Комбинационное лекарство

Комбинационное лекарство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим средствам, включающим ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPPIV) и бигуанидный агент, которые усиливают действия или эффекты активного циркулирующего глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1) и/или активного циркулирующего глюкагон-подобного пептида-2 (GLP-2).

Уровень техники

Глюкагонподобный пептид-1 (GLP-1) является гормоном, о котором известно, что он секретируется в ответ на потребление пищи из L клеток в дистальной части тонкой кишки. Он усиливает секрецию инсулина из панкреатических β клеток глюкозазависимым образом. GLP-1 разрушается и быстро инактивируется дипептидилпептидазой IV (DPPIV). Таким образом, ингибиторы DPPIV могут использоваться в качестве профилактических и/или терапевтических средств при таких заболеваниях, как диабет (особенно диабет типа II) и тучность или ожирение, с которыми связаны уровни GLP-1. Ингибиторы DPPIV были разработаны в ходе клинических испытаний и описаны в патентных документах 1, 2 и 3.

Метформин, бигуанидный агент, обычно использовался в качестве профилактического и/или терапевтического средства при диабете.

В последние годы было подряд сообщено о новых открытиях: уровни GLP-1 увеличиваются у тучных недиабетических пациентов после введения метформина (непатентный документ 1); и сочетание метформина и GLP-1 является эффективным для лечения диабета типа II (непатентный документ 2). Однако, также если уровень GLP-1 кратковременно повышается под действием метформина, GLP-1 быстро разрушается и инактивируется под действием DPPIV, как описывается выше. Следовательно, повышенный уровень GLP-1 не поддерживается в течение длительного периода времени, и, таким образом, эффект GLP-1 сильно снижается. Это является проблемой, которую предстоит решить.

В непатентных документах 3 и 4 предположена возможность комбинированного использования ингибитора DPPIV и метформина. В патентных документах 4-8 описано комбинированное использование ингибитора DPPIV и бигуанидного агента. Однако в этих документах не описаны конкретные результаты испытаний по комбинированному использованию данных средств. Иными словами, нет никакого комбинационного лекарства, которое содержит ингибитор DPPIV и метформин и о котором известно, что оно усиливает эффекты GLP-1.

Сообщалось, что глюкагон-подобный пептид-2 (GLP-2) является гормоном, секретируемым в ответ на потребление пищи из L клеток в дистальной части тонкой кишки как GLP-1, и что он может использоваться для профилактики и/или лечения желудочно-кишечных заболеваний (непатентные документы 5-9). Однако, как и GLP-1, GLP-2 быстро разрушается и инактивируется под действием DPPIV. Соответственно, существовала потребность в разработке средств, подавляющих разрушение GLP-2, и, следовательно, усиления эффектов GLP-2. Однако нет никаких сообщений, описывающих увеличение уровня GLP-2 после введения метформина или усиление эффектов GLP-2 путем комбинированного использования ингибитора DPPIV и метформина.

[Патентный документ 1]

Патент США № 6166063

[Патентный документ 2]

Патент США № 6011155

[Патентный документ 3]

Патент США № 6548481

[Патентный документ 4]

WO 01/52825

[Патентный документ 5]

WO 01/97808

[Патентный документ 6]

Патентная заявка США № 2002/0161001

[Патентный документ 7]

Патентная заявка США № 2002/0198205

[Патентный документ 8]

Патентная заявка США № 2003/0105077

[Непатентный документ 1]

Edoardo Mannucci, and eight other authors, "Diabetes Care", 24(3): 489-494 (2001) Mar.

[Непатентный документ 2]

Mette Zander, and four other authors, "Diabetes Care", 24(4): 720-725 (2001) Apr.

[Непатентный документ 3]

Simon A. Hinke, and five other authors, "Biochemical and Biophysical Research Communications", 291(5): 1302-1308 (2002) Mar.

[Непатентный документ 4]

Simon A. Hinke, and nine other authors, "Diabetes Care", 25(8): 1490-1491 (2002) Aug.

[Непатентный документ 5]

Robin P. Boushey, and two other authors, "American Journal of Physiology", 277(8): E937-E947 (1999)

[Непатентный документ 6]

D.L. Sigalet, "Current Opinion in Investigational Drugs", 2(4): 505-509 (2001) Apr.

[Непатентный документ 7]

Daniel J. Drucker, "Gut", 50(3): 428-435 (2002)

[Непатентный документ 8]

Daniel J. Drucker "Gastroenterology", 122(2): 531-544 (2002) Feb.

[Непатентный документ 9]

Robin P. Boushey, and two other authors, "Cancer Research", 61:687-693 (2001) Jan.

