Соединения 7-фенилпиразолопиридина

Соединения 7-фенилпиразолопиридина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора, их солям и гидратам, к способам их получения и к применению их в качестве лекарственных средств.

Кортикотропин-высвобождающий фактор (Corticotropin-Releasing Factor) (здесь и далее сокращенно как "CRF") является нейропептидом, состоящим из 41 аминокислоты, который впервые был выделен из овечьего гипоталамуса [Science, 213, 1394 (1981)], после чего его присутствие было также подтверждено у крыс [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983)] и у людей [EMBO J. 5, 775 (1983)]. Наибольшее количество CRF наблюдается в гипофизе и гипоталамусе и также повсеместно распределено по всей коре головного мозга, в мозжечке и других участках мозга. Его присутствие было также подтверждено в периферических тканях, таких как плацента, надпочечники, легкие, печень, поджелудочная железа и желудочно-кишечный тракт [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 65 (1997)]. Были описаны два подтипа CRF рецепторов, CRF1 и CRF2, причем сообщается, что CRF1 рецепторы широко распространены в коре головного мозга, в мозжечке, обонятельной луковице, гипофизе, миндалевидной железе и везде.

Недавно было подтверждено наличие 2 подтипов CRF2 рецепторов, CRF2α и CRF2β, причем было обнаружено, что CRF2α рецепторы в значительном количестве встречаются в гипоталамусе, септальном ядре ЦНС и хороидном сплетении, тогда как CRF2β рецепторы находятся главным образом в периферических тканях, таких как скелетные мышцы, или в церебральных кровеносных сосудах центральной нервной системы [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 65 (1997)]. Тот факт, что каждый из этих рецепторов отличается по профилю распространения, дает возможность предположить, что их роли также различны. CRF вырабатываются и секретируются в гипоталамусе и промотируют вызываемое стрессом выделение адренокортикотропического гормона (ACTH) [Recent Prog. Horm. Res., 39, 245 (1983)]. В дополнении к его эндокринной роли CRF функционирует так же, как нейротрансмиттер или нейромодулятор в мозге, интегрируя электрофизиологические, автономные и поведенческие изменения в реакции на стресс [Brain Res. Rev., 15, 71 (1990); Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)].

CRF принимают участие в различных заболеваниях, известных к настоящему времени, на что указывают следующие публикации.

Сообщалось о повышенных концентрациях CRF в спинномозговой жидкости пациентов с глубокой депрессией по сравнению с аналогичными показателями у здоровых индивидуумов; CRF-мРНК уровни в гипоталамусе депрессивных пациентов выше, чем у здоровых индивидуумов; содержание CRF рецепторов в коре головного мозга понижено у жертв суицида; увеличение ACTH в плазме снижается при введении CRF депрессивным пациентам [Journal of Endocrinology, 160, 1 (1999)]; CRF уровни в спинномозговой жидкости некоторых беспокойных пациентов с обсессивно-компульсивными нарушениями, нарушениями, связанными с посттравматическим стрессом или синдромом Тоуретта, выше, чем у здоровых индивидуумов [Journal of Endocrinology, 160, 1 (1999)]; увеличение ACTH в плазме снижается при введении CRF пациентам с расстройством панического типа [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 65 (1997)]; беспокойное поведение наблюдалось у экспериментальных животных в результате внутримозгового введения CRF. Кроме того, беспокойное поведение более часто наблюдается у мышей со сверхэкспрессией CRF, нежели у нормальных мышей [Journal of Endocrinology, 160, 1 (1999)], и уровни CRF в голубом пятне понижаются в результате введения анксиолитиков [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 65 (1997)]. Кроме того, α-спиралевидный CRF(9-41), антагонист CRF пептида проявляет успокаивающее действие в модели на животных [Brain Res., 509, 80 (1990); Regulatory Peptides, 18, 37 (1987); J. Neurosci., 14(5), 2579 (1994)]; и ненормальное поведение, связанное с отказом от алкоголя или прекращением приема наркотиков, таких как кокаин, ингибируется α-спиралевидным CRF(9-41), антагонистом CRF пептида [Psychopharmacology, 103, 227 (1991)].

