Тетрагидро-4н-пиридо[1,2-а]пиримидины и родственные соединения, полезные в качестве ингибиторов вич-интегразы

Тетрагидро-4н-пиридо[1,2-а]пиримидины и родственные соединения, полезные в качестве ингибиторов вич-интегразы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к тетрагидро-4H-пиридо[l,2-a]пиримидинам, родственным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, синтезу и применению этих соединений в качестве ингибиторов фермента ВИЧ-интегразы. Соединения и их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению полезны для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции и для лечения или задержки проявления СПИДа.

Уровень техники

Ретровирус, называемый вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), является этиологическим фактором комплексного заболевания, включающего прогрессирующее разрушение иммунной системы (синдром приобретенного иммунодефицита; СПИД) и дегенерацию центральной и периферической нервной системы. Этот вирус ранее был известен как LAV, HTLV-III или ARV. Общим признаком репликации ретровирусов является вставка ДНК провируса, кодирующей вирусную интегразу в геном клетки-хозяина, обязательная стадия в репликации ВИЧ в T-лимфоцитах и моноцитарных клетках человека. Считается, что интеграция под действием интегразы происходит в три стадии: сборка стабильного нуклеопротеидного комплекса с последовательностями вирусной ДНК; отщепление двух нуклеотидов от 3' концов линейной ДНК провируса; ковалентное связывание освобожденных 3' OH-концов ДНК провируса с ДНК клетки-хозяина на ступенчато расположенных сайтах расщепления. Четвертая стадия процесса, репаративный синтез образовавшегося двухнитевого разрыва, может быть выполнена с помощью клеточных ферментов.

Секвенирование нуклеиновой кислоты ВИЧ свидетельствует о наличии pol-гена в одной открытой рамке считывания [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277(1985)]. Гомология последовательностей аминокислот свидетельствует о том, что pol-последовательность кодирует обратную транскриптазу, интегразу и ВИЧ-протеазу [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pear1, L.H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. Установлено, что все три фермента необходимы для репликации ВИЧ.

Известно, что некоторые противовирусные соединения, действующие как ингибиторы репликации ВИЧ, являются эффективными средствами в лечении СПИДа и схожих заболеваний, включая ингибиторы обратной транскриптазы, такие как азидотимин (AZT) и эфавиренз, и ингибиторы протеазы, такие как индинавир и нелфинавир. Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами ВИЧ-интегразы и ингибиторами репликации ВИЧ. Ингибирование интегразы in vitro и репликации ВИЧ в клетках является прямым следствием ингибирования реакции переноса цепи, катализируемой рекомбинантной интегразой in vitro в клетках, зараженных ВИЧ. Особое преимущество настоящего изобретения состоит в высокоспецифичном ингибировании ВИЧ-интегразы и репликации ВИЧ.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение касается новых пиридопиримидиновых производных и родственных соединений. Эти соединения полезны в ингибировании ВИЧ-интегразы, профилактике ВИЧ-инфекции и в профилактике, лечении или задержке проявления СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса (ARC), либо в виде их соединений, либо в их виде фармацевтически приемлемых солей или гидратов (когда это целесообразно), либо в качестве ингредиентов фармацевтических композиций, в комбинации с другими ВИЧ/СПИД-противовирусными средствами, противоинфекционными средствами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакцинами, либо в отсутствие указанных средств. Более конкретно, настоящее изобретение включает соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли:

R¹ означает H или NR²R⁵;

R² означает CH₃;

R⁵ означает

1) C(O)CH₂SO₂CH₃,

2) C(O)C(O)N(CH₃)₂,

3) SO₂N(CH₃)₂ или

4) SO₂R²⁰, где R₂₀ означает:

либо альтернативно, R² и R⁵ вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют

или

R³ означает водород;

R⁴ означает:

1) п-фторбензил,

2) 4-фтор-3-метилбензил,

3) 3-хлорбензил или

4) 3-хлор-4-метилбензил;

R¹² и R¹⁴ оба означают H, за исключением, что когда R⁵ означает C(O)C(O)N(CH₃)₂, и R⁴ означает п-фторбензил, и n равно 1, то R¹² и R¹⁴ либо оба означают H, либо оба означают CH₃; и

n означает целое число, равное нулю, 1 или 2.

Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение по данному изобретению, и способы получения таких фармацевтических композиций. Кроме того, настоящее изобретение включает способы лечения СПИДа, способы задержки проявления СПИДа, способы профилактики СПИДа, способы профилактики ВИЧ-инфекции и способы лечения ВИЧ-инфекции.

Другие варианты осуществления, аспекты и отличительные признаки настоящего изобретения либо указаны ниже в приведенном описании, либо становятся очевидными из последующего описания, примеров и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение включает соединения приведенной выше формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Эти соединения и соответствующие фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами ВИЧ-интегразы.

Вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ означает NR²R⁵; n означает целое число, равное 1 или 2; и все другие переменные принимают первоначально указанные значения.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ означает NR²R⁵; R² означает CH₃; R⁵ означает 1) C(O)C(O)N(CH₃)₂ или 2) SO₂R²⁰, где R²⁰ означает

R³ означает водород; R⁴ означает п-фторбензил или 4-фтор-3-метилбензил; R¹² и R¹⁴ оба означают H, за исключением, что когда R⁵ означает C(O)C(O)N(CH₃)₂, и R⁴ означает п-фторбензил, и n равно 1, то R¹² и R¹⁴ либо оба означают H, либо оба означают CH₃; и n означает целое число, равное 1 или 2.

Настоящее изобретение также включает соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль:

где R¹ означает водород, NR²R⁵, OR², SR², SOR², SO₂R², SO₂NR²R⁵ или OC(O)NR²R⁵; R³ означает водород; R⁴ означает

R² означает 1) водород, 2) CH₃ или 3)

и

R⁵ означает 1) C(O)CH₃, 2) C(O)CH₂SO₂CH₃, 3) CH₃, 4) C(O)C(O)N(CH₃)₂, 5) SO₂CH₃, 6) SO₂N(CH₃)₂, 7) C(O)CH₂N(CH₃)₂, 8) SO₂CH₂SO₂CH₃, 9) C(O)CF₃, 10)

11)

или 12)

либо R² и R⁵, вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбираемое из группы, включающей

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбираемые из группы, включающей соединения, перечисленные в приведенной ниже таблице.

Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее:

(a) Фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) фармацевтически приемлемый носитель.

(b) Фармацевтическую композицию, содержащую продукт, полученный комбинированием (например, смешиванием) эффективного количества соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя.

(c) Фармацевтическую композицию по п. (a) или (b), дополнительно содержащую терапевтически эффективное количество средства для лечения ВИЧ-инфекции/СПИДа, выбираемого из группы, включающей ВИЧ/СПИД-противовирусные средства, иммуномодуляторы и противоинфекционные средства.

(d) Фармацевтическую композицию по п. (с), где средство для лечения ВИЧ-инфекции/СПИДа представляет собой противовирусное средство, выбираемое из группы, включающей ингибиторы ВИЧ-протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ и нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

(e) Комбинацию, полезную для ингибирования ВИЧ-интегразы, лечения или профилактики ВИЧ-инфекции, или профилактики, лечения или задержки проявления СПИДа, представляющую собой терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и терапевтически эффективное количество средства для лечения ВИЧ-инфекции/СПИДа, выбираемого из группы, включающей ВИЧ/СПИД-противовирусные средства, иммуномодуляторы и противоинфекционные средства.

(f) Комбинацию по п. (e), где средство для лечения инфекции ВИЧ/СПИДа представляет собой противовирусное средство, выбираемое из группы, включающей ингибиторы ВИЧ-протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ и нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

(g) Способ ингибирования ВИЧ-интегразы у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

(h) Способ профилактики или лечения ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

(i) Способ по п. (h), где соединение формулы (I) вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством, по меньшей мере, одного противовирусного средства, выбираемого из группы, включающей ингибиторы ВИЧ-протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ и нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

(j) Способ профилактики, лечения или задержки проявления СПИДа у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

(k) Способ по п. (j), где соединение вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством, по меньшей мере, одного противовирусного средства, выбираемого из группы, включающей ингибиторы ВИЧ-протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ и нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

(l) Способ ингибирования ВИЧ-интегразы у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п. (a), (b), (c) или (d) либо комбинации по п. (e) или (f).