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является разработка фармацевтических средств, которые усиливают фармакологические эффекты активного циркулирующего GLP-1 и/или активного циркулирующего GLP-2 путем подавления разрушения GLP-1 и/или GLP-2, когда уровни повышены бигуанидным агентом.

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования с учетом вышеуказанных предпосылок и обнаружили, что комбинированное использование ингибитора DPPIV и бигуанидного агента усиливает фармакологические действия активного циркулирующего GLP- 1 и/или активного циркулирующего GLP-2. Это является следствием того, что ингибитор DPPIV подавляет разрушение активного циркулирующего GLP-1 и/или активного циркулирующего GLP-2, когда их уровни увеличиваются бигуанидным агентом. Таким образом было создано настоящее изобретение.

В частности, настоящее изобретение включает:

<1> фармацевтическое средство, содержащее в сочетании ингибитор дипептидилпептидазы IV и бигуанидный агент;

<2> фармацевтическое средство по <1>, которое усиливает эффекты активного циркулирующего глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1) и/или активного циркулирующего глюкагон-подобного пептида-2 (GLP-2);

<3> фармацевтическое средство, которое усиливает эффекты активного циркулирующего GLP-2;

<4> фармацевтическое средство, содержащее в сочетании ингибитор дипептидилпептидазы IV и фармацевтическое средство по <3>;

<5> фармацевтическое средство по <1> или <4>, в котором ингибитор дипептидилпептидазы IV является любым соединением, выбранным из:

(S)-1-((3-гидрокси-1-адамантил)амино)ацетил-2-цианпирролидина;

(S)-1-(2-((5-цианпиридин-2-ил)амино)этиламиноацетил)-2-цианпирролидина;

изолейцин-тиазолидида; изолейцин-пирролидида; и валин-пирролидида;

или его солью или гидратом;

<6> фармацевтическое средство по <1> или <4>, в котором ингибитор дипептидилпептидазы IV является соединением, представленным следующей формулой, или его солью или гидратом,

(в которой

Т¹ представляет собой моноциклическую или бициклическую 4-12-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота в кольце, которая может иметь один или несколько заместителей;

Х представляет собой С_1-6 алкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, С_2-6 алкенильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, С_2-6 алкинильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, С_6-10 арильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, 5-10-членную гетероарильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, С_6-10 арил С_1-6 алкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, или 5-10-членную гетероарил С_1-6 алкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

Z¹ и Z²,каждый, независимо, представляют собой атом азота или группу, представленную формулой -CR²=;

R¹ и R², каждый, независимо, представляют собой группу формулы -А⁰-А¹-А²

(в которой А⁰ представляет собой одинарную связь или С_1-6 алкиленовую группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы В, состоящей из заместителей, описанных ниже;

А¹ представляет собой одинарную связь, атом кислорода, атом серы, сульфинильную группу, сульфонильную группу, карбонильную группу, группу, представленную формулой -О-СО-, группу, представленную формулой -СО-О-, группу, представленную формулой -NR^A-, группу, представленную формулой -CO-NR^А, группу, представленную формулой -NR^A-CO-, группу, представленную формулой -SO₂-NR^A-, или группу, представленную формулой -NR^A-SO₂-;

А² и R^A, каждый, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, циан группу, С_1-6алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу, С_2-6алкенильную группу, С_2-6алкинильную группу, С_6-10арильную группу, 5-10-членную гетероарильную группу, 4-8-членную гетероциклическую группу, 5-10-членную гетероарил С_1-6алкильную группу, С_6-10арил С_1-6алкильную группу, или С_2-7алкилкарбонильную группу;

однако А² и R^A, каждый, независимо, могут иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей В, описанных ниже;

когда Z² представляет собой группу, представленную формулой -CR²=;

R¹ и R² могут в сочетании образовывать 5-7-членное кольцо,

за исключением случаев, в которых: [1] R¹ представляет собой атом водорода; Z¹ представляет собой атом азота; и Z² представляет собой -СН=; и [2] Z¹ представляет собой атом азота; и Z² представляет собой -С(ОН)=;

