараты (патентный документ 11), индукторы интерферона (патентный документ 12), средства, индуцирующие овуляцию, (патентный документ 13) и лекарственные препараты, предотвращающие онкогенез (патентный документ 14), содержащие 24-метиленциклоартанол в качестве действующего ингредиента. Однако в этих документах не упоминаются воздействия на уровень в крови глюкозы и гемоглобина A1с соединений с углеродным скелетом циклоланостана.

Род Aloe (Алоэ)в семействе Liliaceae (лилейных)является группой растений, включающей Aloe vera (алоэ настоящее) (Aloe barbadensis Miller, алоэ барбаденский Миллера) и Aloe arborescens (алоэ древовидное) (Aloe arborescens Miller var. natalensis Berger, алоэ древовидное Миллера, разновидность натальский Бергера) и так далее, и на основе исследований известно, что они обладают различной эффективностью. Что касается известного в технике применения растений рода Aloe, то оно включает иммуномодулирование полисахаридов (патентный документ 15), средства, улучшающие иммуносупрессию, содержащие бутанольную фракцию экстракта алоэ или алоин (патентный документ 16), средства, содержащие производные алоина, подавляющие синтез протеина семейства HSP60 (патентные документы 17-19), протеин с лектиновой активностью, полученный из кожицы листьев алоэ (патентный документ 20), и т.д.

Что касается известного в уровне техники применения растений рода Aloe для нормализации содержания глюкозы в крови, то раскрытыклинические исследования в США (непатентный документ 4), и гипогликемическое действие, наблюдаемое в исследованиях на животных (непатентные документы 5 и 6), и полисахариды растений рода Aloe (патентный документ 21). В этих документах уровня техники высказывалось предположение, что гипогликемическими ингредиентами растений рода Aloe являются полисахариды или гликопротеины. Кроме того, было раскрыто, что в отжатом экстракте Aloe vera и гипогликемическом средстве, содержащем экстракт в качестве действующего ингредиента (патентный документ 22), наблюдаемый в инфракрасном спектре с преобразованием Фурье единственный характерный пик для эфирной группы коррелирует с активностью, что действующим ингредиентом является полисахарид, аминокислота, яблочная кислота и подобное, и что вышеупомянутый действующий ингредиент разрушается в производимых в промышленности гелевых порошках Aloe vera, гелевых растворах Aloe vera и гелевых экстрактах Aloe vera. Кроме того, в дополнение к вышесказанному, раскрыты гипогликемическое действие полисахаридов алоэ (патентный документ 23), антиокислительное действие 7-гидроксихромона, содержавшегося в алоэ (патентный документ 24), способ получения циклоартанола из отходов переработки какао-бобов (патентный документ 25) и т.д.

[Патентный документ 1] Выложенная патентная заявка Японии (Kokai) No.2003-095941

[Патентный документ 2] Выложенная патентная заявка Японии No.2002-371003

[Патентный документ 3] Выложенная патентная заявка Японии No.05-247086

[Патентный документ 4] Выложенная патентная заявка Японии No.2002-205949

[Патентный документ 5] Выложенная патентная заявка Японии No.09-040689

[Патентный документ 6] Международная заявка на патент, не подвергаемая экспертизе. Публикация на японском языке (Kohyo) No.11-511482

[Патентный документ 7] Выложенная патентная заявка Японии No.10-330266

[Патентный документ 8] Выложенная патентная заявка Японии No.2003-048837

[Патентный документ 9] Выложенная патентная заявка Японии No.50-160262

[Патентный документ 10] Выложенная патентная заявка Японии No.55-153719

[Патентный документ 11] Выложенная патентная заявка Японии No.59-027824

[Патентный документ 12] Выложенная патентная заявка Японии No.59-036623

[Патентный документ 13] Выложенная патентная заявка Японии No.59-073600

[Патентный документ 14] Выложенная патентная заявка Японии No.2003-277269

[Патентный документ 15] Международная патентная заявка, не подвергаемая экспертизе. Публикация на японском языке No.2001-520019