CRF ингибирует сексуальное поведение у крыс [Nature, 305, 232 (1983)]; CRF уменьшает сонливость у крыс и тем самым участвует в нарушениях сна. [Pharmacol Biochem. Behav., 26, 699 (1987)]; α-спиралевидный CRF(9-41), антагонист CRF пептида, подавляет мозговые повреждения или электроэнцефалограммные возбуждения, вызванные мозговой ишемией или активацией рецепторов NMDA [TIPS, 1/7, 166 (1996)]; действие CRF проявляется на электроэнцефалограмме и вызывает конвульсии [Brain Res., 278, 332 (1983)]; уровни спинномозгового CRF повышены у пациентов с шизофренией по сравнению с нормальными индивидуумами [Am. J. Psychiatry, 144 (7), 873 (1987)]; содержание CRF в коре головного мозга понижено у пациентов с болезнью Альцгеймера, у пациентов с болезнью Паркинсона и у пациентов с прогрессирующим супрануклеарным параличом [Neurology, 37, 905 (1987)]; и уровни CRF понижены в нервных узлах при болезни Хантингтона [Neurology, 37, 905 (1987); Brain Res., 437, 355 (1987)]. Кроме того, было обнаружено, что введение CRF улучшает обучаемость и память у крыс [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 65 (1997)].

Содержание CRF в спинномозговой жидкости понижено у пациентов с амиотропным латеральным склерозом. Сверхэкспрессию ACTH и адренокортикостероидов демонстрируют мыши со сверхэкспрессией CRF, причем эти мыши проявляют ненормальности, сходные с синдромом Cushing, включая мышечную атрофию, облысение и инфертильность [Endocrinology, 130(6), 3378 (1992)]; уровень цереброспинальных CRF повышен у пациентов с нервно-психической анорексией по сравнению со здоровыми индивидуумами, и увеличение ACTH в плазме мало при введении CRF пациентам с нервно-психической анорексией; и CRF подавляет питание у экспериментальных животных [TIPS, 17, 166 (1996)]. Кроме того, α-спиралевидный CRF(9-41), антагонист CRF пептида, улучшает вызванную стрессом гипофагию в моделях на животных [Brain Res. Bull., 17(3), 285 (1986)]; CRF подавляет увеличение веса тела у наследственно тучных животных; предполагается связь между низкими уровнями CRF и синдромом тучности; и анорексическое действие и потери веса тела под действием ингибиторов захвата серотонина, возможно, опосредствованы выделением CRF [TIPS, 17, 166 (1996)].

CRF действуют центрально или периферически, ослабляя сокращения желудка и уменьшая опорожнение желудка [Annals of the New York Academy of Sciences, 697, 233 (1993)]. Кроме того, снижение желудочных функций, вызванное абдоминальной хирургией, восстанавливается под действием α-спиралевидного CRF(9-41), антагониста CRF пептида [Am. J. Physiol., 262, G616 (1992)]; и CRF промотирует секрецию ионов бикарбоната в желудке, уменьшая тем самым секрецию желудочного сока и подавляя язвы, вызванные стрессом от воздействия холода [Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)]. Далее, введение CRF увеличивает язвы у животных, не подверженных стрессу [Life Sci., 45, 907 (1989)]; и CRF подавляет транзит в тонком кишечнике и промотирует транзит в толстый кишечник и вызывает дефекацию. Кроме того, α-спиралевидный CRF(9-41), антагонист CRF пептида, обладает ингибирующим действием против секреции желудочного сока, вызванной у подверженных стрессу, ослабленного опорожнения желудка, ослабленного транзита в тонком кишечнике и промотирует транзит в толстой кишке [Gastroenterology, 95, 1510 (1988)]; психологический стресс у здоровых индивидуумов увеличивает беспокойство и ощущение газов и абдоминальной боли во время расширения ободочной кишки, и CFR снижает уровень дискомфорта [Gastroenterol., 109, 1772 (1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9 (1996)]; и пациенты с синдромом раздраженного кишечника испытывают избыточное ускорение моторики ободочной кишки при введении CRF по сравнению со здоровыми индивидуумами [Gut, 42, 845 (1998)].

