Новые гетероароматические ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы, содержащие их фармацевтические композиции и способ ингибирования фруктозо-1,6-бисфосфатазы

Новые гетероароматические ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы, содержащие их фармацевтические композиции и способ ингибирования фруктозо-1,6-бисфосфатазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Гетероароматические соединения с фосфонатной группой формулы (I)

где R⁵ выбирают из группы, включающей:

и

где каждый G независимо выбирают из группы, включающей С, N, О, S и Se, и где только один G может быть О, S или Se, и не более чем один G обозначает N;

каждый G' независимо выбирают из группы, включающей С и N, и где не более чем две группы G' обозначают N;

А выбирают из группы, включающей -Н, ОН, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)пергалоидалкил, (С₁-С₆)галоидалкил, фенил, пиперидил, пиридил, тиенил, (С₁-С₆)алкилNH-, N-амино-N-метиламино-, N-третбутоксикарбониламино, адамантил, -СН₂ОН, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NHAc и ноль;

каждый В и D независимо выбирают из группы, включающей -Н, -ОН, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -ОН, -CN, оксо-(С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, тиенилом, галогеном, ди-(С₁-С₆)алкиламином, циклогексилом, морфолинилом; N,N-диметилкарбамоил, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, циклопропилметоксикарбонил, (С₂-С₆)алкенил; (С₂-С₆)алкинил, необязательно замещенный циклогексилметилом, CN; фенил; (С₃-С₆)циклоалкил; пиридил; морфолинил, тиенил; фуранил; бензил, -C(O)R¹¹, -C(O)OR³, -C(O)SR³, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -SR³, (С₁-С₆)пергалоидалкил, галоген и ноль;

Е выбирают из группы, включающей -Н, -ОН, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, -C(O)OR³, -CN, -NR⁹ ₂, -NO₂, -SR³, (С₁-С₆)пергалоидалкил, галоген и ноль;

J обозначает ноль;

X обозначает фурандиил, пиридинилен, -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкинил-, -1,1-дигалоид(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкокси (С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкилтио-, -карбониламино(С₁-С₆)алкил-, (С₁-С₆)алкил-карбониламино, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-, -(С₁-С₆)алкилтиокарбонил-, -аминокарбонил-(С₁-С₆)алкил-, необязательно замещенный галогеном;

Y независимо выбирают из группы, включающей -О- и -NR⁶-;

когда Y обозначает -O-, тогда R¹, связанный с -O-, независимо выбирают из группы, включающей: Н, фенил, который необязательно замещен галогеном, (С₁-С₆)алкокси; бензил, замещенный (С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, низшим ацилокси; -C(R²)₂-OC(O)R³, -С(R²)₂-O-С(О)OR³, -C(R²)₂-OC(O)SR³, -(С₁-С₆)алкил-S-С(O)R³; или (С₁-С₆)алкил, который необязательно замещен -C(R²)₂-OC(O)R³;

когда Y обозначает -NR⁶-, то R¹, связанный с -NR⁶-, независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³

или когда каждый из Y независимо выбирают из -О- и -NR⁶-, то R¹ и R¹ вместе обозначают

где V, W и W' независимо выбирают из группы, включающей -Н; фенил, необязательно замещенный галогеном, CF₃, (С₁-С₆)алкилом; бензил, нафтил, (С₁-С₆)алкоксифенил; пиридил, этоксикарбонил; или

вместе V и W, связанные через дополнительные 3 атома углерода, образуют циклическую группу, содержащую 6 атомов углерода и замещенную гидрокси, соединенным с одним из указанных дополнительных атомов углерода, являющимся третьим атомом от Y, связанного с фосфором;

Z выбирают из группы, включающей -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²N₃, -Н;

q обозначает целое число 1 или 2;

при условии, что

a) V, Z, W, W' не все обозначают -Н; и

b) когда Z обозначает -Н, то, по меньшей мере, один из V, W и W' не может обозначать -Н, бензил, пиридил;

R² выбирают из группы, включающей R³ и -Н;

R³ выбирают из группы, включающей (С₁-С₆)алкил, фенил и бензил;

R⁴ выбирают независимо из группы, включающей -Н, (С₁-С₂)алкил, либо вместе R⁴ и R⁴ образуют циклическую алкильную группу, содержащую 3 атома;

R⁶ выбирают из группы, включающей -Н, низший алкил или морфолинил;

каждый из R⁹ независимо выбирают из группы, включающей

-Н и (С₁-С₆)алкил;

R¹¹ выбирают из группы, включающей (С₁-С₆)алкил; -NR² ₂; -OR²; фенил, необязательно замещенный фтором, хлором, метилом, метокси, или трифторметилом; нафталинил; тиенил или пиридинил; и при условии, что

1) когда G' обозначает N, то соответствующие А, В, D или Е обозначают ноль;

2) по меньшей мере, один из А и В, или А, В, D и Е не могут быть выбраны из группы, включающей -Н или ноль;

3) когда R⁵ обозначает шестичленный цикл, то Х не может обозначать 2-атомное связующее звено, необязательно замещенный (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)алкилтио;

4) когда G обозначает N, то соответствующие А или В не могут обозначать галоген или группу, непосредственно связанную с G через гетероатом;

5) R¹ не обозначает незамещенный (С₁-С₆)алкил;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, где R⁵ выбирают из группы, включающей

имидазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, изоксазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, причем все содержат, по меньшей мере, один заместитель.