[Патентный документ 16] Выложенная патентная заявка Японии No.08-208495

[Патентный документ 17] Выложенная патентная заявка Японии No.10-120576

[Патентный документ 18] Выложенная патентная заявка Японии No.10-045604

[Патентный документ 19] Выложенная патентная заявка Японии No.10-036271

[Патентный документ 20] Выложенная патентная заявка Японии No.09-059298

[Патентный документ 21] Выложенная патентная заявка Японии No.60-214741

[Патентный документ 22] Выложенная патентная заявка Японии No.2003-286185

[Патентный документ 23] Патент США 4598069

[Патентный документ 24] Публикация заявки на патент США No.2003/0207818

[Патентный документ 25] Публикация заявки на патент США No.2002/0048613

[Непатентный документ 1] Nippon Rinsho, No.748, Vol. 1, pp.615-617, 1999

[Непатентный документ 2] Nippon Rinsho, No.808, Vol. 2, pp.405-409, 2002

[Непатентный документ 3] New England Journal of Medicine, Vol. 329, pp.977-986, 1993

[Непатентный документ 4] Phytomedicine, Vol. 3, pp. 245-248, 1996

[Непатентный документ 5] Phytotherapy Research, Vol. 15, pp.157-161, 2001

[Непатентный документ 6] Phytotherapy Research, Vol. 7, pp.37-42, 1993

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является разработка лекарственного препарата и пищевого продукта или напитка для улучшения гипергликемического состояния, содержащего соединение, которое может быть принято внутрь без опасения возникновения острой гипогликемии и которое обладает длительным нормализующим действием на уровень глюкозы в крови, понижающим уровень гемоглобина A1с.

Для достижения вышеупомянутой цели авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования. В результате, они обнаружили, что соединение с углеродным скелетом циклоланостана можно принимать внутрь без опасения возникновения острой гипогликемии, и оно обладает длительным нормализующим действием на уровень глюкозы в крови, понижающим содержание гемоглобина A1с. Настоящее изобретение создано на основе вышеприведенного вывода.

Поэтому настоящее изобретение предлагает лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения гипергликемического состояния, который содержит в качестве активного ингредиента соединение с углеродным скелетом циклоланостана.

Более конкретно, настоящее изобретение предлагает лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения гипергликемического состояния, который содержит в качестве активного ингредиента соединение, представленное следующей общей формулой (1).

В этой формуле R1 обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с количеством углеродных атомов от 6 до 8, которая может не содержать или содержать 1 или 2 двойных связи и может не содержать или содержать 1 или 2 гидроксильных группы и/или карбонильных группы, каждая группа R2 и R3 независимо обозначает атом водорода или метильную группу, и R4 образует связь C=О с атомом углерода с образованием кольца или является группой, представленной любой из следующих формул.

Согласно предпочтительному варианту осуществления вышеупомянутого лекарственного препарата и пищевого продукта или напитка, в вышеупомянутом соединении обе группы R2 и R3 являются метильными группами и R4 является гидроксильной группой. Кроме того, согласно предпочтительному варианту осуществления вышеупомянутого лекарственного препарата и пищевого продукта или напитка, R1 в вышеупомянутом соединении представлен любой из следующих формул:

-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)₂

-CH₂-CH₂-CHRa-C(CH₃)₂Rb

(в которых Ra является атомом водорода, гидроксильной или метильной группой и Rb является атомом водорода или гидроксильной группой)

-СН₂-СН₂-СН(СН₂СН₃)-СН(СН₃)₂

-CH₂-CH₂-CHRc-C(CH₃)=CH₂

(в которых Rc является атомом водорода, гидроксильной или метильной группой)

-CH₂-CH₂-C(=О)-C(CH₃)=CH₂

-CH₂-CH₂-C(=CH₂)-CH(CH₃)₂

-CH₂-CH₂-CH=C(CH₃)₂

-CH₂-CH=C(CH₃)-CH(CH₃)₂

-CH₂-CH₂-C(=CHCH₃)-CH(CH₃)₂

Кроме того, согласно особенно предпочтительному варианту осуществления вышеупомянутого лекарственного препарата и пищевого продукта или напитка, вышеупомянутым соединением является 9,19-циклоланостан-3-ол или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол.

