Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола

Новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к активатору глюкокиназы, содержащему в качестве активного ингредиента 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола и применимому в области медицины. Кроме того, оно относится к новому 2-гетероарил-замещенному производному бензимидазола.

Уровень техники

Глюкокиназа (GK) (АТР:D-гексоза 6-фосфотрансфераза, ЕС 2.7.1.1) является одной (гексокиназа IV) из четырех гексокиназ млекопитающих. Гексокиназа является ферментом первой стадии гликолиза и катализирует реакцию глюкозы до гексафосфата глюкозы. В своей экспрессии глюкокиназа по существу ограничена пределами бета-клеток печени и поджелудочной железы, и она контролирует лимитирующую скорость стадию метаболизма в указанных клетках, тем самым играя важную роль в системном сахарном метаболизме. Глюкокиназа в бета клетках печени и глюкокиназа в бета клетках поджелудочной железы отличаются друг от друга по N-концевой 15-аминокислотной последовательности из-за различия в сплайсинге между ними, но они являются идентичными по ферментативному свойству. Ферментативная активность трех других гексокиназ (I, II, III), кроме глюкокиназы, нейтрализуется при концентрации глюкозы самое большее 1 мМ, но Km глюкокиназы до глюкозы равна 8 мМ и является близкой к физиологическому уровню содержания сахара в крови. Следовательно, в соответствии с изменением уровня содержания сахара в крови от нормального уровня содержания сахара в крови (5 мМ) до повышенного уровня содержания сахара в крови после приема пищи (10-15 мМ) межклеточный метаболизм глюкозы ускоряется посредством глюкокиназы.

Десять лет назад была выдвинута гипотеза, что глюкокиназа может действовать как чувствительный к глюкозе агент в бета клетках поджелудочной железы и печени [например, смотри Garfinkel D. et al., Computer modeling identifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cell; American Journal Physiology, Vol.247 (3Pt2), 1984, pp.527-536].

Результаты современных исследований с геном глюкокиназы на мышах подтверждают, что активность глюкокиназы играет важную роль в системном гомеостазе глюкозы. Мыши, у которых ген глюкокиназы был разрушен, умирали вскоре после рождения [например, смотри Grupe A. et al., Transgenic knockouts reveal a critical requirement for pancreatic beta-cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis; Cell, Vol.83, 1995, pp.69-78]; но, с другой стороны, нормальные или диабетические мыши, у которых глюкокиназа избыточно экспрессирована, имеют пониженный уровень содержания сахара в крови [например, смотри Ferre T. et al., Correction of diabetic alterations by glucokinase; Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A. Vol.93, 1996, pp.7225-7230].

С увеличением в них концентрации глюкозы реакция бета клеток поджелудочной железы и реакция клеток печени, хотя и отличаются друг от друга, обе направлены на снижение уровня содержания сахара в крови. Бета клетки поджелудочной железы начинают секретировать больше инсулина, а печень принимает сахар на хранение в виде гликогена и одновременно уменьшает высвобождение сахара.

В этом смысле изменение ферментативной активности глюкокиназы играет важную роль в гомеостазе глюкозы млекопитающих посредством бета клеток печени и поджелудочной железы. В случае ювенильного диабета, который упоминается как MODY2 (диабет взрослых у молодых), обнаружена мутация гена глюкокиназы, и снижение активности глюкокиназы вызывает увеличение содержания сахара в крови (например, смотри Vionnet N. et al., Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus; Nature Genetics, Vol.356, 1992, pp.721-722).

С другой стороны, обнаружена родословная мутация повышенной активности глюкокиназы, и представители семейной линии показывают симптомы низкого уровня содержания сахара в крови (например, смотри Glaser B. et al., Familial hyperinsulinism, caused by an activating glucokinase mutation; New Endland Journal Medicine, Vol.338, 1998, pp.226-230).

Исходя из этого, глюкокиназа действует как чувствительный к глюкозе агент и играет важную роль в гомеостазе глюкозы также у людей. С другой стороны, контроль уровня содержания сахара в крови с использованием глюкокиназной сенсорной системы может быть возможен у многих пациентов с диабетом типа II. Активирующее глюкокиназу вещество предположительно может иметь промотирующее секрецию инсулина действие в бета клетках поджелудочной железы и ускоряющее поглощение сахара и ингибирующее высвобождение сахара действие в печени, и, следовательно, оно может быть применимо в качестве лекарства для пациентов с диабетом типа II.