(m) Способ профилактики или лечения ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п. (a), (b), (c) или (d) либо комбинации по п. (e) или (f).

(n) Способ профилактики, лечения или задержки проявления СПИДа у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п. (a), (b), (c) или (d) либо комбинации по п. (e) или (f).

Настоящее изобретение также включает соединение (i) для применения с целью, (ii) для применения в качестве лекарственного средства с целью, или (iii) для применения в получении лекарственного средства, используемого с целью: (a) ингибирования ВИЧ-интегразы, (b) профилактики или лечения ВИЧ-инфекции или (c) профилактики, лечения или задержки проявления СПИДа. При применении в указанных целях соединения по настоящему изобретению, необязательно, могут быть использованы в комбинации с одним или более средствами для лечения ВИЧ/СПИДа, выбираемыми из группы, включающей ВИЧ/СПИД-противовирусные средства, противоинфекционные средства и иммуномодуляторы.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические центры и могут существовать, за исключением особо указанных случаев, в виде смесей стереоизомеров или в виде индивидуальных диастереомеров или энантиомеров, при этом все изомерные формы входят в объем настоящего изобретения.

N-замещенные гидроксипиримидиноновые соединения по настоящему изобретению могут также существовать в виде таутомеров, таких как приведенный ниже таутомер соединения формулы I:

Само собой разумеется, что настоящее изобретение включает все таутомеры гидроксипиримидиноновых соединений формулы I (или II), как в отдельности, так и в смесях.

Соединения по настоящему изобретению полезны в ингибировании ВИЧ-интегразы, для профилактики или лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и профилактики, лечения или задержки проявления последующих патологических состояний, таких как СПИД. Профилактика СПИДа, лечение СПИДа, задержка проявления СПИДа, или профилактика или лечение ВИЧ-инфекции определяются, как включающие, но не в порядке ограничения, лечение широкого ряда состояний при ВИЧ-инфекции: СПИДа, ARC (СПИД-ассоциированный комплекс), как симптоматических, так и асимптоматических, и существующего либо потенциального контакта с ВИЧ-инфекцией. Например, соединения по настоящему изобретению полезны в лечении ВИЧ-инфекции после предполагаемого контакта с ВИЧ, произошедшего при переливании крови, замене жидкости организма, укусах, случайном уколе зараженной иглой или контакте с кровью пациента во время хирургической операции.

Характерные соединения по настоящему изобретению были проверены на ингибирование в исследовании активности интегразы в реакции переноса цепей. Испытания проводят способом, описанным в WO 02/30930. Испытание также соответствует приведенному в Wolfe, A.L. et al., J. Virol. 1996, 70: 1424-1432 для рекомбинантной интегразы, за тем исключением, что: (i) для анализа используют предварительно собранные комплексы переноса интеграза-цепь; (ii) реакцию переноса цепи осуществляют в присутствии ингибитора в 2,5 мМ MgCl₂, используя от 0,5 до 5 нМ 3'-ФИТЦ-меченого субстрата ДНК-мишени, и (iii) продукты реакции переноса цепи распознают, используя анти-ФИТЦ, антитело, конъюгированное со щелочной фосфатазой, и хемилюминесцентный субстрат для щелочной фосфатазы. Характерные соединения по настоящему изобретению, согласно данному испытанию оказывают ингибирующее действие на активность в реакции переноса цепи. Например, соединения, приведенные в представленной ниже таблице, исследованы методом анализа активности интегразы и дают значения IC₅₀ порядка 5 мкмоль/л или ниже. Дополнительно описание проведения испытания с использованием предварительно собранных комплексов может быть найдено в Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71. 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997,15: 17-24 и Hazuda et al., Science 2000, 287: 646-650.