Введение CRF повышает кровяное давление, частоту сердечных сокращений и температуру тела, тогда как α-спиралевидный CRF(9-41), антагонист CRF пептида, подавляет вызванное стрессом повышение кровяного давления, частоту сердечных сокращений и температуру тела [J. Physiol., 460, 221 (1993)]. Выработка CRF возрастает локально в участках воспалений у экспериментальных животных и в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом [TIPS, 17, 166 (1996)]; CRF провоцирует дегрануляцию тучных клеток и промотирует проницаемости сосудов [Endocrinology, 139 (1), 403 (1998)]; CRF определяют у пациентов с аутоиммунным тироидозом [Am. J. Pathol., 145, 1159 (1994)]; введение CRF крысам с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом заметно подавляет развитие симптомов, таких как паралич [J. Immunol., 158, 5751 (1997)]; и урокортин (CRF аналог) повышает секрецию гормона роста в системе культуры аденомы гипофиза от пациента с акромегалией [Endocri. J., 44, 627 (1997)]. Кроме того, CRF симулирует секрецию цитокинов, таких как интерлейкин-1 и интерлейкин-2, лейкоцитами [J. Neuroimmunol., 23, 256 (1989); Neurosci. Lett., 120, 151 (1990)]; и введение CRF и стресс оба подавляют пролиферацию T-лимфоцитов и активность нативных киллерных клеток. α-Спиралевидный CRF(9-41), антагонист CRF пептида, улучшает ослабленную функцию этих иммунных клеток, вызванную введением CRF или стрессом [Endocrinology, 128 (3), 1329 (1991)], и дыхание заметно усиливается за счет введения CRF [Eur. J. Pharmacol., 182, 405 (1990)]. И, наконец, ухудшенное дыхание и бессонница наблюдались как результат введения CRF пожилым пациентам, находящимся в состоянии хронической искусственной респирации [Acta Endocrinol. Copenh., 127, 200 (1992)].

Цитированные выше исследования позволяют предположить, что можно ожидать, что антагонисты CRF будут демонстрировать превосходные результаты при лечении или профилактике депрессий и депрессивных симптомов, таких как глубокая депрессия, эпизодическая депрессия, рецидивная депрессия, вызванное депрессией плохое обращение с детьми и посттравматическая депрессия, мании, беспокойство, общее беспокойство, нарушения по типу паники, фобии, обсессивно-компульсивные нарушения, посттравматические стрессы, синдром Тоуретта, аутизм, аффективные нарушения, психическая депрессия, маниакально-депрессивный психоз, циклотимическая личность, шизофрения, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие по типу Альцгеймера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, мультиинфарктная сосудистая деменция, сенильная деменция, нервно-психическая анорексия, булемия (гиперфагия) и другие нарушения питания, тучность, диабет, алкогольная зависимость, фармакофилия в отношении таких лекарств, как кокаин, героин или бензодиазепины, симптомы, связанные с прекращением приема лекарств или алкоголя, нарушения сна, бессонница, мигрень, вызванная стрессом головная боль, головная боль, вызванная мышечными сокращениями, ишемические нейрональные повреждения, эксцитотоксические нейрональные повреждения, удар, прогрессирующий супранулеарный паралич, амиотрофный латеральный склероз, рассеянный склероз, мышечный спазм, синдром хронической усталости, психосоциальный дварфизм, эпилепсия, травма головы, повреждение спинного мозга, спазм мышц ладони, спастическая кривошея, шейно-плечевой синдром, первичная глаукома, синдром Meniere, нарушение равновесия, облысение, неврозы, такие как сердечный невроз, желудочный невроз и невроз мочевого пузыря, пептическая язва, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, диарея, запор, послеоперационная непроходимость, связанные со стрессом желудочно-кишечные нарушения и нервная рвота, гипертония, сердечно-сосудистые нарушения, такие как стенокардия, тахикардия, застойная сердечная недостаточность, синдром гипервентиляции, бронхиальная астма, апноэ, синдром внезапной детской смертности, воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, люмбаго, и т.д.), боль, аллергоз (например, атопический дерматит, экзема, крапивница, псориаз, и т.д.), импотенция (эректильная дисфункция), нарушение менопаузы, нарушения оплодотворения, инфертильность, рак, иммунная дисфункция, связанная с ВИЧ, иммунная дисфункция, вызванная стрессом, гемморрагический стресс, синдром Кушинга (Cushing's), нарушение функций щитовидной железы, энцефаломиелит, акромегалия, недержание, остеопороз, и т.п. В качестве примеров CRF антагонистов были сообщения об антагонистах рецепторов CRF пептида с модификациями или делециями частей аминокислотных последовательностей CRF человека или других млекопитающих, и такие антагонисты демонстрируют ингибирующее выделение ACTH действие или анксиолитическое действие [Science, 224, 889 (1984); J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564 (1994); Brain Res. Rev., 15, 71 (1990)]. Однако производные пептидов имеют малую применимость в качестве лекарств с точки зрения фармакокинетики, включая их in vivo химическую стабильность, оральную абсорбцию, биоусвояемости и интрацеребральный транспорт.