В последнее время выяснено, что глюкокиназа типа бета клеток поджелудочной железы ограниченно экспрессирована локально в головном мозге крыс, особенно в его вентромедиальном гипоталамусе (VMH). Около 20% всех невроцитов в VMH рассматриваются как чувствительные к глюкозе нейроны, и поэтому считается, что они могут играть важную роль в регулировании массы тела. Когда глюкозу вводят в головной мозг крысы, тогда это снижает количество потребляемой пищи, но когда метаболизм глюкозы замедляют интрацеребральным введением глюкозамина, аналога глюкозы, тогда это вызывает гиперфагию. Из электрофизиологического эксперимента допускается, что чувствительные к глюкозе нейроны активируются в соответствии с физиологическим изменением концентрации глюкозы (от 5 до 20 мМ), но когда метаболизм глюкозы ингибируется глюкозамином или тому подобным, тогда их активность затормаживается. В чувствительной к концентрации глюкозы системе в VMH предполагается опосредуемый глюкозой механизм, подобный секреции инсулина в бета клетках поджелудочной железы. Следовательно, может быть возможным, что вещество для активации глюкокиназы в VMH, в дополнение к бета клеткам печени и поджелудочной железы, может быть эффективным не только для коррекции уровня содержания сахара в крови, но также для решения проблемы тучности, которая свойственна многим пациентам с диабетом типа II.

Из приведенного выше описания следует, что соединение, имеющее эффект активации глюкокиназы, применимо для лекарственных и/или профилактических средств против диабета и/или для лекарственных и/или профилактических средств против хронических осложнений диабета, таких как ретинопатия, нефропатия, невроз, ишемическая кардиопатия, артериосклероз, и еще для лекарственных и/или профилактических средств против ожирения.

Что касается производных бензимидазола, описано, например, соединение следующей формулы (например, смотри JP-A 2000-026430):

Соединение указанной формулы имеет заместитель в положении 2 структуры бензимидазола, но заместителем является 4-хлорфенил, и он отличается от кольца А в данном изобретении.

Кроме того, рассматривается применение соединения в качестве ингибитора продуцирования интерлейкина и не приводится ни описания, показывающего, что соединение может быть применимо для лекарственных и/или профилактических средств против диабета, ни описания, предполагающего это.

Касательно соединений бензимидазола, например, также описано соединение следующей формулы (например, смотри WO 2004017963):

Соединение указанной формулы имеет только один заместитель в кольце бензола структуры бензимидазола, и, хотя оно имеет заместитель в положении 2 структуры бензимидазола, заместителем является 5-хлортиенил, и он отличается от кольца А в данном изобретении.

Кроме того, рассматривается применение соединения в качестве ингибитора фактора Ха и фактора VIIa и не приводится ни описания, показывающего, что соединение может быть применимо для лекарственных и/или профилактических средств против диабета, ни описания, предполагающего это.

Сущность изобретения

Проблемы, которые изобретение должно решить

Цель данного изобретения предоставить новое 2-гетероарил-замещенное производное имидазола и активатор глюкокиназы, содержащий его, особенно обеспечивающий лекарственное и/или профилактическое средство против диабета и ожирения.

Проведены тщательные исследования по разработке нового лекарственного средства против диабета, которое имеет фармацевтическую эффективность, превышающую эффективность упомянутых существующих лекарственных средств против диабета, благодаря его эффекту, отличающемуся от эффекта уже существующих лекарственных средств, и которое имеет дополнительную фармацевтическую эффективность, и в результате найдено, что новое 2-гетероарил-замещенное производное бензимидазола имеет активирующее глюкокиназу действие, и данное изобретение завершено.

Конкретно изобретение относится к (1) соединению формулы (I-0):

где:

X представляет атом углерода или атом азота;

X₁, X₂, X₃ и X₄, каждый независимо, представляют атом углерода или атом азота;

кольцо A представляет 5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо формулы (II), необязательно имеющее в кольце от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, но исключая атом азота N* в формуле II:

или представляет сдвоенное кольцо из азотсодержащего ароматического гетерокольца, конденсированного с фенилом или пиридилом;

R¹ представляет арил или представляет 4-10-членное моноциклическое или сдвоенное циклическое гетерокольцо, имеющее в кольце от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и R¹ может быть независимо замещенным 1-3 R⁴, и когда гетерокольцо является алифатическим гетерокольцом, тогда оно может иметь 1 или 2 двойные связи;

R² независимо представляет гидрокси, формил, -CH_3-aF_a, -OCH_3-aF_a, амино, CN, галоген, C_1-6 алкил или -(CH₂)_1-4OH;