Некоторые характерные соединения по настоящему изобретению были также изучены в испытании на ингибирование острой ВИЧ-инфекции T-лимфоцитов, осуществляемом согласно Vacca, J.P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994,91.: 4096. Эти соединения, включающие соединения, приведенные ниже в таблице, дают значения IC₉₅ порядка 20 мкмоль/л или ниже.

Соединения по настоящему изобретению могут также действовать как ингибиторы ВИЧ-рибонуклеазы H (РНКазы H). Обратная транскриптаза (RT) вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) катализирует конверсию геномной РНК в двухцепочечную ДНК провируса после проникновения в клетку, используя РНК- и ДНК-зависимые полимеразные активности и активность РНКазы H. RT ВИЧ-l является асимметрическим димером, состоящим из полипептидов p66 и p51. Каталитические активности RT управляются отдельными сайтами в субъединице p66; т.е. N-конец p66 отвечает за РНК- и ДНК-зависимую ДНК-полимеразную активность, и домен pl5 на С-конце отвечает за активность РНКазы H. РНКаза H требуется для расщепления РНК-цепи РНК:ДНК гетеродуплексных промежуточных продуктов в обратной транскрипции. Соединения по настоящему изобретению могут селективно связываться с доменом РНКазы H RT ВИЧ-1 и ингибировать активность указанного домена. Ингибирующая активность соединений по отношению к РНКазе H может быть измерена с применением подходящих испытаний, известных из уровня техники, таких как испытание, описанное в Shaw-Reid et al., J. Biol. Chem. 2003, 278 (5): 2777-2780. Таким образом, настоящее изобретение включает способ ингибирования ВИЧ-РНКазы H у нуждающегося в этом пациента, который состоит во введении пациенту эффективного количества соединения по изобретению. Настоящее изобретение включает также соединение (i) для применения в целях, (ii) для применения в виде лекарственного средства в целях или (iii) для применения в получении лекарственного средства, используемого в целях ингибирования ВИЧ-РНКазы H.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль, обладающую эффективностью исходного соединения, которая не является биологически или иным образом неприемлемой (например, не является ни токсичной, ни иным образом вредной по отношению к реципиенту). Подходящие соли включают кислотно-аддитивные соли, которые могут, например, быть получены смешением раствора соединения по настоящему изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или бензойная кислота. Когда соединения по изобретению содержат кислотную составляющую, подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция или магния) и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, такие как четвертичные аммониевые соли. Также, в случае наличия кислотной (-COOH) или спиртовой группы, фармацевтически приемлемые сложные эфиры могут быть использованы для изменения растворимости или гидролизных характеристик соединения.

В целях ингибирования ВИЧ-интегразы или ВИЧ-РНКазы H, профилактики или лечения ВИЧ-инфекции или профилактики, лечения или задержки проявления СПИДа соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, подложечные инъекции или инфузии), посредством аэрозольной ингаляции или ректально, в форме стандартной дозы фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения и общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и растворители.

Термин "введение" и варианты этого термина (например, "прием" соединения) по отношению к соединению по изобретению означают, что нуждающемуся в лечении индивидууму вводят соединение или пролекарство соединения. Когда соединение по изобретению или пролекарство вводят в комбинации с одним или более другими активными средствами (например, противовирусными средствами, полезными для лечения инфицирования вирусом ВИЧ или СПИДа), понятно, что термин "введение" и каждый из вариантов указанного термина включают одновременное и последовательное введение соединения или пролекарства и других средств.

Подразумевается, что термин "композиция", как использован здесь, касается продукта, включающего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любого продукта, образующегося прямо или косвенно, при комбинировании указанных ингредиентов в указанных количествах.

"Фармацевтически приемлемые" означает, что ингредиенты фармацевтической композиции должны быть совместимы друг с другом и не наносить вреда реципиенту.