<Группы заместителей В>

Группа заместителей В представляет собой группу, состоящую из гидроксильной группы, меркаптогруппы, циангруппы, нитрогруппы, атома галогена, трифторметильной группы, С_1-6алкильной группы, которая может иметь один или несколько заместителей, С_3-8циклоалкильной группы, С_2-6алкенильной группы, С_2-6алкинильной группы, С_6-10арильной группы, 5-10-членной гетероарильной группы, 4-8-членной гетероциклической группы, С_1-6 алкоксигруппы, С_1-6 алкилтиогруппы, группы, представленной формулой -SO₂-NR^B1-R^B2, группы, представленной формулой NR^B1-СО-R^B2, группы, представленной формулой -NR^B1-R^B2 (в которой R^B1 и R^B2, каждый, независимо, представляют собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу), группы, представленной формулой -СО-R^B3 (в которой R^B3 представляет собой 4-8-членную гетероциклическую группу), группы, представленной формулой -СО-R^B4-R^B5, и группы, представленной формулой -СН₂-СО-R^B4-R^B5 (в которой R^В4 представляет собой одинарную связь, атом кислорода или группу, представленную формулой -NR^B6; R^В5 и R^В6, каждый, независимо, представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, С_2-6 алкенильную группу, С_2-6 алкинильную группу, С_6-10 арильную группу, 5-10-членную гетероарильную группу, 4-8-членную гетероциклическую С_1-6 алкильную группу, С_6-10 арил С_1-6 алкильную группу, или 5-10-членную гетероарил С_1-6 алкильную группу));

<7> фармацевтическое средство по <6>, в котором Т¹ представляет собой пиперазин-1-ильную группу или 3-аминопиперидин-1-ильную группу;

<8> фармацевтическое средство по <6>, в котором Т¹ представляет собой пиперазин-1-ильную группу:

<9> фармацевтическое средство по любому из <6>-<8>, в котором Х представляет собой 3-метил-2-бутен-1-ильную группу, 2-бутинильную группу, бензильную группу или 2-хлорфенильную группу;

<10> фармацевтическое средство по любому из п<6>-<8>, в котором Х представляет собой 3-метил-2-бутен-1-ильную группу или 2-бутин-1-ильную группу;

<11> фармацевтическое средство по любому из <6>-<8>, в котором Х представляет собой 2-бутин-1-ильную группу;

<12> фармацевтическое средство по любому из <6>-<11>, в котором Z¹ представляет собой атом азота; и

Z² представляет собой группу, представленную формулой -CR²=

(в которой R² имеет значения, определенные в <6>);

<13> фармацевтическое средство по любому из <6>-<11>, в котором Z² представляет собой атом азота; и

Z¹ представляет собой группу, представленную формулой -CR²=

(в которой R² имеет значения, определенные в <6>);

<14> фармацевтическое средство по любому из <6>-<13>, в котором R¹ представляет собой либо метильную группу, цианбензильную группу, фторцианбензильную группу, фенетильную группу, 2-метоксиэтильную группу либо 4-метоксикарбонилпиридин-2-ильную группу;

<15> фармацевтическое средство по любому из <6>-<13>, в котором R¹ представляет собой либо метильную группу, либо цианбензильную группу;

<16> фармацевтическое средство по любому из <6>-<15>, в котором R² представляет собой или атом водорода, циангруппу, метоксигруппу, карбамоилфенилоксигруппу, или группу, представленную формулой:

(в которой

А²⁷ представляет собой атом кислорода, атом серы, или -NH-;

А²⁸ и А²⁹, каждый, независимо, представляют собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу);

<17> фармацевтическое средство по любому из <6>-<15>, в котором R² представляет собой атом водорода, циангруппу, или 2-карбамоилфенилоксигруппу;

<18> фармацевтическое средство по <6>, в котором соединение представленное формулой (I), является соединением, выбранным из:

(1) 7-(2-бутинил)-2-циан-1-метил-8-(пиперазин-1-ил)-1,7-дигидропурин-6-она;

(2) 3-(2-бутинил)-5-метил-2-(пиперазин-1-ил)-3,5-дигидроимидазо[4,5-d]пиридазин-4-она;

(3) 2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-бутинил)-5-метил-3,5-дигидроимидазо[4,5-d]пиридазин-4-она;

(4) 2-[7-(2-бутинил)-1-метил-6-оксо-8-(пиперазин-1-ил)-6,7-дигидро-1Н-пурин-2-илокси]бензамида;

(5) 7-(2-бутинил)-1-(2-цианбензил)-6-оксо-8-(пиперазин-1-ил)-6,7-дигидро-1Н-пурин-2-карбонитрила; и

(6) 2-[3-(2-бутинил)-4-оксо-2-(пиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-имидазо[4,5-d]пиридазин-5-илметил]бензонитрила;

или их соли или гидрата;

<19> фармацевтическое средство по <1> или <4>, в котором ингибитором дипептидилпептидазы IV является соединение, представленное следующей формулой, или его солью или гидратом,

(в которой T¹, X, R¹ и R² имеют значения, определенные в <6>);