Более того, согласно предпочтительному варианту осуществления, вышеназванное лекарственный препарат содержит вышеназванное соединение в количестве от 0,001 до 10% по сухой массе.

Кроме того, согласно предпочтительному варианту осуществления, вышеназванный пищевой продукт или напиток содержит вышеназванное соединение в количестве от 0,0001 до 1% по сухой массе.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает лекарственный препарат для улучшения гипергликемического состояния, который содержит в качестве активного ингредиента экстракт, полученный экстракцией из растения или его части органическим растворителем или горячей водой, и содержит соединение в количестве от 0,001 до 10% по сухой массе, представленное вышеупомянутой общей формулой (1), и пищевой продукт или напиток для улучшения гипергликемического состояния, который содержит в качестве активного ингредиента экстракт, полученный экстракцией из растения или его части органическим растворителем или горячей водой, и содержит соединение в количестве от 0,0001 до 1% по сухой массе, представленное вышеупомянутой общей формулой (1). Предпочтительным вышеупомянутым растением является растение семейства Gramineae (злаковые)или Liliaceae (лилейные) и, согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, вышеупомянутым растением семейства Liliaceae является растение, относящиеся к роду Aloe (алоэ).

Настоящее изобретение дополнительно предлагает вышеупомянутый пищевой продукт или напиток с прилагаемой инструкцией по применению для улучшения гипергликемического состояния.

Далее, вышеупомянутые лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток будут также обозначаться в целом как "лекарственный препарат или пищевой продукт или напиток настоящего изобретения".

Настоящее изобретение дополнительно предлагает применение соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (1), или композиции, содержащей это соединение, для производства лекарственного препарата для улучшения гипергликемического состояния. Согласно предпочтительному варианту осуществления применения настоящего изобретения, вышеупомянутое соединение или композиция, содержащая это соединение, содержит от 0,001 до 10% или более вышеупомянутого соединения по сухой массе.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает способ улучшения гипергликемического состояния, который включает введение соединения, представленного вышеупомянутой химической формулой (1), или композиции, содержащей это соединение, пациенту, которому следует улучшить его гипергликемическое состояние. Согласно предпочтительному варианту осуществления способа настоящего изобретения, вышеупомянутая композиция содержит от 0,001 до 10% вышеупомянутого соединения по сухой массе.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлен график, показывающий изменение во времени случайных величин уровня глюкозы в крови в течение периода постоянного введения образцов. "o" обозначает результаты в группе, которой вводили тестируемый образец 1, "▵" обозначает результаты в группе, которой вводили тестируемый образец 2, "•" обозначает результаты в группе, которой не вводили никакого образца, и "▪" обозначает результаты в группе, которой вводили контрольный образец.

На фиг.2 представлен график, показывающий изменение во времени уровня глюкозы в крови натощак в течение периода постоянного введения образцов. "o" обозначает результаты в группе, которой вводили тестируемый образец 1, "▵" обозначает результаты в группе, которой вводили тестируемый образец 2, "•" обозначает результаты в группе, которой не вводили никакого образца, и "▪" обозначает результаты в группе, которой вводили контрольный образец.

Наилучший вариант осуществления изобретения

Далее будут подробно разъяснены предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Однако настоящее изобретение не ограничивается следующими вариантами предпочтительного осуществления, и предпочтительные варианты осуществления могут быть легко модифицированы в рамках объема настоящего изобретения.

Согласно варианту осуществления, лекарственный препарат или пищевой продукт или напиток настоящего изобретения содержит в качестве действующего ингредиента соединение с углеродным скелетом циклоланостана, обладающее эффектом улучшения гипергликемического состояния и действием, снижающим содержание гемоглобина A1с (далее также будет называться как "соединение настоящего изобретения"). Углеродный скелет циклоланостана относится к соединению, представленному следующей общей формулой (2).

Конкретные примеры соединения с углеродным скелетом циклоланостана включают соединения, представленные вышеупомянутой общей формулой (1). Число двойных связей, имеющихся в соединении с углеродным скелетом циклоланостана, специально не ограничивается. Кроме того, число двойных связей, имеющихся в кольце, также специально не ограничивается. При наличии 2 или более двойных связей, они могут сопряженными. Лекарственный препарат или пищевой продукт или напиток настоящего изобретения могут содержать 2 или более типов соединения настоящего изобретения.