Термин "субъект" (альтернативно называемый здесь "пациент"), как использован здесь, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, являющемуся объектом лечения, наблюдения или исследования.

Термин "терапевтически эффективное количество", как использован здесь, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или фармакологический отклик в ткани, системе, организме животного или человека, которого добивался исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, что включает ослабление или профилактику симптомов излечиваемых или предупреждаемых болезни или состояния. Термин также включает количество активного соединения, достаточное для ингибирования ВИЧ-интегразы и/или РНКазы H, и тем самым вызывающее ожидаемый отклик. Когда активное соединение (т.е. активный ингредиент) вводят в виде соли, указанное количество активного ингредиента относится к соединению в форме свободной кислоты или свободного основания.

Фармацевтические композиции могут быть в форме перорально-вводимых суспензий либо таблеток или капсул, назальных спреев, стерильных препаратов для инъекции, например, в виде стерильных водных или масляных суспензий для инъекции, или суппозиториев. Эти композиции могут быть получены хорошо известными из уровня техники способами и содержат общепринятые наполнители. Подходящие способы и ингредиенты описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990, который полностью включен сюда в качестве ссылки.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально в пределах доз от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела млекопитающего (например, человека) в день в виде единой дозы или нескольких доз. Предпочтительный интервал доз составляет от 0,01 до 500 мг/кг массы тела в день, перорально, в виде единой дозы или нескольких доз. Другой предпочтительный интервал доз составляет от 0,1 до 100 мг/кг массы тела в день, перорально, в виде единой дозы или нескольких доз. Для перорального приема композиции могут быть представлены в форме таблеток или капсул, содержащих 1,0-500 миллиграмм активного ингредиента, в частности 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 и 500 миллиграмм активного ингредиента для симптоматического подбора дозировки проходящему лечение пациенту. Конкретный уровень доз и частота введения дозы для каждого отдельного пациента могут варьироваться в зависимости от факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, метаболическую устойчивость и длительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения из организма, лекарственную комбинацию, тяжесть конкретного состояния и проходящего терапию реципиента.

Как указано выше, настоящее изобретение также касается использования ингибирующих ВИЧ-интегразу соединений по настоящему изобретению с одним или более средствами, полезными в терапии ВИЧ-инфекции или СПИДа. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть эффективно применены, независимо, при предварительном воздействии и/или последующем воздействии, в комбинации с эффективными количествами одного или более ВИЧ/СПИД-противовирусных средств, иммуномодуляторов, противоинфекционных средств или вакцин, полезных для терапии ВИЧ-инфекции или СПИДа, таких как средства, приведенные в таблице 1 в WO 01/38332 или в таблице в WO 02/30930, оба документа полностью включены сюда в качестве ссылок. Очевидно, что рамки объема комбинаций соединений по настоящему изобретению с ВИЧ/СПИД-противовирусными средствами, иммуномодуляторами, противоинфекционными средствами или вакцинами не ограничиваются списком, приведенным в вышеуказанных таблицах в WO 01/38332 и WO 02/30930, и включают, в принципе, любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, полезной для лечения СПИДа. ВИЧ/СПИД-противовирусные средства и другие средства обычно используют в этих комбинациях на уровне общепринятых доз и согласно известным из уровня техники схемам приема, включая, например, дозировки, указанные в Physicians' Desk Reference, 57^th edition, Thomson PDR, 2003. Диапазон доз соединения по настоящему изобретению в таких комбинациях соответствует указанному выше.

Сокращения, используемые в данном описании, в частности, на схемах и в примерах, включают следующие: AIDS=синдром приобретенного иммунодефицита, ARC=СПИД-ассоциированный комплекс, Bn=бензил, CBZ (или Cbz)=бензилоксикарбонил, DBU=1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, DMAD=диметилацетилендикарбоксилат, ДМФА=N,N-диметилформамид, ДМСО=диметилсульфоксид, EtOAc=этилацетат, FIA-MS=масс-спектрометрия с анализом методом впрыскивания в поток, h=час(ы), ВИЧ=вирус иммунодефицита человека, ВЭЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография, IPA=изопропанол, LDA=литийдиизопропиламид, Me=метил, MeOH=метанол, NMP=N-метилпирролидинон, ЯМР=ядерный магнитный резонанс, Pd/C=палладиевый катализатор на угле, ОФ-ВЭЖХ=ВЭЖХ с обращенной фазой, TFA=трифторуксусная кислота, THF=тетрагидрофуран.