Имеются сообщения о следующих не пептидных CRF антагонистах:

[1] Соединения пиразолотриазина (WO 0059907), соединения пиразолопиримидина (WO 0059908), соединения имидазо[1,2-a]пиразина (WO 0206286, WO 0262800) и соединения имидазо[1,2-a]пиридина (WO 9835967, WO 02062800); и

[2] соединения бензимидазола (EP 0812831), соединения имидазопиримидина и соединения имидазопиридина (EP 0994877), соединения имидазо[4,5-c]пиразола (WO 9910350), соединения бензимидазола, соединения имидазопиридина, соединения имидазопиридазина и соединения имидазотриазина (WO 0001697), соединения 1H-имидазо[4,5-d]пиридазин-7-она и соединения 3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-она (WO 0039127), соединения имидазопиримидина и соединения имидазопиридина (WO 0144248) и соединения индазола (WO 02058704).

Однако ни одно из этих соединений не является соединением, содержащим замещенную аминогруппу в 3-положении и замещенную фенильную группу в 7-положении молекулы пиразоло[1,5-a]пиридина, и не известны соединения, демонстрирующие CRF антагонизм и содержащие в пиразоло[1,5-a]пиридиновом скелете замещенную аминогруппу в 3-положении и замещенную фенильную группу в 7-положении.

Есть также сообщения о следующих соединениях, имеющих структуру пиразоло[1,5-a]пиридина: US 5457200, US 4925849, US 5565468 и US 5691347.

Однако ни одно из соединений, раскрытых в этих публикациях, не упоминается как демонстрирующее антагонизм в отношении CRF рецептора, антидепрессивное действие или седативное действие. (Например, соединения, раскрытые в US 5457200, упомянуты только с точки зрения их применения в колориметрии. Соединения, раскрытые в US 4925849, упомянуты только с точки зрения их использования в качестве диуретиков и агентов для лечения гипертонии. Соединения, раскрытые в US5565468, упомянуты только в связи с их антагонизмом в отношении ангиотензина II и сужающего сосуды действия. Соединения, раскрытые в US 5691347, охарактеризованы с точки зрения их использования в качестве агентов для лечения атеросклероза и гиперхолестеринемии).

Кроме того, если сравнить структуры соединений, раскрытых в каждой из этих публикаций, окажется, что ни одно из этих соединений не является соединением, содержащим замещенную аминогруппу в 3-положении и замещенную фенильную группу в 7-положении пиразоло[1,5-a]пиридиновой молекулы. Таким образом, не известно ни одно соединение, которое содержало бы замещенную аминогруппу в 3-положении и замещенную фенильную группу в 7-положении пиразоло[1,5-a]пиридиновой молекуле, как это свойственно соединениям настоящего изобретения, и не известно абсолютно ни одного способа получения таких соединений.

Как было указано выше, весьма желательно получить антагонисты CRF рецепторов, которые можно использовать в качестве лекарственных средств, клинически эффективных агентов, которые демонстрируют превосходный антагонизм в отношении CRF рецепторов, и удовлетворяют требованиям фармакологической активности, дозировки и безопасности в качестве лекарственных средств и которые до сих пор не были обнаружены. Поэтому задачей настоящего изобретения является создание новых превосходных антагонистов CRF рецепторов.

В результате многочисленных упорных экспериментов и исследований в свете раскрытых выше обстоятельств обнаружены новые соединения пиразоло[1,5-a]пиридина, демонстрирующие значительный антагонизм в отношении CRF рецепторов.

Настоящее изобретение относится к

<1> соединению, представленному формулой (I):

[где R¹ представляет группу, представленную формулой -G^lz-R^lz (где G^lz представляет простую связь, кислород или серу, и R^lz представляет метил или этил) или метоксиметил;