<20> фармацевтическое средство по <19>, в котором T¹ представляет собой пиперазин-1-ильную группу;

<21> фармацевтическое средство по <19> или <20>, в котором Х представляет собой 2-бутинильную группу или 2-хлорфенильную группу;

<22> фармацевтическое средство по <19> или <20>, в котором Х представляет собой 2-бутинильную группу;

<23> фармацевтическое средство по любому из <19>-<22>, в котором R¹ представляет собой атом водорода, метильную группу, 2-пропинильную группу, 2-бутинильную группу, цианметильную группу, фенетильную группу, феноксиэтильную группу или группу, представленную формулой:

(в которой R³ представляет собой гидроксильную группу, С_1-6 алкоксигруппу или фенильную группу);

<24> фармацевтическое средство по любому из <19>-<23>, в котором R² представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу, этоксиэтильную группу, тетрагидрофуранилметильную группу или группу, представленную формулой:

(в которой R⁴ и R⁵ являются идентичными или отличными друг от друга и независимо представляют собой атом водорода, метильную группу или фенильную группу; и

R⁶ представляет собой гидроксильную группу, С_1-6 алкоксигруппу или фенильную группу)

или группу, представленную формулой:

<25> фармацевтическое средство по <19>, в котором соединение, представленное формулой (II), является соединением, выбранным из:

(1) 7-(2-бутинил)-1,3-диметил-8-(пиперазин-1-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона;

(2) 7-(2-бутинил)-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона;

(3) метил [7-(2-бутинил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(пиперазин-1-ил)-2,3,6,7-тетрагидропурин-1-ил]ацетата;

(4) 7-(2-бутинил)-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-1-(2-пропинил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона;

(5) 1,7-бис(2-бутинил)-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона;

(6) [7-(2-бутинил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(пиперазин-1-ил)-2,3,6,7-тетрагидропурин-1-ил]ацетонитрила;

(7) 7-(2-бутинил)-3-метил-1-[(2-оксо-2-фенил)этил]-8-(пиперазин-1-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона;

(8) 7-(2-бутинил)-3-этил-1-метил-8-(пиперазин-1-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона;

(9) метил [7-(2-бутинил)-1-метил-2,6-диоксо-8-(пиперазин-1-ил)-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]ацетата;

(10) 7-(2-бутинил)-3-(2-тетрагидрофуранил)метил-1-метил-8-(пиперазин-1-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона;

(11) метил [7-(2-бутинил)-1-метил-2,6-диоксо-8-(пиперазин-1-ил)-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]фенилацетата;

(12) 7-(2-бутинил)-3-пропил-1-метил-8-(пиперазин-1-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона;

(13) 7-(2-бутинил)-3-(2-оксо-2-фенэтил)-1-метил-8-(пиперазин-1-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона;

(14) этил 2-[7-(2-бутинил)-1-метил-2,6-диоксо-8-(пиперазин-1-ил)-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]пропионата;

(15) 7-(2-бутинил)-3-(2-этоксиэтил)-1-метил-8-(пиперазин-1-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона;

(16) 7-(2-бутинил)-3-изопропил-1-метил-8-(пиперазин-1-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона;

(17) 7-(2-бутинил)-3-(3,3-диметил-2-оксобутил)-1-метил-8-(пиперазин-1-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона;

(18) 7-(2-бутинил)-1-метил-3-(2-оксопирролидин-3-ил)-8-(пиперазин-1-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона;

(19) 7-(2-бутинил)-3-(2-этоксиэтил)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-8-(пиперазин-1-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона;

(20) метил [7-(2-бутинил)-2,6-диоксо-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-8-(пиперазин-1-ил)-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]ацетата;

(21) этил [7-(2-бутинил)-2,6-диоксо-1-(2-фенэтил)-8-(пиперазин-1-ил)-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]ацетата;

(22) [7-(2-бутинил)-2,6-диоксо-1-(2-фенэтил)-8-(пиперазин-1-ил)-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]ацетата;

(23) 7-(2-бутинил)-3-[2-оксо-2-(пирролидин-1-ил)этил]-1-(2-фенэтил)-8-(пиперазин-1-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона;

(24) 2-[7-(2-бутинил)-2,6-диоксо-1-(2-фенэтил)-8-(пиперазин-1-ил)-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]-N-метилацетамида;

(25) 2-[7-(2-бутинил)-2,6-диоксо-1-(2-фенэтил)-8-(пиперазин-1-ил)-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]-N-циклопропилацетамида;

(26) 2-[7-(2-бутинил)-2,6-диоксо-1-(2-фенэтил)-8-(пиперазин-1-ил)-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]-N-фенилацетамида; и

