Лекарственные средства для профилактики и лечения анемии при невротических воздействиях

Лекарственные средства для профилактики и лечения анемии при невротических воздействиях

Реферат

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармакологии, и касается способа профилактики и лечения анемии при невротических состояниях.

Для лечения анемии применяют официнальные препараты (препараты железа, витамин B₁₂, фолиевую кислоту) [1, 2]. Однако указанные лекарственные средства не эффективны при анемии, связанной с костномозговой недостаточностью, развивающейся при невротических состояниях, так как назначаются без выявления патогенетических особенностей анемии у конкретного больного. Поэтому группа препаратов, предлагаемая нами, не имеет адекватных аналогов.

Задачей, решаемой данным изобретением, является профилактика и лечение анемии при невротических воздействиях.

Поставленная задача достигается применением адреноблокаторов в качестве средств для профилактики и лечения анемии, вызванной невротическим воздействием.

Новым в предлагаемом изобретении является использование адреноблокаторов альфа-адреноблокатора (например, дигидроэрготамина) или бета-адреноблокатора (например, пропранолола) в качестве препаратов выбора для профилактики и лечения анемии при невротическом воздействии.

Известно, что показанием для использования альфа-адреноблокаторов являются гипертензивные состояния, обусловленные спазмом периферических артерий, нарушения внутриорганного кровообращения, атеросклероз сосудов головного мозга, феохромоцитома, дицефальные кризы симпатоадреналового типа, сердечная недостаточность [2]. Препараты этой группы обладают способностью экранировать постсинаптические альфа-адренорецепторы от контакта с медиатором (норадреналин). К типичным представителям препаратов этой группы относят неселективный альфа-адренолитик дигидроэрготамин.

Известно, что бета-адреноблокаторы применяются в кардиологической практике для лечения артериальной гипертензии, стенокардии, безболевой ишемии и инфаркта миокарда, при нарушениях сердечного ритма [2]. Бета-адреноблокаторы, взаимодействуя с бета-адренорецепторами, препятствуют действию на них норадреналина. Типичный представитель группы препаратов, неизбирательно влияющих на бета₁- и бета₂-адренорецепторы, пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал).

Применение группы лекарственных препаратов - адреноблокаторов, по новому назначению стало возможным благодаря выявленному авторами новому свойству препятствовать развитию анемии при невротических воздействиях.

На сегодняшний день не вызывает сомнений, что развитию невроза сопутствуют разнообразные соматические нарушения, в основе которых лежит специфическая реорганизация нейрохимических свойств и пластическая перестройка катехоламинового метаболизма нейронов эмоциогенных зон мозга [3]. При этом система крови играет одну из ключевых ролей в поддержании гомеостаза и формировании адекватных компенсаторно-приспособительных реакций организма при действии различных по своей природе чрезвычайных факторов [4]. Получены данные, предполагающие участие вегетативной нервной системы в формировании и реализации адаптивных изменений в кроветворной ткани в ранний период развития реакции стресс [4]. Показано изменение кроветворения при невротических воздействиях, в частности на фоне нарушения структуры сна развивается продолжительная депрессия костномозгового гемопоэза [5]. С другой стороны, на фоне анемии со стороны ЦНС проявляются депрессия, снижение когнитивных функций, тревога, утомляемость [1], что может приводить к усугублению процесса, создавая замкнутый порочный круг.

Поэтому, учитывая противопоказания и побочные эффекты, возникающие при применении адреноблокаторов, можно предполагать, что альфа- либо бета-адреноблокаторы могут являться препаратами выбора для коррекции анемии центрального генеза в зависимости от сопутствующей патологии конкретного больного.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе.

Средства могут быть использованы для профилактики и лечения развития анемии при невротических воздействиях в эксперименте и клинике. Исходя из вышеизложенного заявляемое изобретение соответствует критериям патентоспособности изобретения «Новизна» и «Изобретательский уровень» и «Промышленная применимость».