В соединении настоящего изобретения вышеупомянутой общей формулы (1) R1 обозначает линейную или разветвленную алкильную группу с количеством углеродных атомов от 6 до 8, которая может не содержать или содержать 1 или 2 двойных связи и может не содержать или содержать 1 или 2 гидроксильных группы и/или карбонильных группы, каждая из групп R2 и R3 независимо обозначает атом водорода или метильную группу, и R4 образует связь C=О с атомом углерода с образованием кольца или является группой, представленной любой из следующих формул.

В вышеупомянутой общей формуле (1) предпочтительно, чтобы R1 была одной из групп, представленных следующими формулами:

(i)-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)₂

(ii)-CH₂-CH₂-CHRa-C(CH₃)₂Rb

(в которых Ra является атомом водорода, гидроксильной или метильной группой и Rb является атомом водорода или гидроксильной группой)

(iii)-CH₂-CH₂-CH(CH₂CH₃)-CH(CH₃)₂

(iv)-CH₂-CH₂-CHRc-C(CH₃)=CH₂

(в которых Re является атомом водорода, гидроксильной или метильной группой)

(v)-CH₂-CH₂-C(=O)-C(CH₃)=CH₂

(vi)-CH₂-CH₂-C(=CH₂)-CH(CH₃)₂

(vii)-CH₂-CH₂-CH=C(CH₃)₂

(viii)-CH₂-CH=C(CH₃)-CH(CH₃)₂

(ix)-CH₂-CH₂-C(=CHCH₃)-CH(CH₃)₂

Кроме того, в вышеупомянутой общей формуле (1) предпочтительно, чтобы и R2 и R3 были метильными группами, а R4 - гидроксильной группой.

Наиболее предпочтительными соединениями в качестве вышеупомянутого соединения являются те, которые представлены следующими формулами: 9,19-циклоланостан-3-ол (формула (3)) и 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол (формула (4)).

Поэтому 9,19-циклоланостан-3-ол является соединением, представленным вышеупомянутой общей формулой (1), в которой R2 и R3 являются метильными группами, R4 является гидроксильной группой и R1 является группой, представленной вышеупомянутой формулой (i). Кроме того, 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол является соединением, представленным вышеупомянутой общей формулой (1), в которой R2 и R3 являются метильными группами, R4 является гидроксильной группой и R1 является группой, представленной вышеупомянутой формулой (vi).

Соединение настоящего изобретения может быть циклоартенолом (формула (5)) или 24-метилциклоартанолом (формула (7)). Оба эти соединения являются соединениями, представленными вышеупомянутой общей формулой (1), в которой R2 и R3 являются метильными группами, R4 является гидроксильной группой и R1 является группой, представленной вышеупомянутой формулой (vii) в циклоартеноле, или группой, представленной вышеупомянутой формулой (ii) (Ra=CH₃, Rb=H) в 24-метилциклоартаноле.

Соединение настоящего соединения может быть получено химическим путем известным способом. Например, способы получения циклоартенола (формула (5)) и 24-метиленциклоартанола (тривиальное название 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола, формула (4)) раскрыты в выложенной патентной заявке Японии No. 57-018617, и способ получения циклоартенолферулата (формула (6)) из γ-оризанола и способ синтеза соединения с использованием продукта его гидролиза в качестве исходного материала раскрыт в выложенной патентной заявке Японии No. 2003-277269. Кроме того, когда фрагмент R1 общей формулы (1) содержит двойную связь, могут быть получены различные производные соединения в результате использования методики превращения фрагмента с двойной связью в альдегид реакцией разложения озоном и связывания с фосфонатом, методики гидрирования фрагмента с двойной связью или методики окисления фрагмента с двойной связью озоном с превращением его в альдегид или кислоту. Кроме того, способы получения не ограничиваются методами химического синтеза и соединения могут быть получены биологически с использованием микроорганизма или подобных. Как вариант, они могут быть получены с использованием ферментов, выделенных из микроорганизмов.

Лекарственный препарат или пищевой продукт или напиток настоящего изобретения может содержать один тип или два или более произвольных типов вышеупомянутых соединений.