R³ представляет -C_1-6 алкил, -(CH₂)_1-6-OH, -C(O)-OC_1-6 алкил, -(CH₂)_1-6-OC_1-6 алкил, -(CH₂)_1-6-NH₂, циано, -C(O)-C_1-6 алкил, галоген, -C_2-6 алкенил, -OC_1-6 алкил, -COOH, -OH или оксо;

R⁴ независимо представляет -C_1-6 алкил, необязательно замещенный, одинаковыми или разными, 1-3 гидроксилами, галогенами, -OC(O)-C_1-6 алкилами, необязательно замещенными 1-3 галогенами или -OC_1-6 алкилами,

-C_3-7 циклоалкил,

-C_2-6 алкенил,

-C(O)-N(R⁵¹)R⁵²,

-S(O)₂-N(R⁵¹)R⁵²,

-O-C_1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном, или N(R⁵¹)R⁵²,

-S(O)_0-2-C_1-6 алкил,

-C(O)-C_1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном, амино, CN, гидрокси, -O-C_1-6 алкилом, -CH_3-aF_a, -OC(O)-C_1-6 алкилом, -N(C_1-6 алкил)C(O)O-C_1-6 алкилом, -NH-C(O)O-C_1-6 алкилом, фенилом, -N(R⁵¹)R⁵², -NH-C(O)-C_1-6 алкилом, -N(C_1-6 алкил)-C(O)- C_1-6 алкилом или -NH-S(O)_0-2-C_1-6 алкилом),

-C(S)-C_3-7 циклоалкил,

-C(S)-C_1-6 алкил,

-C(О)-O-C_1-6 алкил,

-(CH₂)_0-4-N(R⁵³)-C(О)-R⁵⁴,

-N(R⁵³)-C(О)-O-R⁵⁴,

-C(O)-арил, необязательно замещенный галогеном,

-C(O)-ароматическое гетерокольцо,

-C(O)-алифатическое гетерокольцо,

гетерокольцо, необязательно замещенное C_1-6 алкилом (C_1-6 алкил может быть замещенным галогеном или -O-C_1-6 алкилом),

фенил, необязательно замещенный галогеном, -C_1-6 алкилом, -O-C_1-6 алкилом,

галоген, CN, формил, COOH, амино, оксо, гидрокси, гидроксиамидино или нитро;

R⁵¹ и R⁵², каждый независимо, представляют атом водорода, C_1-6 алкил или атом азота, R⁵¹ и R⁵² вместе образуют 4-7-членное гетерокольцо;

R⁵³ представляет атом водорода или C_1-6 алкил,

R⁵⁴ представляет C_1-6 алкил, или

алкилы для R⁵³ и R⁵⁴ и -N-C(O)- вместе образуют 4-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, или

алкилы для R⁵³ и R⁵⁴ и -N-C(O)-O- вместе образуют 4-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, и алифатическое гетерокольцо может быть замещенным оксо, или алифатическое гетерокольцо может иметь 1 или 2 двойные связи в кольце;

X₅ представляет -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, одинарную связь или -О-C_1-6 алкил;

a независимо означает целое число 1, 2 или 3;

q означает целое число от 0 до 2;

m означает целое число от 0 до 2, но исключая случай, когда один из X₅ представляет -O-, -S-, -S(O)- или -S(О)₂-, и другой из X₅ представляет одинарную связь, и R¹ представляет арил или азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и арил может быть замещенным 1-3 R⁴, случай, когда X₅, оба, представляют одинарные связи, или случай, когда R¹, оба, представляют алифатические гетерокольца, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение также относится к следующим пунктам:

(2) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.(1), где в формуле (I-0) X₁ - X₄ все являются атомами углерода, и

(3) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в формуле (I-0) X₅ представляет -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- или одинарную связь.

Изобретение также относится к следующим пунктам:

(4) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение формулы (I-0) представлено формулой (I-1):

где:

R¹¹ представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 R⁴, или представляет 5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и азотсодержащее ароматическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R⁴; и X₅₁ представляет -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-; и другие символы имеют указанные выше значения.

Изобретение также относится к следующим пунктам:

(5) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.4, где в формуле (I-1) R¹¹, оба, представляют фенилы, необязательно замещенные 1-3 R⁴;

(6) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.4, где в формуле (I-1) R¹¹, оба, представляют 5- или 6-членные азотсодержащие ароматические гетерокольца, имеющие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и азотсодержащее ароматическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R⁴, и

(7) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.4, где в формуле (I-1) один из R¹¹ означает фенил, необязательно замещенный 1-3 R⁴, и другой из R¹¹ представляет 5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и азотсодержащее ароматическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R⁴.