(27) 2-[7-(2-бутинил)-2,6-диоксо-1-(2-фенэтил)-8-(пиперазин-1-ил)-1,2,6,7-тетрагидропурин-3-ил]-N-(2-пропинил)ацетамида;

или его соли или гидрата;

<26> фармацевтическое средство по <1>, в котором бигуанидным агентом является метформин;

<27> фармацевтическое средство по <1> или <2>, который является профилактическим или терапевтическим средством при заболевании, связанном с активным циркулирующим GLP-1 и/или активным циркулирующим GLP-2;

<28> фармацевтическое средство по <27>, в котором заболеванием является, по крайней мере, любое, выбранное из группы, состоящей из диабета, ожирения, гиперлипидемии и желудочно-кишечных заболеваний;

<29> фармацевтическое средство по <3> или <4>, которое является профилактическим или терапевтическим средством при заболевании, связанном с активным циркулирующим GLP-2;

<30> фармацевтическое средство по <29>, в котором заболеванием является желудочно-кишечное заболевание;

<31> способ профилактики или лечения заболевания, связанного с активным циркулирующим GLP-1 и/или активным циркулирующим GLP-2, которое содержит введение фармацевтического средства по <1> или <2> в эффективном количестве;

<32> применение фармацевтического средства по <1> или <2> для получения профилактического или терапевтического средства при заболевании, связанном с активным циркулирующим GLP-1 и/или активным циркулирующим GLP-2;

<33> способ профилактики или лечения заболевания, связанного с активным циркулирующим GLP-2, который включает введение фармацевтического средства по <3> или <4> в эффективном количестве;

<34> применение фармацевтического средства по <3> или <4> для получения профилактического или терапевтического средства при заболевании, связанном с активным циркулирующим GLP-2;

<35> способ усиления эффектов активного циркулирующего GLP-1 и/или активного циркулирующего GLP-2, который включает применение фармацевтического средства по <1> или <2>;

и

<36> способ усиления эффектов активного циркулирующего GLP-2, который включает применение фармацевтического средства по <3> или <4>.

Настоящее изобретение также включает:

<37> средство для усиления эффектов активного циркулирующего глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1) и/или активного циркулирующего глюкагон-подобного пептида-2 (GLP-2), которое содержит в сочетании ингибитор дипептидилпептидазы IV и бигуанидный агент;

<38> средство для усиления эффектов активного циркулирующего глюкагон-подобного пептида-2 (GLP-2), которое содержит в качестве активного ингредиента бигуанидный агент;

<39> средство для усиления эффектов активного циркулирующего глюкагон-подобного пептида-2 (GLP-2), которое содержит в сочетании ингибитор дипептидилпептидазы IV и бигуанидный агент;

<40> профилактическое или терапевтическое средство при диабете, ожирении, гиперлипидемии или желудочно-кишечных заболеваниях, которое усиливает эффекты активного циркулирующего глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1) и которое содержит ингибитор дипептидилпептидазы IV и бигуанидный агент в качестве активных ингредиентов;

<41> профилактическое или терапевтическое средство при желудочно-кишечных заболеваниях, которое усиливает эффекты активного циркулирующего глюкагон-подобного пептида-2 (GLP-2) и которое содержит ингибитор дипептидилпептидазы IV и бигуанидный агент в качестве активных ингредиентов; и

<42> профилактическое или терапевтическое средство при диабете, ожирении, гиперлипидемии или желудочно-кишечных заболеваниях, которое содержит ингибитор дипептидилпептидазы IV и бигуанидный агент в качестве активных ингредиентов.

В разделах с <37> по <42>, предпочтительно, чтобы ингибитором дипептидилпептидазы IV был указанный в любом из <5>-<25>, перечисленных выше, а бигуанидным агентом является средство, определенный выше в <26>.

Наилучший способ осуществления изобретения

В настоящем описании структурная формула соединения иногда представляет собой какой-то определенный изомер для удобства описания. Однако соединения по настоящему изобретению могут включать все возможные изомеры, такие как структурно возможные геометрические изомеры, оптические изомеры, образующиеся ввиду наличия асимметрических атомов углерода, стереоизомеры, таутомеры и смеси изомеров, и не ограничиваются формулами, используемыми для удобства описания, и могут быть любым из двух изомеров или смесью обоих изомеров. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть или оптически активными соединениями, имеющими асимметрический атом углерода в их молекулах, или их рацематами, и не ограничиваются каким-либо одним из них, а включают и оба. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут проявлять кристаллический полиморфизм, и аналогичным образом не ограничиваются какой-либо одной из форм, и могут быть в любой из форм их кристаллов или существовать в виде смеси двух или более кристаллических форм. Соединения по настоящему изобретению также включают как безводные, так и гидратированные формы. Вещества, продуцируемые вследствие in vivo метаболизма соединений по изобретению, также охватываются объемом пунктов формулы изобретения.