Соединения по настоящему изобретению легко могут быть получены по следующим реакционным схемам и примерам или модификацией указанных приемов с использованием легкодоступных исходных материалов и реагентов. В приведенных ниже реакционных схемах возможно также использование вариантов, которые сами по себе известны специалисту в данной области, но не приведены подробно. Кроме того, другие способы получения соединений по изобретению станут очевидными для специалиста в данной области в свете приведенных ниже схем и примеров. Если не оговорено особо, переменные, перечисленные в схемах 1, A, B, C и D, имеют следующие значения:

P^Λ означает водород или защитную группу, например сложный эфир, такой как, но не в порядке ограничения, бензоат и пивалат, или простой эфир, такой как, но не в порядке ограничения, бензиловый эфир, который обычно удаляют в условиях, используемых для превращения сложного метилового эфира в амид, или удаляют на другой стадии. Защитную группу обычно используют для синтеза и/или очистки.

R^Λ означает водород или C_1-6-алкил.

Y означает водород или NR^saR^sb.

R^sa означает C_1-6-алкил, C(O)R^sc, C(O)C(O)NR^scR^sd, SO₂R^SC, SO₂NR^scR^sd, C(O)CH₂SO₂R^SC, C(O)CH₂NR^scR^sd, SO₂CH₂SO₂R^SC или CH(CH₃)R^SC либо R^sa и R^sb, вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома.

R^sb означает водород, C_1-6-алкил или C(O)CF₃, либо R^sa и R^sb, вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома.

R^sc означает C_1-6-алкил, арил, 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое не замещено или замещено C_1-6-алкилом, C(O)CH₂SO₂C_1-6-алкилом или (CH₂)_1-6-арилом.

R^sd означает C_1-6-алкил.

R^S5 означает R^sc, C(O)NR^scR^sd, CH₂SO₂R^SC, CH₂NR^scR^sd, NR^scR^sd или CH₂SO₂R^SC.

R^s1 означает водород.

R^s2 означает CH₂R^se, где R^se означает незамещенный арил или арил, замещенный галогеном.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены сочетанием соответствующих аминов с подходящим замещенным алкил-3-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксилатом (или карбоновыми кислотами или галогенидами) или алкил-3-гидрокси-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-a]пиримидин-2-карбоксилатом (или карбоновыми кислотами или галогенидами), или алкил-3-гидрокси-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо[1,2-a]азепин-2-карбоксилатом (или карбоновыми кислотами или галогенидами), или алкил-3-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагидро-4Н-пиримидо[1,2-a]азепин-2-карбоксилатом (или карбоновыми кислотами или галогенидами), как представлено на схеме 1.

Схема 1

Способы сочетания производных карбоновых кислот с аминами с образованием карбоксамидов хорошо известны из уровня техники. Подходящие способы описаны, например, в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp. 370-376. Амины формулы 1-2 могут быть получены с использованием способов, описанных в Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989, pp 385-438, либо стандартных вариантов указанных способов.