Эксперименты проведены на мышах-самцах линии CBA/CaLac в количестве 350 штук массой 20-22 г. Животные первой категории, конвенциональные линейные мыши, получены из питомника отдела экспериментального биомедицинского моделирования ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (сертификат имеется).

Моделью невротического состояния являлась депривация парадоксального сна [6].

Обработку результатов проводили методом вариационной статистики с использованием непараметрического U-критерия Уилкоксона-Манна-Уитни.

Пример.

Лабораторному животному (мыши) за 3-5 мин до невротического воздействия однократно подкожно вводили бета-адренолитик пропранолол ("Arzneimittelwerk", Германия) в дозе 5 мг/кг или альфа-адренолитик дигидроэрготамин ("Galena", Чехия) в дозе 3,9 мг/кг. В проведенных ранее экспериментах указанная доза была определена как максимально эффективная. Непосредственно перед использованием препарат растворяли в стерильном физиологическом растворе. Контрольным животным во всех сериях экспериментов в аналогичных условиях вводили эквивалентный объем физиологического раствора. В качестве фона использовали интактных животных.

На 1-7-е сут после невротического воздействия у животных определяли показатели периферической крови и костномозгового кроветворения стандартными гематологическими методами [7].

В ходе исследований было установлено, что депривация парадоксального сна приводит, с одной стороны, к активации костномозгового грануломоноцитопоэза (в основном за счет увеличения числа незрелых форм гранулоцитов) и развитию нейтрофильного лейкоцитоза в периферической крови. С другой - угнетению эритропоэза, о чем свидетельствует снижение содержания эритроидных элементов в костном мозге и периферической крови (табл.1, 4, 7).

Введение адреноблокаторов увеличивает содержание эритрокариоцитов в костном мозге животных при депривации парадоксального сна: дигидроэрготамин на 3-7-е сут, пропранолол на 1-7-е сут. Стимулирующий эффект препаратов отменяет депрессию эритропоэза (3-6-е сут) и приводит к развитию его выраженной гиперплазии. Активация эритроидного ростка кроветворения при введении альфа-адреноблокатора уступала таковой при использовании бета-адреноблокатора (табл.1, 2, 3).

Препараты способствуют увеличению содержания зрелых форм нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге в сроки развития их дефицита в контрольной группе (1, 2, 6, 7-е сут) (табл.1, 2, 3). Причем дигидроэрготамин в большей степени в ранние сроки, пропранолол - в поздние. Одновременно с этим дигидроэрготамин на 1,2, 4-7-е сут исследования, а пропранолол - на 2, 4-7 сут нормализуют содержание моноцитов в костном мозге (табл.1, 2, 3).

Действие препаратов на динамику содержания ретикулоцитов в периферической крови возможно охарактеризовать как модулирующее. Так, на 1, 2-е сут исследования адреноблокаторы препятствуют развитию ретикулоцитоза, на 3-7-е сут ретикулоцитопении (табл.4). Подобная картина наблюдается при исследовании влияния препаратов на общее количество эритроцитов в крови: отмечается нормализация показателя (табл.5).

Таким образом, введение адреноблокаторов до моделирования депривации парадоксального сна приводит к отмене депрессии костномозгового эритропоэза и способствует нормализации содержания зрелых эритроидных элементов в периферической крови. Данное обстоятельство делает предложенные лекарственные средства препаратами выбора для коррекции анемии центрального генеза в зависимости от сопутствующей патологии конкретного больного.

Литература

1. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. - М.: Ньюдиамед, 2001. - С.28-35.

2. Энциклопедия лекарств. - 12-й вып. / Гл. ред. Вышковской Г.Л. - М.: РЛС-2005. - С.311, 742-743.

3. Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты. / Под общ. ред. К.В.Судакова, В.И.Петрова. - Волгоград: Комитет по печати и информации, 1997. - 168 с.

4. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Хлусов И.А. Роль вегетативной нервной системы в регуляции гемопоэза. - Томск: Изд-во ТГУ, 1997. - 220 с.

5. Дыгай A.M., Суслов Н.И., Скурихин Е.Г., Чурин А.А. Реакции эритроидного ростка кроветворения при различных типах невротических воздействий // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 1997. - Т.123, №2. - С.158-161.

6. Скурихин Е.Г. Механизмы регуляции кроветворения при экспериментальных неврозах. - Дис.... докт. мед. наук. - 2004. - С.78.

7. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры ткани в гематологии. - Томск, 1992. - С.208.

Таблица 1Динамика показателей костномозгового кроветворения (×106 клеток/бедро) мышей при депривации парадоксального сна
Сроки исследования, сутки	Общее количество кариоцитов	Незрелые нейтрофильные гранулоциты	Зрелые нейтрофильные гранулоциты	Эозинофильные гранулоциты	Моноциты	Лимфоциты	Эритроидные клетки
Интактный контроль	14,81±0,80	0,39±0,05	5,95±0,09	0,35±0,02	0,014±0,001	7,32±0,14	0,78±0,02
1	7,06±0,54	0,44±0,03	2,78±0,11	0,29±0,01	0,035±0,003	2,78±0,05	0,74±0,04
	Р<0,01		Р<0,01		Р<0,05	Р<0,001
2	12,54±1,38	0,52±0,01	4,91±0,76	0,40±0,04	0,072±0,006	5,93±0,11	0,71±0,07
		Р<0,05			Р<0,01	Р<0,05
3	13,67±0,87	0,53±0,02	5,92±0,11	0,38±0,03	0,018±0,002	6,41±0,73	0,37±0,04
		Р<0,05					Р<0,05
4	15,67±0,81	0,89±0,04	7,58±0,07	0,06±0,01	0,062±0,005	6,62±0,81	0,45±0,01
		Р<0,001	Р<0,05	Р<0,01	Р<0,01		Р<0,05
5	19,68±0,65	0,69±0,03	9,11±0,08	0,14±0,04	0,106±0,030	9,19±0,14	0,44±0,03
	Р<0,05	Р<0,01	Р<0,01	Р<0,05	Р<0,01	Р<0,05	Р<0,05
6	9,90±0,46	0,31±0,02	4,04±0,12	0,23±0,08	0,041±0,004	4,85±0,32	0,42±0,02
	Р<0,01		Р<0,05		Р<0,01	Р<0,05	Р<0,05
7	11,08±0,30	0,24±0,01	4,75±0,85	0,26±0,09	0,031±0,002	5,16±0,15	0,64±0,05
	Р<0,05	Р<0,05			Р<0,05	Р<0,05
Примечание. Р<0,05, Р<0,01 - отмечена достоверность различия показателя от его значения у контрольных животных