Изобретение также относится к следующим пунктам:

(8) Соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I-0), которые представлены формулой (I-2):

где:

R¹¹ представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 R⁴, или представляет 5- или 6-членное азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и азотсодержащее ароматическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R⁴, и

R¹² представляет 4-7-членное азотсодержащее гетерокольцо, имеющее в качестве гетероатома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и

R¹² может быть замещенным 1-3 R⁴, и когда гетерокольцо является алифатическим гетерокольцом, тогда оно может иметь 1 или 2 двойные связи;

X₅₁ представляет -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

X₅₂ представляет -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- или одинарную связь; и другие символы имеют указанные выше значения.

Изобретение также относится к следующим пунктам:

(9) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.8, где в формуле (I-2) R¹² представляет 4-7-членное насыщенное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве гетероатома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и азотсодержащее алифатическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R⁴, и X₅₂ представляет одинарную связь; или R¹² представляет 5-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве атома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и имеющее в кольце 1 или 2 двойные связи, и 5- 7-членное гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R⁴, и X₅₂ представляет -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

(10) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.8, где в формуле (I-2) R¹² представляет 4-7-членное насыщенное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве гетероатома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и азотсодержащее алифатическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R⁴, и X₅₂ представляет одинарную связь;

(11) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.8, где в формуле (I-2) R¹² представляет 5-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве атома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и имеющее в кольце 1 или 2 двойные связи, и 5-7-членное гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R⁴, и X₅₂ представляет -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-, и

(12) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.8, где в формуле (I-2)

R¹² представляет 5-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, имеющее в качестве гетероатома, составляющего гетерокольцо, по меньшей мере один атом азота и необязательно имеющее в качестве других гетероатомов 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и имеющее в кольце 1 или 2 двойные связи, и азотсодержащее алифатическое гетерокольцо может быть замещенным 1-3 R⁴, и X₅₂ означает -O-.

Изобретение также относится к следующим пунктам:

(13) Соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I-1), которые представлены формулой (I-11):

где:

символы имеют указанные выше значения;

(14) Соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (13), которые представлены формулой (I-12), где X₅₁, оба, представляют -O-;

(15) Соединение или фармацевтически приемлемая соль формулы (I-1), которые представлены формулой (I-12):

где:

символы имеют указанные выше значения, и

(16) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.15, где в формуле (I-12) X₅₁, оба, представляют -O-.

Изобретение также относится к следующим пунктам:

(17) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.10, где в формуле (I-2) R¹² представлен формулой (III-1):

или формулой (III-2):

где n означает целое число от 1 до 3; R⁴¹ имеет такие же значения, как R⁴.

Изобретение также относится к следующему:

(18) Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-17, где кольцо A представляет тиазолил, имидазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридил, пиридазинил, пиразолил или пиримидинил, который может быть замещенным 1-3 R⁴.

Изобретение также относится к следующему:

(19) Соединение формулы (I-0), которым является следующее соединение:

5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(2-карбамоил-фенокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-(метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-карбамоил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол,

5-(2-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-фенокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2,3-дифтор-фенокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2,4-дифтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2,5-дифтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2,6-дифтор-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2,6-дифтор-фенокси)-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фторпиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-фторпиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-хлорпиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-хлорпиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-цианопиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметокси-пиридин-3-илокси)-6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(2,6-дифтор-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-6-циано-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-6-карбамоил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-6-карбамоил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(4-этансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-6-циано-фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-фтор-6-(тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиразин-2-ил-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-1H-бензимидазол,

5-(2-дифторметоксипиридин-3-илокси)-6-(3-хлор-4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2-фтор-фенокси)-2-(пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-1H-бензимидазол,

4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-илокси)-6-(4-этансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-1H-бензимидазол,

4-(2-фтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,3-дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2,5-дифтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2-циано-6-фтор-фенокси)-6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2-циано-6-фтор-фенокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

4-(2-циано-6-фтор-фенокси)-6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

1-(2-(6-(5-бром-пиридин-2-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(2-(6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(2-(6-(4-гидроксиметил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксамид,

2-гидрокси-1-(2-(6-(4-метансульфонил-1-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(2-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

2-фтор-1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

5-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиридин-2-карбонитрил,

1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2-метиламино-этанон,

1-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-(1H-пиразол-3-ил)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