Далее определены термины и символы, используемые в данном описании, а настоящее изобретение описано более подробно.

Используемое здесь выражение "С_1-6алкильная группа" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, которая является одновалентной группой, полученной при удалении любого из атомов водорода из алифатических углеводородов, содержащих 1-6 углеродов, и включает, в частности, например, метильную группу, этильную группу, 1-пропильную, 2-пропильную, 2-метил-1-пропильную, 2-метил-2-пропильную, 1-бутильную, 2-бутильную, 1-пентильную, 2-пентильную, 3-пентильную, 2-метил-1-бутильную, 3-метил-1-бутильную группу, 2-метил-2-бутильную, 3-метил-2-бутильную, 2,2-диметил-1-пропильную, 1-гексильную, 2-гексильную, 3-гексильную группу, 2-метил-1-пентильную группу, 3-метил-1-пентильную, 4-метил-1-пентильную, 2-метил-2-пентильную, 3-метил-2-пентильную, 4-метил-2-пентильную, 2-метил-3-пентильную, 3-метил-3-пентильную, 2,3-диметил-1-бутильную, 3,3-диметил-1-бутильную группу, 2,2-диметил-1-бутильную группу, 2-этил-1-бутильную группу, 3,3-диметил-2-бутильную группу и 2,3-диметил-2-бутильную группу.

Используемое здесь выражение "С_2-6 алкенильная группа" относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода, и включает, в частности, например, винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную, 2-пропенильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 3-бутенильную группу, пентенильную группу и гексенильную группу.

Используемое здесь выражение "С_2-6 алкинильная группа" относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода, и включает, в частности, например, этинильную группу, 1-пропинильную, 2-пропинильную, бутинильную группу, пентинильную группу и гексинильную группу.

Используемое здесь выражение "С_3-8 циклоалкильная группа" относится к циклической алифатической углеводородной группе, содержащей 3-8 атомов углерода, и включает, в частности, например, циклопропильную группу, циклобутильную, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу.

Используемое здесь выражение "С_1-6 алкиленовая группа" относится к дивалентной группе, полученной при удалении еще одного произвольного атома водорода из "С_1-6 алкильной группы", определенной выше, и включает, в частности, например, метиленовую группу, 1,2-этиленовую группу, 1,1-этиленовую группу, 1,3-пропиленовую группу, тетраметиленовую, пентаметиленовую группу и гексаметиленовую группу.

Используемое здесь выражение "С_3-8 циклоалкиленовая группа" относится к дивалентной группе, полученной при удалении еще одного произвольного атома водорода из "С_3-8 циклоалкильной группы", определенной выше.

Используемое здесь выражение "С_1-6 алкоксигруппа" относится к оксигруппе, связанной с "С_1-6 алкильной группой", определенной выше, и включает, в частности, например, метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропилоксигруппу, 2-пропилокси, 2-метил-1-пропилокси, 2-метил-2-пропилокси, 1-бутилокси, 2-бутилокси, 1-пентилокси, 2-пентилокси, 3-пентилокси, 2-метил-1-бутилокси, 3-метил-1-бутилоксигруппу, 2-метил-2-бутилокси, 3-метил-2-бутилокси, 2,2-диметил-1-пропилокси, 1-гексилокси, 2-гексилокси, 3-гексилокси группу, 2-метил-1-пентилокси группу, 3-метил-1-пентилокси, 4-метил-1-пентилокси, 2-метил-2-пентилокси, 3-метил-2-пентилокси, 4-метил-2-пентилокси, 2-метил-3-пентилокси, 3-метил-3-пентилокси, 2,3-диметил-1-бутилокси, 3,3-диметил-1-бутилоксигруппу, 2,2-диметил-1-бутилоксигруппу, 2-этил-1-бутилоксигруппу, 3,3-диметил-2-бутилоксигруппу, и 2,3-диметил-2-бутилоксигруппу.

Используемое здесь выражение "С_1-6 алкилтиогруппа" относится к тиогруппе, связанной с "С_1-6 алкильной группой", определенной выше, и включает, в частности, например, метилтиогруппу, этилтиогруппу, 1-пропилтиогруппу, 2-пропилтио, бутилтиогруппу и пентилтиогруппу.