Таблица 2Влияние дигидроэрготамина на динамику показателей костномозгового кроветворения (×106 клеток/бедро) у мышей при депривации парадоксального сна
Сроки исследования, сутки	Общее количество кариоцитов	Незрелые нейтрофильные гранулоциты	Зрелые нейтрофильные гранулоциты	Эозинофильные гранулоциты	Моноциты	Лимфоциты	Эритроидные клетки
Интактный контроль	14,81±0,80	0,39±0,05	5,95±0,09	0,35±0,02	0,014±0,001	7,32±0,14	0,78±0,02
1	7,21±0,63	0,15±0,01	4,36±0,29	0,07±0,01	0,019±0,006	1,80±0,16	0,82±0,02
	Р<0,01	Р<0,01	Р<0,05	Р<0,05		Р<0,01		А
		Р<0,01	Р<0,05	Р<0,05	Р<0,05	Р<0,05		Б
2	10,54±1,07	0,26±0,03	7,57±0,36	0,18±0,03	0,013±0,005	2,48±0,23	0,65±0,09
	Р<0,05	Р<0,05	Р<0,05	Р<0,05		Р<0,01		А
		Р<0,01	Р<0,05	Р<0,05	Р<0,05	Р<0,05		Б
3	9,62±0,83	0,22±0,01	5,12±0,51	0,21±0,05	0,013±0,004	2,89±0,31	1,18±0,35
	Р<0,01	Р<0,05				Р<0,01	Р<0,05	А
	Р<0,01	Р<0,01		Р<0,05		Р<0,01	Р<0,01	Б
4	10,21±0,69	0,16±0,03	6,21±0,14	0,11±0,05	0,018±0,002	2,04±0,36	1,67±0,35
	Р<0,05	Р<0,05		Р<0,05		Р<0,01	Р<0,01	А
	Р<0,01	Р<0,001			Р<0,05	Р<0,01	Р<0,001	Б
5	8,90±0,61	0,19±0,02	5,47±0,35	0,14±0,05	0,014±0,005	2,10±0,49	0,99±0,05
	Р<0,01	Р<0,05		Р<0,05		Р<0,01		А
	Р<0,001	Р<0,001	Р<0,05		Р<0,01	Р<0,001	Р<0,01	Б
6	10,53±0,95	0,16±0,01	4,43±0,15	0,61±0,07	0,014±0,004	3,27±0,14	2,06±0,47
	Р<0,05	Р<0,05	Р<0,05	Р<0,05		Р<0,01	Р<0,001	А
		Р<0,01		Р<0,01	Р<0,05	Р<0,05	Р<0,001	Б
7	12,99±1,09	0,21±0,01	7,56±0,31	0,49±0,05	0,012±0,006	2,86±0,16	1,86±0,14
		Р<0,05	Р<0,05			Р<0,001	Р<0,001	А
			Р<0,05	Р<0,05	Р<0,05	Р<0,01	Р<0,001	Б
Примечание. Р<0,05, Р<0,01, Р<0,001 - отмечена достоверность различия показателя от его значения: А - у контрольных животных, Б - у животных в той же модели без препарата (табл.1)

Таблица 3Влияние пропранолола на динамику показателей костномозгового кроветворения (×106 клеток/бедро) мышей при депривации парадоксального сна
Сроки исследования, сутки	Общее количество кариоцитов	Незрелые нейтрофильные гранулоциты	Зрелые нейтрофильные гранулоциты	Эозинофильные гранулоциты	Моноциты	Лимфоциты	Эритроидные клетки
Интактный контроль	14,81±0,80	0,39±0,05	5,95±0,09	0,35±0,02	0,014±0,001	7,32±0,14	0,78±0,02
1	10,01±0,48	0,13±0,05	4,82±0,31	0,16±0,02	0,033±0,002	3,23±0,35	1,63±0,21
	Р<0,05	Р<0,05	Р<0,05	Р<0,01	Р<0,05	Р<0,01	Р<0,01	А
	Р<0,05	Р<0,01	Р<0,01	Р<0,05			Р<0,01	Б
2	7,77±0,25	0,14±0,02	3,40±0,31	0,23±0,04	0,020±0,005	2,34±0,19	1,64±0,23
	Р<0,01	Р<0,05	Р<0,05			Р<0,001	Р<0,01	А
	Р<0,01	Р<0,01		Р<0,05	Р<0,05	Р<0,01	Р<0,01	Б
3	9,92±0,74	0,15±0,04	5,41±0,27	0,29±0,06	0,017±0,004	2,52±0,20	1,53±0,11
	Р<0,01	Р<0,05				Р<0,001	Р<0,01	А
	Р<0,01	Р<0,01		Р<0,05		Р<0,01	Р<0,001	Б
4	11,71±0,89	0,15±0,01	6,41±0,16	0,12±0,03	0,010±0,005	3,36±0,22	1,18±0,57
		Р<0,01		Р<0,05		Р<0,01	Р<0,05	А
	Р<0,05	Р<0,001			Р<0,01	Р<0,05	Р<0,001	Б
5	14,64±0,47	0,22±0,02	7,86±0,55	0,22±0,05	0,006±0,001	4,07±0,17	2,26±0,71
		Р<0,05	Р<0,05	Р<0,05	Р<0,01	Р<0,05	Р<0,001	А
	Р<0,05	Р<0,01			Р<0,001	Р<0,01	Р<0,001	Б
6	11,70±0,22	0,17±0,03	5,91±0,15	0,22±0,04	0,004±0,001	4,37±0,19	1,03±0,29
		Р<0,05		Р<0,05	Р<0,01	Р<0,05	Р<0,05	А
		Р<0,05	Р<0,05		Р<0,001		Р<0,001	Б
7	12,20±0,43	0,19±0,04	6,84±0,71	0,35±0,06	0,012±0,007	4,61±0,46	2,06±0,53
		Р<0,05				Р<0,05	Р<0,001	А
			Р<0,05		Р<0,05		Р<0,001	Б
Примечание. Р<0,05, Р<0,01, Р<0,001 - отмечена достоверность различия показателя от его значения: А - у контрольных животных, Б - у животных в той же модели без препарата (табл.1)