Известно, что соединения с углеродным скелетом циклоланостана содержатся в растениях семейств Liliaceae (лилейных), Leguminosae (бобовых), Gramineae (злаковых), Solanaceae (пасленовых), Musaceae (банановых) и т.д. (согласно Phytochemistry, U.S.A., 1977, Vol. 16, pp.140-141; Handbook of phytochemical constituents of GRAS herbs and other economic plants, 1992, U.S.A., CRC Press; Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Vols. 2-6, 1969-1979, Germany, Springer-Verlag Berlin). Соответственно, соединения могут быть экстрагированы из этих растений с использованием такого метода, как экстракция органическим растворителем или экстракция горячей водой.

В настоящем изобретении, несмотря на то, что соединение настоящего изобретения может быть соединениями, которые очистили описанными выше методами и так далее, композиция, такая как экстракт растения или его части, может быть также использована при условии, что она содержит эффективное количество соединения.

Конкретно, примеры растения, принадлежащего к семейству Liliaceae (лилейных), включают растения, принадлежащиек роду Aloe (алоэ) или Allium (луковых). Примеры растений рода Aloe включают Aloe vera (алоэ настоящее) (Aloe barbadensis Miller, алоэ барбаденский Миллера), Aloe ferox Miller (алоэ устрашающий Миллера), Aloe africana Miller (алоэ африканское Миллера), Aloe arborescen Miller var. natalensis Berger (алоэ древовидное Миллера, разновидность натальский Бергера), Aloe spicata Baker (алоэ колосковый Бейкера) и т.д.

Для получения соединения настоящего изобретения или содержащей его композиции, несмотря на то, что вышеупомянутое растение может быть использовано целиком, предпочтительно использовать его мезофилл (часть чистого геля). Такое растение или его часть измельчают с использованием гомогенизатора или подобного и, таким образом, ожижают, и продукт измельчения экстрагируют органическим растворителем или горячей водой. Примеры органических растворителей включают спирты, такие как метанол, этанол и бутанол; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат и бутилацетат; кетоны, такие как ацетон и метилизубутилкетон; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и петролейный эфир; углеводороды, такие как гексан, циклогексан, толуол и бензол; галогенированные углеводороды, такие как четыреххлористый углерод, дихлорметан и хлороформ; гетероциклические соединения, такие как пиридин; гликоли, такие как этиленгликоль; многоатомные спирты, такие как полиэтиленгликоль; нитрильные растворители, такие как ацетонитрил, смеси этих растворителей и так далее. Кроме того, эти растворители могут быть безводными или содержащими воду. Среди этих растворителей особенно предпочтительными являются смесь этилацетат/бутанол (3:1) и смесь хлороформ/метанол (2:1).

Что касается метода экстракции, то может быть использован метод, обычно применяемый для экстракции компонента растения. Обычно используется, например, метод нагревания с обратным холодильником от 1 до 300 частей по массе органического растворителя с 1 частью по массе свежего растения или высушенного растения с нагреванием при температуре кипения или ниже кипения растворителя, и перемешивание и встряхивание, или метод экстракции с ультразвуком при комнатной температуре. Неочищенный экстракт может быть получен путем выделения нерастворимых веществ из жидкого экстрагента путем использования соответствующего метода, такого как фильтрация или центрифугирование.

Неочищенный экстракт может быть очищен при помощи различных типов хроматографии, таких как колоночная хроматография на силикагеле с нормальной и обращенной фазой. При использовании градиента смеси хлороформ/метанол в нормальной фазе колоночной хроматографии на силикагеле в качестве раствора элюента, соединение настоящего изобретения элюируют при соотношении в смеси хлороформ:метанол = около 25:1. Более того, когда смесь гексан/этилацетат (4:1) используют в обращенной фазе колоночной хроматографии на силикагеле в качестве раствора элюента, соединение настоящего изобретения элюируют во фракцию, элюированную на более ранней стадии.

Полученную фракцию можно дополнительно очистить при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или подобной.

Кроме того, применяемое в настоящем изобретении соединение может быть также получено методом химического синтеза или биологическим или ферментным методом с использованием микроорганизмов, ферментов и аналогичных методов.