1-(4-фтор-2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

N-(5-(6-(1-ацетил-пирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-илокси)пиридин-2-ил)ацетамид,

1-(2-(2-(5-бром-пиридин-2-ил)-6-(4-метансульфонил-фенокси)-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)этанон,

N-(2-(2-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил)ацетамид,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-(4-(метоксиметил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол монотрифторацетат,

1-(4-((6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)фенил)пиридин-2(1H)-он,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

(2-(2-(5-((2'-фторбифенил-4-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтил)метиламин,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(1-ацетил-3-фторпирролидин-2-ил)-6-(4-(метансульфонил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

5-(1-ацетил-5-метилпирролидин-2-ил)-6-(4-(метансульфонил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-метоксиметилпиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

2-(2-(5-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтанол,

2-(5-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-6-ил)пирролидин-1-карбоксамид,

5'-((6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)-2H-1,2'-бипиридин-2-он,

3-(4-((6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)фенил)-1,3-оксазолидин-2-он,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-пиразин-2-илпиридин-3-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетил-3-фторпирролидин-2-ил)-5-((2'-фторбифенил-4-ил)окси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол,

3-(4-((6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)фенил)-1,3-оксазолидин-2-он,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиразин-2-ил-5-((6-пиразин-2-илпиридин-3-ил)окси)-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-((6-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

1-(4-((6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол-5-ил)окси)фенил)этанон,

6-(1-ацетилпирролидин-2-ил)-5-(4-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

6-(1-ацетил-5-метилпирролидин-2-ил)-5-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

N-метил-2-(2-(5-(4-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенокси)-2-пиридин-2-ил-1H-бензимидазол-6-ил)пирролидин-1-ил)-2-оксоэтанамин,

6-(1-ацетил-5-метилпирролидин-2-ил)-5-((6-(метоксиметил)пиридин-3-ил)окси)-2-пиразин-2-ил-1H-бензимидазол,

1-(1-(6-(4-метансульфонил-фенокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон,

1-(1-(6-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиридин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон,

1-(1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)пирролидин-2-ил)этанон или

1-(1-(6-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-2-пиразин-2-ил-3H-бензимидазол-5-ил)-4-фтор-пирролидин-2-ил)этанон или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение также относится к следующему:

(20) фармацевтический состав, содержащий следующие компоненты (1)-(3), который используют для лечения, профилактики и/или задержки начала диабета типа II:

(1) соединение по любому из пп.1-19,

(2) одно или несколько соединений, выбранных из следующих групп (a)-(h):

(a) какой-либо другой активатор глюкокиназы,

(b) бис-гуанид,

(c) агонист PPAR,

(d) соматостатин,

(e) ингибитор α-глюкозидазы,

(f) инсулин и

(g) ингибитор DPP-IV (дипептитидил пептидазы IV),

(3) фармацевтически приемлемый носитель;

(21) Активатор глюкокиназы, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-19 в качестве его активного ингредиента;

(22) Лекарственное средство для лечения и/или профилактики диабета, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-20 в качестве его активного ингредиента, и

(23) Лекарственное и/или профилактическое средство против ожирения, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-20 в качестве его активного ингредиента.

Наилучший образ действий для осуществления изобретения

Значения терминов, используемых в данном описании, приведены ниже, и соединения по изобретению описаны более подробно здесь далее.

Если иначе конкретно не указано в данном описании, следующие группы имеют значения, приведенные ниже.

"Арил" означает предпочтительно углеводородное ароматическое кольцо, имеющее от 6 до 14 атомов углерода, включая, например, фенил, нафтил, бифенил, антрил. Из них предпочтительны фенил и нафтил; и более предпочтительным является фенил.

"С_1-6 алкил" означает линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, включая, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, неопентил, изопентил, 1,1-диметилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-2-метилпропил.

"C_2-6 алкенил" означает линейный или разветвленный алкенил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, включая, например, аллил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 1-пентенил.

"C_3-7 циклоалкил" конкретно включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или иод.

"-(CH₂)_1-6-OH" включает, например, гидроксиметилен, гидроксиэтилен.

"-O-С_1-6 алкил" включает, например, метокси, этокси, пропокси или трет-бутокси.

"-(CH₂)_1-6-OC_1-6 алкил" включает, например, метоксиметил, метоксиэтил, пропилоксиметил, изопропилоксиметил.

"-C(O)-С_1-6 алкил" включает, например, ацетил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, пропилкарбонил.

"-C(O)OC_1-6 алкил" включает, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил.