Используемое здесь выражение "С_2-7 алкоксикарбонильная группа" относится к карбонильной группе, связанной с "С_1-6 алкоксигруппой", определенной выше, и включает, в частности, например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, 1-пропилоксикарбонильную группу и 2-пропилоксикарбонильную группу.

Используемое здесь выражение "С_2-7 алкилкарбонильная группа" относится к карбонильной группе, связанной с "С_1-6 алкильной группой", определенной выше, и включает, в частности, например, метилкарбонильную группу, этилкарбонильную группу, 1-пропилкарбонильную группу и 2-пропилкарбонильную группу.

Используемый здесь термин "атом галогена" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

Используемое здесь выражение "С_6-10 арильная группа" относится к ароматической циклической углеводородной группе, содержащей 6-10 атомов углерода, и включает, в частности, например, фенильную группу, 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу.

Используемый здесь термин "гетероатом" относится к атому серы, атому кислорода или атому азота.

Используемое здесь выражение "5-10-членное гетероарильное кольцо" относится к ароматическому 5-10-членному кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов, и, в частности, включает, например пиридиновое кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо, пиррольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиазольное кольцо, тиадиазольное кольцо, изотиазольное, имидазольное кольцо, триазольное, пиразольное кольцо, фуразановое, оксадиазольное, пиридазиновое, пиримидиновое, пиразиновое, триазиновое, индольное, изоиндольное, индазольное, хроменовое кольцо, хинолиновое, изохинолиновое, циннолиновое, хиназолиновое, хиноксалиновое кольцо, нафтиридиновое, фталазиновое, пуриновое, птеридиновое, тиенофурановое, имидазотиазольное, бензофурановое, бензотиофеновое, бензоксазольное, бензотиазольное, бензотиадиазольное, бензимидазольное, имидазопиридиновое, пирролпиридиновое, пирролпиримидиновое кольцо и пиридопиримидиновое кольцо. Предпочтительные "5-10-членные гетероарильные кольца" включают пиридиновое кольцо, тиофеновое, фурановое, пиррольное, имидазольное, 1,2,4-триазольное, тиазольное, тиадиазольное, пиразольное, фуразановое, тиадиазольное, пиридазиновое, пиримидиновое, пиразиновое, изохинолиновое, бензоксазольное, бензотиазольное и бензимидазольное кольца. Наиболее предпочтительным примером является пиридиновое кольцо.

Используемое здесь выражение "5-10-членная гетероарильная группа" относится к одновалентной или дивалентной группе, полученной удалением любого одного или двух атомов водорода из "5-10-членной гетероарильной группы", описанной выше.

Используемое здесь выражение "4-8-членное гетероциклическое кольцо" относится к неароматическому кольцу, в котором:

(i) число атомов, составляющих кольцо, равняется 4-8;

(ii) атомы, составляющие кольцо, включают 1-2 гетероатома;

(iii) кольцо может содержать 1-2 двойные связи;

(iv) кольцо может содержать 1-3 карбонильные группы; и

(v) кольцо является моноциклическим.

В частности, 4-8-членное гетероциклическое кольцо включает, например, азетидиновое кольцо, пирролидиновое, пиперидиновое, азепановое, азокановое, тетрагидрофурановое кольцо, тетрагидропирановое, морфолиновое, тиоморфолиновое, пиперазиновое, тиазолидиновое, диоксановое, имидазолиновое, тиазолиновое кольцо и кольцо, представленное одной из формул:

(где S представляет собой целое число от 1 до 3; T^3x представляет собой метиленовую группу, атом кислорода или группу, представленную формулой -NT^4х-, в которой T^4х представляет собой атом водорода или С_1-6 алкильную группу. Предпочтительно, "4-8-членные гетероциклические кольца" включают пирролидиновое кольцо, пиперидиновое, азепановое, морфолиновое, тиоморфолиновое, пиперазиновое, дигидрофуран-2-оновое и тиазолидиновое кольца.

Используемое здесь выражение "4-8-членная гетероциклическая группа" относится к одновалентной или дивалентной группе, полученной удалением любого одного или двух атомов водорода из "4-8-членной гетероциклической группы", описанной выше. Предпочтительно, "4-8-членные гетероциклические группы" включают пиперидин-1-ильную группу, пирролидин-1-ильную группу и морфолин-4-ильную группу.

Используемое здесь выражение "С_6-10 арил С_1-6 алкильная группа" относится к группе, полученной замещением "С_6-10 арильной группой", определенной выше, произвольного атома водорода в "С_1-6 алкильной группе", определенной выше, и, в частности, включает, например, бензильную группу, фенетильную группу и 3-фенил-1-пропильную группу.