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет водород, трет-бутоксикарбонил или группу, представленную формулой -X^6b-X^7b (где X^6b представляет метилен и X^7b представляет С_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил); и два из R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² представляют C_1-6 алкокси, тогда как оставшийся представляет группу, представленную формулой -V^1а-V^2a (где V^1а представляет простую связь, -CO-, С_1-6 алкилен, C_2-6 алкенилен или C_2-6 алкинилен, и V^2a представляет водород, гидроксил, С_1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей В, представленной далее, C_1-6 алкокси, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей В, представленной далее, группу, представленную -N(R^3c)R^3d (где R^3c и R^3d каждый независимо представляет водород или С_1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей В, представленной далее), метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, пирролидинил, пиперазинил, пиперидил, морфолинил, C_3-8 циклоалкил, тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил), где группа заместителей B представляет собой группу, состоящую из атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, C_1-6 алкокси, пирролидинила, пиперазинила, пиперидила, морфолинила, C_3-8 циклоалкила, тетрагидропиранила и тетрагидрофуранила], его соль или гидрат;

<2> соединение по п.<1>, его соль или гидрат, где R¹ представляет метил, этил, метокси, метилтио или метоксиметил;

<3> соединение по п.<1>, его соль или гидрат, где R⁴⁰ и R⁴² каждый независимо представляет С_1-6 алкокси, и R⁴¹ представляет группу, представленную формулой:

(где R⁴⁴ и R⁴⁵ каждый независимо представляет водород, метил или этил; и R⁴³ представляет С_1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей В, представленной далее, где группа заместителей В представляет собой группу, состоящую из атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, С_1-6 алкокси, пирролидинила, пиперазинила, пиперидила, морфолинила, C_3-8 циклоалкила, тетрагидропиранила и тетрагидрофуранила);

<4> соединение, представленное формулой:

[где R^5t и R^6t каждый независимо представляет циклопропилметил, (4-тетрагидропиранил)метил, (3-тетрагидрофуранил)метил или (2-тетрагидрофуранил)метил;

R^1t представляет метокси, метилтио, метил, этил или метоксиметил; и

R^43t представляет С_1-6 алкил], его соль или гидрат;

<5> соединение по п.<4>, его соль или гидрат, где R^43t представляет метил;

<6> соединение по п.<4>, его соль или гидрат, где R^1t представляет метокси, метилтио или этил;

<7> соединение по п.<4>, его соль или гидрат, где R^5t представляет циклопропилметил или (4-тетрагидропиранил)метил;

<8> соединение по п.<4>, его соль или гидрат, где R^5t представляет (4-тетрагидропиранил)метил;

<9> соединение по п.<4>, его соль или гидрат, где R^5t представляет (4-тетрагидропиранил)метил, и R^6t представляет циклопропилметил;

<10> соединение по п.<1>, его соль или гидрат, где соединением является N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2H-4-пиранилметиламин, N-циклопропилметил-N-7-[4-(этоксиметил)-2,6-диметоксифенил]-2-этилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин или N-циклопропилметил-N-[7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-(метилсульфанил)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил]-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин;

<11> соединение по п.<1>, его соль или гидрат, где соединением является N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин;

<12> соединение (за исключением (i) 4-(гидроксиметил)-2,6-диметоксифенилборной кислоты и (ii) 4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,6-диметоксифенилборной кислоты),

представленное формулой:

[где R⁴⁸ представляет водород, С_1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей В, представленной далее, бензил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей В, представленной далее, 2-тетрагидропиранил или группу, представленную формулой:

(где R⁵¹, R⁵² и R⁵³ каждый независимо представляет С_1-6 алкил или фенил);

R⁴⁶ и R⁴⁷ каждый независимо представляет С_1-6 алкил;

V^1с представляет С_1-6 алкилен;

M представляет группу, представленную формулой:

(где R^9a и R^9b каждый независимо представляет водород или С_1-6 алкил, где R^9a и R^9b, взятые вместе, могут образовывать 1,2-этилен, 1,3-пропилен или 2,3-диметилбутан-2,3-диил), или группу, представленную формулой:

(где R^9c, R^9d и R^9e каждый независимо представляет С_1-6 алкил); и группа заместителей В представляет собой группу, состоящую из атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, С_1-6 алкокси, пирролидинила, пиперазинила, пиперидила, морфолинила, C_3-8 циклоалкила, тетрагидропиранила и тетрагидрофуранила],

его соль или гидрат;

<13> соединение по п.<12>, его соль или гидрат, где R⁴⁶ и R⁴⁷ представляют метил, и V^1c представляет метилен;

<14> соединение по п.<12>, его соль или гидрат, где R⁴⁶ и R⁴⁷ представляют метил, V^1с представляет метилен, и R⁴⁸ представляет метил;

<15> антагонист рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF), включающий соединение по п.<1> или его соль;

<16> антагонист рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF) 1, включающий соединение по п.<1>, или его соль;