Структура соединения настоящего изобретения может быть подтверждена, например, масс-спектрометрией (МС), спектрометрией ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) или аналогичными методами.

Соединение настоящего изобретения обладает действием снижения уровня гемоглобина A1с, и в результате, оно может нормализовать содержание глюкозы в крови в течение длительного времени. Поэтому оно может быть использовано в качестве активного ингредиента лекарственного препарата или пищевого продукта или напитка для улучшения гипергликемического состояния.

Кроме того, так как кожица листьев Aloe vera содержит барбалоин и алоэ-эмодин, обладающие слабительным действием, для лекарственного препарата или пищевого продукта или напитка, для которых не предполагается слабительное действие, это обычно рассматривается как неблагоприятный фактор. Поэтому предпочтительно, чтобы композиция, содержащая соединение настоящего изобретения, не содержала эти ингредиенты. Кроме того, мезофилл Aloe vera и продукт его измельчения также могут быть использованы в качестве активного ингредиента средства для улучшения гипергликемического состояния.

Соединение настоящего изобретения может быть применено в качестве активного ингредиента лекарственного препарата или пищевого продукта или напитка настоящего изобретения непосредственно в том виде, как оно есть. Кроме того, экстракт в результате экстракции органическим растворителем или горячей водой растения или его части, содержащий соединение настоящего изобретения (далее называемый как "экстракт или подобное"), может быть также использован в качестве активного ингредиента лекарственного препарата или пищевого продукта или напитка. В этом случае предпочтительно, чтобы вышеупомянутый экстракт или подобное, содержащийся в лекарственном препарате, содержал соединение настоящего изобретения в количестве от 0,001 до 10% по сухой массе, более предпочтительно - от 0,01 до 1% по сухой массе, особенно предпочтительно - от 0,05 до 1% по сухой массе. Кроме того, предпочтительно, чтобы вышеупомянутый экстракт или подобное, содержащийся в пищевом продукте или напитке, содержал соединения настоящего изобретения в количестве от 0,0001 до 1% по сухой массе, более предпочтительно от - 0,001 до 1% по сухой массе, особенно предпочтительно - от 0,005 до 1% по сухой массе. Вышеупомянутый экстракт или подобное может содержать 2 и более типов соединения настоящего изобретения. Кроме того, вышеупомянутый экстракт или подобное может быть раствором, или может также быть лиолифилизирован или высушен распылением обычным способом и может храниться или применяться в виде порошка.

В качестве лекарственного препарата настоящего изобретения соединение настоящего изобретения или содержащая его композиция, такая как экстракт или подобное сам по себе, или соединения, объединенные с фармацевтически приемлемым носителем, могут вводиться перорально или парентерально млекопитающему, включая человека. В лекарственном препарате настоящего изобретения соединение настоящего изобретения может быть фармацевтически приемлемой солью. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают как соли металлов (неорганические соли), так и органические соли, включающие, например, соли, приведенные в "Remington's Pharmaceutical Sciences," 17th edition, p.1418, 1985. Их конкретные примеры включают, но этим не ограничивают, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат и гидробромат, и соли органических кислот, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, салицилат и стеарат. Кроме того, соль может быть солью с металлом, таким как натрий, калий, кальций, магний и алюминий, или соль с аминокислотой, такой как лизин. Кроме того, сольваты, такие как гидраты вышеупомянутого соединения или фармацевтически приемлемых его солей также подпадают под объем настоящего изобретения.

Лекарственная форма дозы лекарственного препарата настоящего изобретения специально не ограничена и может быть соответственно выбрана в зависимости от терапевтических целей. Ее конкретные примеры включают таблетку, пилюлю, порошок, раствор, суспензию, эмульсию, гранулы, капсулу, сироп, суппозиторий, инъекцию, мазь, пластырь, глазные капли, капли в нос и т.д. Для приготовления могут быть использованы добавки, обычно применяемые в обычных лекарственных препаратах для улучшения гипергликемического состояния в качестве фармацевтических носителей, такие как эксципиенты, связующие, дезинтегранты, лубриканты, стабилизаторы, флаворанты, разбавители, поверхностно-активные вещества и растворители для инъекций. Кроме того, при условии что эффект настоящего изобретения не снижается, соединение настоящего изобретения или содержащий его экстракт или подобное, может быть использовано в комбинации с другими лекарственными препаратами, обладающими эффектом улучшения гипергликемического состояния.