3. Соединения по п.1, где А выбирают из группы, включающей -Н, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)пергалоидалкил, (С₁-С₆)галоидалкил, фенил, -СН₂ОН, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NHAc и ноль;

каждый из В, D и Е имеют значения, указанные в п.1, и каждый из R⁴ представляет собой -Н.

4. Соединения по п.1, где R⁵ обозначает

5. Соединение по п.4, где R⁵ представляет

где А'' обозначает -Н, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)пергалоидалкил, (С₁-С₆)галоидалкил, фенил, -СН₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂ и -NHAc;

В'' обозначает -Н; N,N-диметилкарбамоил; (С₁-С₆)алкоксикарбонил; бензилоксикарбонил; циклопропилметокси-карбонил; (С₂-С₆)алкенил; фенил; (С₃-С₆)циклоалкил; пиридил; морфолинил; тиенил; фуранил; бензил; -C(O)R¹¹; -C(O)OR³, C(O)SR³; -S(O)R³; -CN; -NR⁹ ₂; -SR³; галоген; (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -ОН, CN, оксо-(С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, тиенилом, галогеном, ди-(С₁-С₆)алкиламином, циклогексилом или морфолинилом; или (С₂-С₆)алкинил, необязательно замещенный циклогексилметилом или CN.

6. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH₂, -Cl, -Br или -СН₃; В'' обозначает -Н, -C(O)OR³, -C(O)SR³, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -ОН, CN, оксо-(С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, тиенилом, галогеном, ди-(С₁-С₆)алкиламином, циклогексилом или морфолинилом; C(O)R¹¹ или галоген.

7. Соединение по п.6, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает С₁-С₆алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил.

8. Соединение по п.5, где Х обозначает фуран-2,5-диил.

9. Соединение по п.1, где Х обозначает фуран-2,5-диил.

10. Соединение по п.1, где, когда обе Y группы обозначают -O-, тогда R¹ независимо выбирают из группы, включающей: Н, фенил, который необязательно замещен галогеном, (С₁-С₆)алкокси; бензил, замещенный (С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, низшим ацилокси; -C(R²)₂-OC(O)R³, C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂-OC(O)SR³, -(С₁-С₆)алкил-S-С(O)R³; или (С₁-С₆)алкил, который необязательно замещен -C(R²)₂-OC(O)R³.

11. Соединение по п.10, где обе Y группы обозначают -О- и R¹ обозначает Н.

12. Соединение по п.1, где, когда Y обозначает NR⁶, R⁶ выбирают из Н или низшего алкила; и R¹ независимо выбирают из группы, включающей -Н, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂COOR³, где R⁴ независимо обозначает (С₁-С₂)алкил или Н, или два R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу, содержащую 3 атома, и R³ обозначает (С₁-С₆)алкил, фенил или бензил.

13. Соединение по п.12, где Y обозначает NR⁶ и R⁶ обозначает Н; и R¹ обозначает -C(R⁴)₂COOR³, где R⁴ независимо обозначает Н или метил; и R³ обозначает (С₁-С₆)алкил.

14. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает С₁-С₆алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил; и Х обозначает фуран-2,5-диил.

15. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает (С₁-С₆)алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил; и YR¹ обозначает ОН.

16. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает (С₁-С₆)алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил; Y обозначает NR⁶ и R⁶ обозначает Н; и R¹ обозначает -C(R⁴)₂COOR³, где R⁴ независимо обозначает Н или метил; и R³ обозначает (С₁-С₆)алкил.

17. Соединение по п.8, где Х обозначает фуран-2,5-диил и YR¹ обозначает ОН.

18. Соединение по п.8, где Х обозначает фуран-2,5-диил; Y обозначает NR⁶ и R⁶ обозначает Н; и R¹ обозначает -C(R⁴)₂COOR³, где R⁴ независимо обозначает Н или метил; и R³ обозначает (С₁-С₆)алкил.

19. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает (С₁-С₆)алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил; Х обозначает фуран-2,5-диил; и YR¹ обозначает ОН.

20. Соединение по п.5, где А'' обозначает -NH₂; В'' обозначает (С₁-С₆)алкил или C(O)R¹¹, где R¹¹ обозначает (С₁-С₆)алкил; Х обозначает фуран-2,5-диил; Y обозначает NR⁶ и R⁶ обозначает Н; и R¹ обозначает -C(R⁴)₂COOR³, где R⁴ независимо обозначает Н или метил; и R³ обозначает (С₁-С₆)алкил.