Таблица 4Влияние дигидроэрготамина, пропранолола на общее количество ретикулоцитов (‰) в периферической крови мышей при депривации парадоксального сна
Сроки исследования, сутки	Физиологический раствор	Дигидроэрготамин	Пропранолол
Интактный контроль	52,1±2,9	52,1±2,9	52,1±2,9
1	92,2±5,9	36,1±2,2	28,9±1,3
	Р<0,05	Р<0,05	Р<0,05	А
		Р<0,01	Р<0,01	Б
2	112,7±7,2	52,6±3,1	59,9±3,2
	Р<0,001			А
		Р<0,05	Р<0,05	Б
3	32,2±2,1	55,6±3,1	52,9±2,7
	Р<0,05			А
		Р<0,01	Р<0,05	Б
4	29,9±1,9	98,2±6,3	45,9±2,1
	Р<0,05	Р<0,05		А
		Р<0,001	Р<0,05	Б
5	27,6±1,8	49,1±4,4	54,4±3,7
	Р<0,05			А
		P<0,01	Р<0,01	Б
6	23,8±1,5	40,6±2,1	47,4±2,7
	Р<0,05			А
		Р<0,01	Р<0,01	Б
7	36,8±2,4	56,1±3,5	50,9±3,6
	Р<0,05			А
		Р<0,01	Р<0,05	Б
Примечание. Р<0,05, Р<0,01, Р<0,001 - отмечена достоверность различия показателя от его значения А - у контрольных животных, Б - у животных в той же модели без препарата

Таблица 5Влияние дигидроэрготамина, пропранолола на общее количество эритроцитов (×1012 клеток/мл) в периферической крови мышей при депривации парадоксального сна
Сроки исследования, сутки	Физиологический раствор	Дигидроэрготамин	Пропранолол
Интактный контроль	1125±28	1125±28	1125±28
1	675±9	1188±29	1557±22
	Р<0,01		Р<0,05	А
		Р<0,01	Р<0,01	Б
2	1001±31	1288±25	1289±17
	Р<0,05			А
				Б
3	1119±34	1099±15	1412±17
			Р<0,05	А
			Р<0,05	Б
4	883±20	1154±25	1165±19
	Р<0,05			А
		Р<0,05	Р<0,05	Б
5	1032±82	1232±17	1464±18
			Р<0,05	А
			Р<0,05	Б
6	1077±22	1265±18	1093±19
				А
				Б
7	1196±24	1287±16	1165±25
				А
				Б
Примечание. Р<0,05, Р<0,01 - отмечена достоверность различия показателя от его значения А - у контрольных животных, Б - у животных в той же модели без препарата

Применение адреноблокаторов в качестве средств для профилактики и лечения анемии, вызванной невротическим воздействием.