<17> терапевтический или профилактический агент для лечения заболевания, связанного с кортикотропин-высвобождающим фактором, (CRF), включающий соединение по п.<1> или его соль;

<18> терапевтический или профилактический агент для лечения депрессии, депрессивного симптома, маний, тревоги, страхов, нарушений по типу паники, фобий, обсессивно-компульсивных нарушений, нарушений, связанных с посттравматическим стрессом, синдрома Тоуретта, аутизма, аффективных нарушений, психической депрессии, маниакально-депрессивного психоза, циклотимической личности или шизофрении, включающий соединение по п.<1> или его соль;

<19> терапевтический или профилактический агент для лечения пептической язвы, синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита, болезни Крона, диареи, запора, постоперационной кишечной непроходимости, вызванных стрессом желудочно-кишечных нарушений или нервной рвоты, включающий соединение по п.<1> или его соль;

<20> способ лечения или профилактики заболеваний, связанных с кортикотропин-высвобождающим фактором (CRF), включающий введение соединения по п.<1> или его соли;

<21> способ лечения или профилактики депрессий, депрессивного симптома, маний, тревоги, страхов, нарушений по типу паники, фобий, обсессивно-компульсивных нарушений, нарушений, связанных с посттравматическим стрессом, синдрома Тоуретта, аутизма, аффективных нарушений, психической депрессии, маниакально-депрессивного психоза, циклотимической личности или шизофрении, включающий введение соединения по п.<1> или его соли;

<22> способ лечения или профилактики пептической язвы, синдрома раздраженного кишечника, язвенных колитов, болезни Крона, диареи, запора, послеоперационной непроходимости кишечника, связанных со стрессом нарушений работы желудочно-кишечного тракта или нервной рвоты, включающий введение соединения по п.<1> или его соли;

<23> применение соединения по п.<1>, его соли или гидрата для получения лекарственного средства; и

<24> применение соединения по п.<1>, его соли или гидрата для получения терапевтического агента или профилактического агента для лечения заболевания, для которого эффективно ингибирование рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF).

Предпочтительный способ осуществления настоящегоизобретения

Далее будут определены символы и термины, используемые в настоящем описании, наряду с его более подробным раскрытием.

Некоторые структурные формулы, приводимые для соединений в рассматриваемом описании, представляют для удобства конкретный изомер, но само изобретение не ограничено этими конкретными изомерами и охватывает все изомеры и смеси изомеров, включая геометрические изомеры, оптические изомеры, полученные для асимметрического атома углерода, стереоизомеры и таутомеры, предусматриваемые структурами соединения, причем можно использовать любые из этих изомеров или их смесей. Поэтому соединения настоящего изобретения могут включать соединения, содержащие асимметрические атомы углерода в своих молекулах и существующие как в оптически активных формах, так и в рацемических формах, и все такие соединения включены в объем изобретения без ограничений. Соединения настоящего изобретения могут быть кристаллическими или некристаллическими; отсутствуют также ограничения в отношении какого-либо полиморфизма кристаллов соединений, и любые кристаллические формы можно использовать как отдельно, так и в виде их смесей; и соединения настоящего изобретения охватывают также ангидраты, гидраты и их смеси. Метаболиты соединений настоящего изобретения, образующиеся в результате разложения in vivo, также включены в объем формулы настоящего изобретения.

Термин "антагонист рецептора CRF", используемый в настоящем описании, относится к веществу, способному инактивировать CRF рецепторы. Такие вещества включают также те, которые способны ослабить или ингибировать физиологическую активность CRF.

В качестве заболеваний, включенных в термины "заболевания, связанные с CRF" или "заболевания, связанные с рецепторами CRF", в соответствии с настоящим описанием можно указать депрессию и депрессивные симптомы (глубокая депрессия, эпизодическая депрессия, рецидивная депрессия, вызванное депрессией плохое обращение с детьми, посттравматическая депрессия и т.д.), мании, тревожное состояние, нарушение по типу общего беспокойства, нарушения по типу паники, фобии, обсессивно-компульсивные нарушения, нарушения, связанные с посттравматическим стрессом, синдром Тоуретта, аутизм, аффективные нарушения, психическую депрессию, маниакально-депрессивный психоз, циклотимическую личность, шизофрению, пептическую язву, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, диарею, запор, послеоперационную кишечную непроходимость, вызванные стрессом желудочно-кишечные нарушения, нервную рвоту, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие по типу Альцгеймера, нейродегенеративные заболевания, мультиинфарктную сосудистую деменцию, сенильную деменцию, нервно-психическую анорексию, нарушения питания, тучность, диабет, алкогольную зависимость, фармакофилию, симптомы, связанные с прекращением приема лекарств, симптомы, связанные с прекращением приема алкоголя, нарушения сна, бессонницу, мигрень, вызванную стрессом головную боль, головную боль, вызванную мышечными сокращениями, ишемические нейрональные повреждения, эксцитотоксические нейрональные повреждения, удар, прогрессирующий супрануклеарный паралич, амиотрофный латеральный склероз, рассеянный склероз, мышечный спазм, синдром хронической усталости, психосоциальный дварфизм, эпилепсию, травму головы, повреждение спинного мозга, спазм мышц ладони, спастическую кривошею, шейно-плечевой синдром, первичную глаукому, синдром Meniere, нарушение равновесия, облысение, неврозы, гипертонию, сердечно-сосудистые нарушения, тахикардию, застойную сердечную недостаточность, синдром гипервентиляции, бронхиальную астму, апноэ, синдром внезапной детской смертности, воспалительные заболевания, боль, аллергоз, импотенцию, нарушение менопаузы, нарушения оплодотворения, инфертильность, рак, иммунную дисфункцию, связанную с ВИЧ, иммунную дисфункцию, вызванную стрессом, гемморрагический стресс, синдром Кушинга (Cushing), нарушение функций щитовидной железы, энцефаломиелит, акромегалию, недержание, остеопороз, и т.п. Соединения настоящего изобретения эффективны для лечения и профилактики вышеуказанных заболеваний.

Термин «нейродегенеративные заболевания», используемый в настоящем описании, относится как к острым дегенеративным заболеваниям, так и к хроническим дегенеративным заболеваниям, и конкретно он включает, например, невропатии, такие как субарахноидальное кровоизлияние, острая стадия цереброваскулярного нарушения, и т.д. и болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз, спиноцеребеллярная дегенерация сетчатки, и т.д. Термин «нарушения питания», используемый в настоящем описании, относится к булимии, патологическому отвращению к пище и т.п. Термин «сердечно-сосудистые нарушения», используемый в настоящем описании, относится к стенокардии nervosa и т.п. Термин «воспалительные нарушения», используемый в описании, относится, например, к ревматоидному артриту, остеоартриту, люмбаго и т.п., и термин «аллергоз» относится, например, к атопическому дерматиту, экземе, крапивнице, псориазу и т.п.

В тексте описания "н-" означает "нормальный", "втор-" означает "вторичный" и "трет-" и "t-" оба означают "третичный".

[Определение R¹]

R¹ представляет группу, представленную формулой -G^lz-R^lz (где G^lz представляет простую связь, кислород или серу, и R^lz представляет метил или этил) или метоксиметил, причем предпочтительны метил, этил, метокси, метилтио, этокси и метоксиметил, более предпочтительны этил, метокси и метилтио, и еще более предпочтителен этил.

[Определения R⁵ и R⁶]

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет водород, трет-бутоксикарбонил или группу, представленную формулой -X^6b-X^7b (где X^6b представляет метилен; и X^7b представляет С_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил). Предпочтительно, R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет н-пропил, н-бутил, (циклобутил)метил, циклопропилметил, (тетрагидропиранил)метил или (тетрагидрофуранил)метил. Более предпочтительно, чтобы R⁵ и R⁶ каждый независимо представлял циклопропилметил, (4-тетрагидропиранил)метил, (3-тетрагидрофуранил)метил или (2-тетрагидрофуранил)метил. Еще более предпочтительно, чтобы R⁵ представлял циклопропилметил или (4-тетрагидропиранил)метил, и наиболее предпочтительно, чтобы R⁵ представлял циклопропилметил и R⁶ представлял (4-тетрагидропиранил)метил.

[Определения R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴²]

Два из R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² представляют C_1-6 алкокси, тогда как оставшийся представляет группу, представленную формулой -V^1а-V^2a (где V^1а представляет простую связь, -CO-, С_1-6 алкилен, C_2-6 алкенилен или C_2-6 алкинилен; и V^2a представляет водород, гидроксил, С_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранные из приведенной выше группы заместителей B, С_1-6 алкокси, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранные из приведенной выше группы заместителей B, группу, представленную формулой -N(R^3c)R^3d (где R^3c и R^3d каждый независимо представляет водород или С_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранные из приведенной выше группы заместителей B), метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, пирролидинил, пиперазинил, пиперидил, морфолинил, C_3-8 циклоалкил, тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил).