21. Соединения по п.1, где R⁵ обозначает

22. Соединения по п.1, где R⁵ выбирают из группы, включающей

,

, и

;

где А'' выбирают из группы, включающей -Н, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₁-С₆)пергалоидалкил, (С₁-С₆)галоидалкил, галоген, фенил, -CH₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂, и -NHAc;

В'' и D'' независимо выбирают из группы, включающей -Н, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный -ОН, -CN, оксо-(С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, галогеном, диметиламино, морфолино, тиенилом; (С₂-С₆)алкенил; (С₂-С₆)алкинил, необязательно замещенный CN, циклогексилметилом; фенил; (С₃-С₆)циклоалкил; -C(O)R¹¹, -C(O)OR³, -C(O)SR³, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, галоген и ноль, пиридил; тиенил; фуранил; бензил;

Е'' выбирают из группы, включающей -Н, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, -CN, -NR⁹ ₂, -SR³, (С₁-С₆)пергалоидалкил, галоген и ноль, и

каждый из R⁴ обозначает -Н.

23. Соединения по п.22, где R⁵ выбирают из группы, включающей

, ,

, и

24. Соединения по п.22, где R⁵ выбирают из группы, включающей

, , и

25. Соединения по п.22, где R⁵ выбирают из группы, включающей

, , и

26. Соединения по п.1, где Х выбирают из группы, включающей -(С₂-С₆)алкинил-, -1,1-дигалоид(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, (С₁-С₆)алкилтио-, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-.

27. Соединения по п.4, где Х выбирают из группы, включающей -(С₂-С₆)алкинил-, -1,1-дигалоид(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкилтио-, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-.

28. Соединения по п.21, где Х выбирают из группы, включающей -(С₁-С₆)алкил-, -1,1-дигалоид(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкилтио-, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-.

29. Соединения по п.3, где Х выбирают из группы, включающей фурандиил, пиридинилен, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, -(С₁-С₆)алкоксикарбонил- и -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-.

30. Соединения по п.29, где Х выбирают из группы, включающей

фурандиил, пиридинилен и -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-.

31. Соединения по п.3, где указанное соединение обозначает соединение формулы II или IV

или

32. Соединения по п.22, где Х выбирают из группы, включающей -(С₁-С₆)алкил-, -(С₂-С₆)алкинил-, фурандиил, пиридинилен, -1,1-дигалоид(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-, -(С₁-С₆)алкилтио-, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, необязательно замещенный галогеном, фенилом; -(С₁-С₆)алкоксикарбонил-.

33. Соединения по п.32, где Х выбирают из группы, включающей: фурандиил, пиридинилен, -(С₁-С₆)алкилкарбониламино-, -(С₁-С₆)алкоксикарбонил- и -(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-.

34. Соединения по п.33, где указанное соединение обозначает соединение формулы II

35. Соединения по п.33, где А'' выбирают из группы, включающей -NH₂, -CONH₂, -СН₃, -CF₃, галоген, -СН₂-галоген, -CN, -ОСН₃, -SCH₃ и -Н.

36. Соединения по п.35, где А'' выбирают из группы, включающей -Cl, -NH₂, и -СН₃.

37. Соединения по п.33, где каждый В'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)OR³, -C(O)SR³, (С₁-С₆)алкил, фенил, галоген, -CN, -SR³ и -NR⁹ ₂.

38. Соединения по п.37, где каждый В'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)OR³, -C(O)SR³, (С₁-С₆)алкил, галоген, пиридинил, тиенил, фуранил и -SR³.

39. Соединения по п.33, где D'' выбирают из группы, включающей -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, (С₁-С₆)алкил, фенил, галоген, -NR⁹ ₂ и -SR³.

40. Соединения по п.39, где D'' выбирают из группы, включающей -Н, (С₁-С₆)алкил и галоген.

41. Соединения по п.33, где Е'' выбирают из группы, включающей -Н, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, галоген, -CN и -SR³.

42. Соединения по п.41, где Е'' выбирают из группы, включающей -Н, -Br и -Cl.

43. Соединения по п.1, где обе группы Y обозначают -O-.

44. Соединения по п.4, где обе группы Y обозначают -O-.

45. Соединения по п.21, где обе группы Y обозначают -O-.

46. Соединения по п.1, где один Y обозначает -NR⁶-, а другой Y обозначает -O-.

47. Соединения по п.4, где один Y обозначает -NR⁶-, а другой Y обозначает -O-.

48. Соединения по п.21, где один Y обозначает -NR⁶-, а другой Y обозначает -O-.

49. Соединения по п.1, где, когда Y обозначает -O-, тогда R¹, связанный с -