Используемое здесь выражение "5-10-членная гетероарил С_1-6 алкильная группа" относится к группе, полученной замещением "5-10-членной гетероарильной группой", определенной выше, произвольного атома водорода в "С_1-6 алкильной группе", определенной выше, и, в частности, включает, например, 2-пиридилдметильную и 2-тиенилметильную группу.

Используемое здесь выражение "4-8-членная гетероциклическая С_1-6 алкильная группа" относится к группе, полученной замещением "4-8-членной гетероциклической группой", определенной выше, произвольного атома водорода в "С_1-6 алкильной группе", определенной выше.

Используемое здесь выражение "моноциклическая или бициклическая 4-12-членная гетероциклическая группа, содержащая один или два атома азота в кольце, которое может иметь один или несколько заместителей", относится к неароматической циклической группе, которая может иметь один или несколько заместителей. В неароматических циклических группах:

(i) число атомов, составляющих кольцо циклической группы, равняется 4-12;

(ii) атомы, составляющие кольцо циклической группы, включают один или два атома азота; и

(iii) группа является моноциклической или бициклической структурой.

В частности, группа представлена формулой:

(где n и m, каждый, независимо, представляют собой 0 или 1; R³¹-R⁴⁴ независимо представляют собой атом водорода или заместитель, выбранный из заместителей, на которые дается ссылка в выражении "которое может иметь один или несколько заместителей" (группа заместитель S определена ниже); любые два из R³¹-R⁴⁴ могут в сочетании образовывать С_1-6 алкиленовую группу).

Используемое здесь выражение "которая может иметь один или несколько заместителей" означает, что группа может иметь один или несколько заместителей в любом сочетании в способных к замещению положениях. В частности, такие заместители включают, например, заместитель, выбранный из группы заместителя S, определенной ниже.

<Группа заместитель S>

Данная группа состоит из:

(1) атома галогена,

(2) гидроксильной группы,

(3) меркаптогруппы,

(4) нитрогруппы,

(5) циангруппы,

(6) формильной группы,

(7) карбоксильной группы,

(8) трифторметильной группы,

(9) трифторметокси группы,

(10) аминогруппы,

(11) оксогруппы,

(12) иминогруппы, и

(13) группы, представленной формулой -T^1x-T^2x (где T^1x представляет собой одинарную связь, С_1-6 алкиленовую группу, атом кислорода, группу, представленную формулой -СО-, группу, представленную формулой -S-, группу, представленную формулой -S(O)-, группу, представленную формулой -S(O)₂-, группу, представленную формулой -O-CO-, группу, представленную формулой -CO-O-, группу, представленную формулой -NR^T-, группу, представленную формулой -CO-NR^T-, группу, представленную формулой -NR^T-CO-, группу, представленную формулой -SO₂-NR^T-, группу, представленную формулой -NR^T-SO₂, группу, представленную формулой -NH-CO-NR^T-, или группу, представленную формулой -NH-CS-NR^T-;

T^2x представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, С_2-6 алкенильную группу, С_2-6 алкинильную группу, фенильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу, 5-10-членный гетероарильную группу или 4-8-членную гетероциклическую группу;

R^T представляет собой атом водорода, С_1-6 алкильную группу, С_3-8 циклоалкильную группу, С_2-6 алкенильную группу или С_2-6 алкинильную группу;

при условии, что Т^2х и R^T, каждый, может, независимо, иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителя Т, определенной ниже).

<Группа заместитель Т>

Данная группа состоит из гидроксила, циан, атома галогена, С_1-6 алкила, С_3-8 циклоалкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, 5-10-членного гетероарила, 4-8-членного гетероциклического кольца, С_1-6 алкокси, С_1-6 алкилтио, С_2-7 алкоксикарбонильной группы и др.

<Группа заместитель S>, предпочтительно, состоит из

(1) атома галогена,

(2) гидроксильной группы,

(3) циангруппы,

(4) карбоксильной группы,

(5) трифторметильной группы,

(6) трифторметоксигруппы,

(7) аминогруппы,

(8) С_1-6 алкильной группы,

(9) С_3-8 циклоалкильной группы,

(10) С_2-6 алкенильной группы,

(11) С_2-6 алкинильной группы,

(12) фенильной группы и

(13) С_1-6 алкоксигруппы.

Используемое здесь выражение "С_1-6 алкильная группа, которая может иметь один или несколько заместителей" в группе заместителе В, определенном выше, относится к "С_1-6 алкильной группе", которая может иметь одну или несколько групп, выбранных из заместителей, на которую дается ссылка в выражении "которая может иметь один или несколько заместителей" в замещаемых положениях. Предпочтительно, "С_1-6 алкильная группа, которая может иметь один или не