Несмотря на то, что количество соединения настоящего изобретения или содержащего его экстракта или подобное, содержащегося в лекарственном препарате настоящего изобретения, конкретно не ограничено и может быть соответственно выбрано, его количество в фармацевтическом препарате может составлять, например, от 0,001 до 10% по массе, предпочтительно - от 0,01 до 1% по массе, особенно предпочтительно - от 0,05 до 1% по массе, в расчете на количество соединения настоящего изобретения.

Лекарственный препарат настоящего изобретения применяется для терапевтического или профилактического лечения болезни в результате гипергликемических состояний, таких как диабет и связанные с ним симптомы и состояния (вероятность развития диабета или связанных с ним состояний). В частности, он может также быть использован для предотвращения развития сахарного диабета из гипергликемических состояний. Кроме того, лекарственный препарат настоящего изобретения может применяться для лечения или предотвращения различных болезней, осложнений и так далее, возникающих в результате гипергликемических состояний, и снижения риска этих заболеваний, осложнений и так далее.

Примеры таких различных заболеваний и осложнений, возникающих из гипергликемических состояний, включают диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, диабетическую невропатию, диабетическую гангрену, апоплексию мозга, вызванные сахарным диабетом, инфаркт миокарда, вызванный сахарным диабетом, и так далее.

Термин "гипергликемические состояния" относится к состояниям, при которых уровни глюкозы в крови выходят за пределы нормы, и область нормы обычно определяется как уровень глюкозы в крови натощак 110 мг/дл, или ниже, уровень глюкозы в крови 160 мг/дл или ниже через 1 час после нагрузки в 75 г глюкозы, и уровень глюкозы в крови 120 мг/дл или ниже через 2 часа после аналогичной нагрузки глюкозой (Nihon Rinsho, No. 806, Vol. 1, pp.28-35, 2002). Кроме того, лекарственный препарат настоящего изобретения предпочтительно применять для лечения пациента с уровнем гемоглобина A1с выше, чем нормальный, например, когда уровень гемоглобина A1с составляет 5,8% или выше.

Время введения лекарства настоящего изобретения специально не ограничивается и может быть соответственно выбрано согласно способу лечения конкретной болезни. Кроме того, предпочтительно выбирать путь введения в зависимости от лекарственной формы, дозы, возраста, пола и других состояний пациентов, тяжести симптомов пациентов и так далее.

Дозу активного (действующего) ингредиента в лекарстве настоящего изобретения удобно выбирать в зависимости от режима дозирования, возраста, пола, тяжести заболевания, других состояний пациентов и так далее. Количество соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента предпочтительно выбирать обычно в интервале от 0,001 до 50 мг/кг/день, более предпочтительно - от 0,01 до 1 мг/кг/день в качестве предварительной дозы. Кроме того, когда используют экстракт или подобное, содержащий соединение настоящего изобретения, сухой вес экстракта или подобного предпочтительно выбирать в интервале от 0,1 до 1000 мг/кг/день, более предпочтительно - от 1 до 100 мг/кг/день в качестве предварительного количества. В любом случае доза может быть принята внутрь за один или несколько раз в виде разделенных порций в течение дня.

Соединение настоящего изобретения или содержащий его экстракт или подобное, может быть добавлено в пищевой продукт или напиток. Форма и свойство пищевого продукта или напитка конкретно не ограничиваются, при условии что эффект активного ингредиента не снижается, и пищевой продукт или напиток может быть введен перорально, и он может быть получен обычным способом путем использования сырья, обычно применяемого для пищевого продукта или напитка, за исключением того, что еще вводят вышеупомянутый активный ингредиент.

Количество соединения настоящего изобретения или содержащего его экстракта или подобного, содержащегося в пищевом продукте или напитке настоящего изобретения, специально не ограничивается и может быть соответствующим образом выбрано. Например, количество соединения настоящего изобретения