Предпочтительно, чтобы два из R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² представляли метокси. Более предпочтительно, чтобы R⁴⁰ и R⁴² представляли метокси.

[Определение R⁴³]

R⁴³ представляет С_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранные из приведенной выше группы заместителей B. Предпочтительно, чтобы R⁴³ представлял метил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранные из приведенной выше группы заместителей B, или этил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранные из приведенной выше группы заместителей B, более предпочтительно метил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранные из приведенной выше группы заместителей B, и еще более предпочтительно метил.

[Определения R⁴⁴ и R⁴⁵]

R⁴⁴ и R⁴⁵ каждый независимо представляет водород, метил или этил. Предпочтительно, чтобы R⁴⁴ и R⁴⁵ каждый независимо представлял водород или метил, и еще более предпочтительно, чтобы R⁴⁴ и R⁴⁵ оба представляли водород.

[Определения R^1t]

R^1t представляет метокси, метилтио, метил, этил или метоксиметил. R^1t предпочтительно представляет метокси, метилтио или этил, и более предпочтительно этил.

[Определения R⁴⁶ и R⁴⁷]

R⁴⁶ и R⁴⁷ каждый представляет С_1-6 алкил. Предпочтительно, чтобы R⁴⁶ и R⁴⁷ оба представляли метил.

[Определения V^1с]

V^1с представляет С_1-6 алкилен. Предпочтительно, чтобы V^1с представлял метилен.

[Определение M]

M представляет группу, представленную формулой:

(где R^9a и R^9b каждый независимо представляет водород или С_1-6 алкил, или R^9a и R^9b, взятые вместе, образуют 1,2-этилен, 1,3-пропилен или 2,3-диметилбутан-2,3-диил), или группу, представленную формулой:

(где R^9c, R^9d и R^9e каждый независимо представляет С_1-6 алкил).

Предпочтительно M представляет группу, представленную формулами:

и более предпочтительно группу, представленную формулой:

Термин "пирролидинил", используемый в настоящем описании, относится к одновалентному заместителю, получаемому в результате удаления атома водорода из пирролидина, и конкретно можно указать 1-пирролидинил, 2-пирролидинил или 3-пирролидинил.

Термин "пиперазинил", используемый в настоящем описании, относится к одновалентному заместителю, полученному в результате удаления атома водорода из пиперазина, и конкретно можно указать 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 3-пиперазинил или 4-пиперазинил.

Термин "пиперидил", используемый в настоящем описании, относится к одновалентному заместителю, полученному в результате удаления атома водорода из пиперидина, и конкретно можно указать 1-пиперидил, 2-пиперидил, 3-пиперидил или 4-пиперидил.

Термин "морфолинил", используемый в настоящем описании, относится к одновалентному заместителю, полученному в результате удаления атома водорода из морфолина, и конкретно можно указать 2-морфолинил, 3-морфолинил или 4-морфолинил.

Термин "тетрагидропиранил", используемый в настоящем описании, относится к одновалентному заместителю, полученному в результате удаления атома водорода из тетрагидропирана, и конкретно можно указать тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил. Предпочтителен тетрагидропиран-4-ил, представленный формулой:

Термин "тетрагидрофуранил", используемый в настоящем описании, относится к одновалентному заместителю, полученному в результате удаления атома водорода из тетрагидрофурана, и конкретно можно указать тетрагидрофуран-2-ил или тетрагидрофуран-3-ил. Предпочтителен тетрагидрофуран-3-ил, представленный формулой:

(4-тетрагидропиранил)метил, используемый в настоящем описании, относится к метилу, замещенному указанным выше тетрагидропиран-4-илом.

(2-тетрагидрофуранил)метил, используемый в настоящем описании, относится к метилу, замещенному указанным выше тетрагидрофуран-2-илом.

(3-тетрагидрофуранил)метил, используемый в настоящем описании, относится к метилу, замещенному указанным выше тетрагидрофуран-3-илом.

Термин «галоген» в настоящем изобретении относится к фтору, хлору, брому, йоду и т.п., причем предпочтительны фтор, хлор или бром.

С_1-6 алкил в настоящем изобретении относится к линейному или раз