Схема A представляет общий синтез карбоксамидов A-5. Метиловый эфир A-4 может быть подвергнут взаимодействию с амином 1-2 в растворителях, таких как ДМФА, метанол, этанол, толуол, NMP, при соответствующей температуре (например, от 20 до 150°C), что дает конечное соединение A-5. Метиловый эфир A-4 может быть синтезирован одним из трех синтетических способов. Согласно первому способу амидингидрохлорид A-la (sX=H; sY=H) может быть подвергнут взаимодействию с диметил-2-(бензилокси)-3-оксосукцинатом в присутствии основания, что дает промежуточный защищенный метиловый эфир A-2, защита которого легко может быть снята, что приводит к получению метилового эфира A-4. Согласно второму способу амидоксин A-lb (sX=OH; sY=H), полученный в три стадии из третбутилбензилоксикарбамата, может быть подвергнут взаимодействию с DMAD, что дает циклическое промежуточное соединение A-3a, которое может быть подвергнуто перегруппировке путем нагревания в соответствующем растворителе (например, ксилоле), что приводит к образованию метилового эфира A-5. Согласно третьему способу амидоксим A-1c (sX=H; sY=OH) может быть подвергнут взаимодействию с DMAD в соответствующем растворителе (например, ацетонитриле), что приводит к образованию промежуточного соединения A3-b, которое может быть подвергнуто перегруппировке в метиловый эфир A-4 путем нагревания в соответствующем растворителе (например, ксилоле). Все три приведенных способа могут быть применены к амидинам и амидоксимам, содержащим заместители в кольце. Схема A иллюстрируется примером 1.

Схема A

Схема B представляет способ получения соединений по настоящему изобретению, содержащих амино-, простую эфирную, простую тиоэфирную, сульфоксидную или сульфоновую группу в положении 9 ядра 3-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-2-карбоксамида. Бром-производное B-l может быть получено из метилового эфира A-4 с помощью первоначальной защитой гидроксигруппы на A-4 подходящей защитной группой (например, превращением в бензоат, или пивалат, или в бензилокси) и последующим осуществлением контакта защищенного A-4 с бромирующим агентом (например, NBS). Бром-производное B-l может быть затем обработано нуклеофильным реагентом ("Nu"; например, амином, тиолом или алкоголятом), что дает, при выделении или без выделения, промежуточный метиловый эфир B-2, который подвергают взаимодействию с заданным амином, что приводит к образованию конечного продукта B-3. Если нуклеофильный реагент представляет собой тиол или содержит окисляемую серу, в схему может быть включена стадия окисления с целью получения сульфоксида или сульфона. Если нуклеофильный реагент включает сложный эфир, сложный эфир может быть превращен в амид, использованием стандартных химических превращений после синтеза B-3. Схема B иллюстрируется примером 2.

Схема B

Схема С представляет общий синтез производных C-3 или C-4, содержащих в кольце алифатический заместитель, такой как амид, сульфонамид, сульфонилмочевина, карбамат или мочевина. Бром-производное B-1 может быть обработано бензиламином С-1 и затем гидрировано или непосредственно подвергнуто взаимодействию с амином C-1a, что дает промежуточное соединение C-2, которое затем может быть обработано амином 1-2, с выделением или без выделения, и затем подвергнуто реакции сочетания с карбоновой кислотой или взаимодействию с карбонилхлоридом (или сульфонилхлоридом либо сульфамоилхлоридом) или изоцианатом, что дает конечный продукт C-3. Если C-3 содержит R^S4=R^s3О(CO)CO, то C-3 может быть в дальнейшем подвергнуто взаимодействию с нуклеофильным реагентом, таким как амин, что приводит к образованию продукта C-4. Схема С иллюстрируется примерами 3, 4 и 6. Последние две стадии можно поменять местами.

Схема С

1. сочетание с R^S4-sX, 2. стадии 3 и 4 можно поменять местами, 3. P^Λ=Н или защитная группа, 4. R^S3=Н или C_1-6-алкил, or=или, if=если.

Схема D представляет синтез гомохиральных соединений C-3, C3a,b и C-4. Осуществляют замещение бром-производного B-l хиральными аминами D-l, приводящее к смеси диастереоизомеров, с последующим или одновременным удалением защитной группы. Проводят восстановительное алкилирование аминогруппы в положении 9 с помощью альдегидов или кетонов D-2, что дает промежуточное соединение D-3. Смесь диастереоизомеров может быть разделена путем кристаллизации или хроматографии, что приводит к отдельным диастереоизомерам D-3a,b. R^s6 может быть удален гидрированием, что дает гомохиральное промежуточное соединение C-2a,b. Последующее взаимодействие с амином 1-2 и сочетание с карбоновой кислотой или обработка карбонилхлоридом (или сульфонилхлоридом либо сульфамоилхлоридом) или изоцианатом приводит к конечному гомохиральному продукту C-3a,b. Как и в случае рацемических соединений C-3 на схеме C, может быть проведена дополнительная стадия для получения гомохиральных соединений C-4. Схема D иллюстрируется примерами 5 и 7.

Схема D

P^Λ=Н или защитная группа

R^s6=хиральный алкильный остаток (например, (S)-a-метилбензил)

R^sp, R^sq= Н или C_1-6-алкил

R^s4=R^s5CO или R^s5SO₂ или R^s5(R^s6)NSO₂ или R^s5OCO,R^s3O(CO)CO R^s5(R^s6)NCO

sX=Cl или Br или ОН

Следующие примеры служат исключительно целям иллюстрации изобретения и его практического осуществления. Примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем или сущность изобретения.

ПРИМЕР 1

N-(4-Фторбензил)-3-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-карбоксамид

Стадия 1a: Третбутилбензилокси(4-цианобутил)карбамат (Bergeron,

R. J., McManis, J. S., Tetrahedron 45 (16), 4939-4944 (1989).

К раствору третбутилбензилоксикарбамата в безводном диметилформамиде добавляют 5 моль% иодида натрия и порциями 1,36 экв. гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего добавляют 1,05 экв. 4-хлорвалеронитрила. Смесь нагревают до 85°C и перемешивают в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасят водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы концентрируют и промывают полунасыщенным водным тиосульфатом натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаток промывают петролейным эфиром и сушат при высоком вакууме, получая третбутилбензилокси(4-цианобутил)карбамат в виде светло-желтого масла.

¹Н-ЯМР(400 МГц, CDCl₃) δ:7.38(м, 5Н), 4.84(с, 2Н), 3.45(т, J=6.4 Гц, 2Н), 2.34(т, J=6.8 Гц, 2Н), 1.70(м, 4Н), 1.52(с, 9Н). МС m/z: 271(М+Н)+.

Стадия 2a: l-(Бензилокси)пиперидин-2-имингидрохлорид

Третбутилбензилокси-(4-цианобутил)карбамат растворяют в растворе 4 M HCl в 1,4-диоксане и смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом и диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество, промытое диэтиловым эфиром, фильтруют и сушат при высоком вакууме, что дает 1-(бензилокси)пиперидин-2-имингидрохлорид в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО-d6) δ:9.53(с, 1Н), 8.97(с, 1Н), 7.57-7.41(м, 5Н), 5.05(с, 2Н), 3.67(т, J=6.0 Гц, 2Н), 2.64(т, J=6.4 Гц, 2Н), 1.90-1.84(м, 2Н), 1.69-1.63(м, 2Н).

МС m/z: 205(М+Н)⁺.

Стадия 3a: 2-Иминопиперидин-1-ол гидрохлорид

Раствор 1-(бензилокси)пиперидин-2-имин гидрохлорида в метаноле, содержащем палладий на активированном угле (10%, мас./мас.) перемешивают в среде водорода при атмосферном давлении в течение 3 ч. Катализатор отделяют фильтрованием и раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют и сушат при высоком вакууме, получая 2-иминопиперидин-1-ол гидрохлорид в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО-d6) δ:11.76(с, 1Н), 8.82(с, 1Н), 8.49(с, 1Н), 3.63(т, J=6.0 Гц, 2Н), 2.63(т, J=6.0 Гц, 2Н), 1.87(м, 2Н), 1.66(м, 2Н). ¹³С-ЯМР (150 МГц, ДМСО-d6) δ:159.06, 50.92, 25.76, 22.01, 17.22.

МС m/z: 115(М+Н)+.

Стадия 4a: Метил-2-(2-метокси-2-оксоэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-

[1,2,4]оксадиазоло[2,3-а]пиридин-2-карбоксилат

К раствору 2-иминоп