"-(CH₂)_1-6-NH₂" включает, например, аминометил, аминоэтил, аминопропил.

"-NH-C_1-6 алкил" включает, например, метиламино, этиламино, пропиламино или 2-метилбутил-амино.

"-N-ди-(C_1-6 алкил)" означает группу из одинаковых или разных указанных выше "С_1-6 алкилов", объединенных с N, и включает, например, диметиламино, этилпропиламино, 2-метилбутил-1-метиламино. В "-N-ди-(С_1-6 алкиле)" одинаковые или разные С_1-4 алкилы могут образовывать кольцо вместе с атомом азота. Примерами кольца являются пиперидин, пирролидин.

"-CH_3-aF_a" означает группу, полученную из метила замещением от 1 до 3 атомов водорода в нем атомами фтора, и включает, например, трифторметил, дифторметил или фторметил.

"-OCH_3-aF_a" означает группу из указанных для "-CH_3-aF_a", объединенную с атомом кислорода, и включает, например, трифторметокси, дифторметокси или фторметокси.

a означает целое число от 1 до 3.

Для более конкретного раскрытия соединений по изобретению символы, используемые в формулах (I-0), (I-1), (I-2), (I-11) или (I-12), описаны со ссылкой на конкретные примеры.

Соединения формулы (I-0) по изобретению описаны.

X₅ представляет -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, одинарную связь или -O-С_1-6 алкил.

R¹ представляет арил или представляет 4-10-членное моноциклическое или бициклическое гетерокольцо, имеющее в кольце от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

"Арил" для R¹ может быть таким же, как указанный выше арил, предпочтительно фенил, нафтил или бифенил, более предпочтительно фенил.

"4-7-членное моноциклическое или 9- или 10-членное конденсированное гетерокольцо, имеющее в кольце от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода", представленное R¹, означает 4-7-членное моноциклическое или 9- или 10-членное бициклическое алифатическое гетерокольцо или ароматическое гетерокольцо как цельное кольцо, в котором от 1 до 4 составляющих кольцо атомов гетерокольца, являются гетероатомами, выбранными из атома азота, атома серы и атома кислорода, и другие атомы из составляющих гетерокольцо атомов являются атомами углерода.

В случае когда гетерокольцо имеет атом азота в кольце, тогда атом азота может образовывать N-оксид.

В случае когда гетерокольцо имеет 2 или 3 гетероатома в кольце, тогда гетероатомы могут быть одинаковыми или разными.

В случае когда гетерокольцо является алифатическим гетерокольцом, тогда оно может иметь 1 или 2 двойные связи в кольце.

В случае когда гетерокольцо является алифатическим гетерокольцом, тогда метилен в гетерокольце может быть замещенным атомом азота, атомом серы или атомом кислорода, и дополнительно атом серы может быть окисленным до сульфенила или сульфонила.

Гетерокольцо включает, например, азетидинил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролидинил, 2-пирролидонил, азепанил, 2,5-диоксопирролидинил, 2-бензоксолинонил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,4-диоксоимидазолидинил, 2-оксо-[1,3,4]-(4-триазолинил), 2-оксазолидинонил, 5,6-дигидроурацилил, 1,3-бензодиоксолил, [1,2,4]-оксадиазолинил, 2-азабицикло[2,2,1]гептил, 4-тиазолидонил, морфолинил, 2-оксотетрагидрофуранил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензотиенил, изоксазолил, тетрагидропиранил, пиперидил, 1-оксо-1,3-дигидроизоиндолил, пиперазинил, тиоморфолино, 1,1-диоксотиоморфолино, тетрагидропиранил, 1,3-диоксоланил, гомопиперазинил, тиенил, изоксазолил, имидазолил, пирролил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, [1,2,4]-триазолил, [1,2,3]-триазолил, пиранил, индолил, пиримидинил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридил, 4-пиридонил, хинолил или изохинолил.

Из них 4-7-членное моноциклическое гетерокольцо конкретно включает, например, азетидинил, изоксазолил, пирролидинил, 2-пирролидонил, 2,5-диоксопирролидонил, морфолино, тетрагидрофуранил, азепанил, пиперидил, пиперазинил, тиоморфолино, тетрагидропиранил, имидазолил, триазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиразолил, индолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил или пиридил.

Из них 4-7-членное моноциклическое алифатическое гетерокольцо конкретно включает, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидино, пиперидинил, азепанил, пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинил, имидазолидинил, пиразолидинил.

Из них 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое гетерокольцо конкретно включает, например, пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетра