Способ получения производных гидроксиалкилкрахмала

Способ получения производных гидроксиалкилкрахмала

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным гидроксиалкилкрахмала, в частности к производным гидроксиалкилкрахмала, получаемым в соответствии со способом, согласно которому гидроксиалкилкрахмал подвергают реакции с первичной или вторичной аминогруппой в сшивающем соединении или с двумя сшивающими соединениями, где образуемое производное гидроксиалкилкрахмала содержит по меньшей мере одну функциональную группу X, которая способна взаимодействовать с функциональной группой Y в другом соединении, и где указанная группа Y представляет собой альдегидную группу, кетогруппу, гемиацетальную группу, ацетальную группу или тиогруппу. В соответствии с особенно предпочтительным вариантом настоящее изобретение относится к производным гидроксиалкилкрахмала, получаемым по способу, в рамках которого гидроксиалкилкрахмал подвергают реакции с первичной или вторичной аминогруппой в сшивающем соединении, полученный реакционный продукт далее необязательно подвергают реакции со вторым сшивающим соединением, так что образуемое производное гидроксиалкилкрахмала включает по меньшей мере одну функциональную группу X, которая способна взаимодействовать с функциональной группой Y в другом соединении, и где указанная группа Y представляет собой альдегидную группу, кетогруппу, гемиацетальную группу, ацетальную группу или тиогруппу, и далее указанный реакционный продукт подвергают реакции с полипептидом, предпочтительно с полипептидом, таким как AT III, IFN-бета или эритропоэтин, и особенно предпочтительно с эритропоэтином, который включает по меньшей мере одну из указанных функциональных групп Y. Гидроксиалкилкрахмал, который является особенно предпочтительным, представляет собой гидроксиэтилкрахмал. Согласно настоящему изобретению гидроксиалкилкрахмал и предпочтительно гидроксиэтилкрахмал подвергают реакции с линкерным соединением по его восстановленному концу, который необязательно может быть подвергнут окислению перед проведением данной реакции.

Гидроксиэтилкрахмал (HES) представляет собой производное природного амилопектина, который подвергается деградации в организме под действием α-амилазы. HES представляет собой замещенное производное углеводного полимера амилопектина, который присутствует в кукурузном крахмале в концентрации до 95 мас.%. HES демонстрирует полезные биологические свойства и используется в качестве кровезаменителя и при лечении по методу гемодилюции в клинических условиях (Sommermeyer et al., 1987, Krankenhauspharmazie, 8(8), 271-278, и Weidler et al., 1991, Arzneim. - Forschung/Drug Res., 41, 494-498).

Амилопектин состоит из двух фрагментов глюкозы, причем в главной цепи имеются альфа-1,4-гликозидные связи, а в сайтах ветвления обнаружены альфа-1,6-гликозидные связи. Физико-химические свойства данной молекулы в основном определяются типом гликозидных связей. Из-за точечных разрывов альфа-1,4-гликозидных связей образуются спиральные структуры с шестью глюкозными мономерами на виток структуры. Физико-химические, а также биохимические свойства полимера могут быть модифицированы путем замещения. Введение гидроксиэтильной группы может быть осуществлено путем щелочного гидроксиэтилирования. При соответствующей адаптации реакционных условий можно использовать различную реакционную способность в отношении гидроксиэтилирования соответствующей гидроксильной группы в незамещенном глюкозном мономере. В этой связи любой специалист со средним уровнем знаний в данной области может в некотором ограниченном диапазоне оказывать воздействие на характер замещения.

Некоторые способы получения производного гидроксиэтилкрахмала описаны в данной области техники.

В DE 2616086 описан процесс конъюгирования гемоглобина с гидроксиэтилкрахмалом, где на первой стадии сшивающее соединение, например бромциан, связывают с гидроксиэтилкрахмалом и затем гемоглобин связывают с промежуточным продуктом.

Одной важной областью, в которой HES нашел применение, является стабилизация полипептидов, используемых, например, для введения в систему кровообращения с целью достижения определенного физиологического эффекта. Одним конкретным примером таких полипептидов является эритропоэтин, кислый гликопротеин с массой примерно 34000 кДа, который необходим для регулирования уровня эритроцитов в кровотоке.

Хорошо известная в данной области проблема, связанная с применением полипептидов и ферментов, заключается в том, что указанные белки зачастую проявляют неудовлетворительную стабильность. В особенности известно, что эритропоэтин обладает относительно коротким периодом полувыведения из плазмы (Spivak and Hogans, 1989, Blood 73, 90; McMahon et al., 1990, Blood 76, 1718). Данный факт указывает на то, что терапевтические уровни в плазме быстро теряются и должны проводиться повторные внутривенные введения. Кроме того, в некоторых случаях наблюдается иммунный ответ против вводимых пептидов.

В основном считается, что стабильность полипептидов может быть улучшена и иммунный ответ против указанных полипептидов снижен, если полипептид связать с полимерными молекулами. В WO 94/28024 показано, что физиологически активные полипептиды, модифицированные полиэтиленгликолем (PEG), демонстрируют сниженную иммуногенность и антигенность и циркулируют в кровотоке значительно дольше, чем неконъюгированные белки, то есть имеют более длительный клиренс.Однако конъюгатам PEG-лекарственное средство свойственны некоторые недостатки, определяемые, в частности, тем, что они не имеют природной структуры, которая может распознаваться элементами путей деградации in vivo. В этой связи, кроме PEG-конъюгатов были разработаны другие конъюгаты и белковые полимерные образования. В литературе описано множество методов сшивания различных белков и макромолекул, таких как метод с использованием полимеразы (см., например, Wong, Chemistry of protein conjugation and cross-linking, 1993, CRCS, Inc.).

В целом, следует отметить, что имеется потребность в более усовершенствованных полипептидах с улучшенной стабильностью и/или биологической активностью. Указанное особенно относится к эритропоэтину, в случае которого изоформы с высоким уровнем присоединенных сиаловых кислот и, в этой связи с более высокой активностью, должны быть отделены при очистке от изоформ с низким уровнем содержания сиаловых кислот (см. ЕР 0428267 В1). В этой связи было бы очень полезно, если бы были доступны способы производства, которые обеспечивали бы получение высокоактивных полипептидов без потребности в тщательной очистке. К сожалению, получение полипептидов в бактериях или в клетках насекомых часто затруднено, поскольку полипептиды зачастую не продуцируются в таких случаях в соответствующей складчатой, нативной конформации и не имеют соответствующего гликозилирования.

В WO 02/08079 А2 описаны соединения, включающие конъюгат активного средства и гидроксиалкилкрахмала, где активное средство и гидроксиалкилкрахмал соединяются либо непосредственно, либо через линкерное соединение. В случае непосредственного соединения реакцию активного средства и гидроксиалкилкрахмала проводят в водной среде, которая включает по меньшей мере 10 мас.% воды. В настоящее время отсутствуют примеры, относящиеся к производному гидроксиалкилкрахмала, которое присоединялось бы к карбонильной группе, входящей в состав активного реагента, ни в случае альдегидной группы или кетогруппы, ни в случае ацетальной или гемиацетальной группы.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является получение производных гидроксиалкилкрахмала, которые способны сформировать химическую связь с другим соединением, например с полипептидом, который включает в качестве функциональной группы тиогруппу или альдегидную группу, кетогруппу, гемиацетальную группу или ацетальную группу. Предпочтительно альдегидная группа, кетогруппа, гемиацетальная группа или ацетальная группа включена в углеводный фрагмент другого соединения.

В этой связи настоящее изобретение относится к способу получения производного гидроксиалкилкрахмала, где указанный гидроксиалкилкрахмал имеет структуру, соответствующую указанной ниже формуле (I)

включающему взаимодействие

- гидроксиалкилкрахмала формулы (I) по его необязательно окисленному восстановленному концу или

- производного гидроксиалкилкрахмала, получаемого в результате реакции гидроксиалкилкрахмала формулы (I) по его необязательно окисленному восстановленному концу с соединением (D), где указанное соединение (D) включает

- по меньшей мере одну функциональную группу Z₁, способную взаимодействовать с необязательно окисленным восстановленным концом гидроксиалкилкрахмала, и

- по меньшей мере одну функциональную группу W с соединением (L), включающим

- по меньшей мере одну функциональную группу Z₁, способную взаимодействовать с указанным гидроксиалкилкрахмалом, или по меньшей мере одну функциональную группу Z₂, способную взаимодействовать с функциональной группой W, входящей в состав указанного производного гидроксиалкилкрахмала, и

- по меньшей мере одну функциональную группу X, способную взаимодействовать с функциональной группой Y другого соединения (М),

где указанную функциональную группу Y выбирают из группы, состоящей из альдегидной группы, кетогруппы, гемиацетальной группы, ацетальной группы или тиогруппы.

В контексте настоящего описания термин «гидроксиалкилкрахмал» (HAS) относится к производным крахмала, которые содержат замещение по меньшей мере одной гидроксиалкильной группой. В этой связи термин «гидроксиалкилкрахмал» в контексте настоящего описания не ограничивается соединениями, в которых терминальный углеводный фрагмент включает гидроксиалкильные группы R₁, R₂ и/или R₃, как показано, например, для ясности в формуле (I), но также относится к соединениям, в которых по меньшей мере одна гидроксильная группа присутствует в любом месте, или на терминальном углеводном фрагменте и/или в оставшейся части молекулы, HAS', при замещении гидроксиалкильной группой R₁, R₂ или R₃.

В контексте настоящего описания алкильная группа может быть линейной или разветвленной алкильной группой, которая может быть соответствующим образом замещена. Предпочтительно гидроксиалкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и еще более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Выражение «гидроксиалкилкрахмал» также предпочтительно включает гидроксиэтилкрахмал, гидроксипропилкрахмал и гидроксибутилкрахмал, где гидроксиэтилкрахмал и гидроксипропилкрахмал являются особенно предпочтительными.

Гидроксиалкилкрахмал, включающий две или более разных гидроксиалкильных групп, также входит в область настоящего изобретения.

По меньшей мере одна гидроксиалкильная группа, входящая в HAS, может содержать две или более гидроксигрупп. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, одна гидроксиалкильная группа, входящая в HAS, содержит одну гидроксигруппу.

Выражение «Гидроксиалкилкрахмал» также включает производные, в которых алкильная группа является моно- или полизамещенной группой. В данном контексте предпочтительно, чтобы алкильная группа была замещена галогеном, в особенности атомом фтора, или арильной группой, при условии, что HAS остается водорастворимым. Кроме того, терминальная гидроксигруппа гидроксиалкила может быть этерифицирована с образованием простого или сложного эфира.

Кроме того, вместо алкила могут также использоваться линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкеновые группы.

Гидроксиалкилкрахмал представляет собой эфирное производное крахмала. В контексте настоящего изобретения, кроме указанных производных в виде простого эфира, могут также использоваться другие производные крахмала. Например, могут использоваться производные, которые включают этерифицированные гидроксигруппы. Такие производные могут представлять собой, например, производные незамещенных моно- или дикарбоновых кислот, включающих 2-12 атомов углерода, или их замещенных производных. Особенно подходят для использования производные незамещенных монокарбоновых кислот, включающие 2-6 атомов углерода, в особенности уксусной кислоты. В контексте настоящего изобретения предпочтительны ацетилкрахмал, бутилкрахмал и пропилкрахмал.

Кроме того, предпочтительны производные незамещенных дикарбоновых кислот, включающих 2-6 атомов углерода.

В случае производных дикарбоновых кислот полезно, если вторая карбоксигруппа в дикарбоновой кислоте также этерифицирована. Кроме того, в контексте настоящего изобретения также пригодны производные сложных моноалкиловых эфиров дикарбоновых кислот.

В случае замещенных моно- или дикарбоновых кислот могут быть предпочтительны те же замещающие группы, что и указанные выше для случая замещенных алкильных остатков.

Методики этерификации известны в данной области техники (см., например, Klemm D. et al. Comprehensive Cellulose Chemistry Vol.2, 1998, Whiley-VCH, Weinheim, New York, cm. особенно главу 4.4, Esterification of Celulose (ISBN 3-527-29489-9)).

Гидроксиэтилкрахмал (HES) наиболее предпочтителен для всех вариантов осуществления настоящего изобретения.

В этой связи настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в котором гидроксиалкилкрахмал представляет собой гидроксиэтилкрахмал.

HES преимущественно может быть охарактеризован определенным распределением по молекулярной массе и степенью замещения. Имеются две возможности характеристики степени замещения:

1. Степень замещения может быть описана относительно части замещенных глюкозных мономеров в сравнении с соответствующим показателем для всех глюкозных фрагментов (DS).

2. Степень замещения может быть охарактеризована как «молярное замещение» (MS), когда описывают количество гидроксиэтильных групп, приходящихся на фрагмент глюкозы.

Растворы HES присутствуют в виде полидисперсных композиций, где каждая молекула отличается от другой степенью полимеризации, числом и характером сайтов ветвления, а также характером замещения. В этой связи HES представлен смесью соединений с разной молекулярной массой. Следовательно, конкретный раствор HES может быть определен по средней молекулярной массе с помощью статистических методов. В данном контексте M_n вычисляют как среднее арифметическое значение, зависящее от числа молекул. Альтернативно, M_w как среднее значение молекулярной массы отражает единицу, которая зависит от массы HES.

В контексте настоящего описания гидроксиэтилкрахмал может иметь значение средней молекулярной массы (средний вес) от 1 до 300 кДа, где средняя молекулярная масса, равная 5-100 кДа, является более предпочтительной. Гидроксиэтилкрахмал может также демонстрировать степень молярного замещения от 0,1 до 0,8 и соотношение между С₂:C₆-замещением в диапазоне 2-20 относительно гидроксиэтильных групп.

Что касается остатков R₁, R₂ и R₃ в формуле (I), то отсутствуют какие-либо конкретные ограничения, при условии, что соединение (I) сохраняет способность взаимодействовать с соединением (D) или соединением (L). В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения R₁, R₂ и R₃ обозначают, независимо, атом водорода или гидроксиалкильную группу, гидроксиарильную группу, гидроксиаралкильную группу или гидроксиалкарильную группу, включающую от 1 до 10 атомов углерода. Водород и гидроксиалкильные группы, включающие от 1 до 6 атомов углерода, являются предпочтительными. Алкильная, арильная, аралкильная и/или алкарильная группа может быть линейной или разветвленной и может быть соответствующим образом замещена.

В этой связи настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в котором R₁, R₂ и R₃ обозначают независимо атом водорода или линейную или разветвленную гидроксиалкильную группу, включающую от 1 до 6 атомов углерода.

Таким образом, R₁, R₂ и R₃ могут представлять собой гидроксигексил, гидроксипентил, гидроксибутил, гидроксипропил, такой как 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиизопропил, 2-гидроксиизопропил, гидроксиэтил, такой как 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, или гидроксиметил. Водород и гидроксиэтильные группы являются предпочтительными, тогда как водород и 2-гидроксиэтильная группа являются особенно предпочтительными.

В этой связи настоящее изобретение относится также к описанному выше способу, в соответствии с которым R₁, R₂ и R₃ обозначают независимо атом водорода или 2-гидроксиэтильную группу.

В соответствии с настоящим изобретением соединение (D) или соединение (L) подвергают реакции с восстановленным концом гидроксиалкилкрахмала посредством реакции функциональной группы Z₁ с восстановленным концом, где Z₁ включен в соединение (D) или соединение (L).

В соответствии с первым предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения соединение (D) или соединение (L) подвергают реакции с восстановленным концом гидроксиалкилкрахмала, где указанный восстановленный конец окисляют перед проведением данной реакции.

Окисление восстановленного конца приводит к получению гидроксиалкилкрахмала, в котором терминальная углеводная группа включает лактоновую группу, или в котором терминальная углеводная группа, в зависимости от условий химической реакции и/или природы окислителей, имеет нециклическую структуру, включающую карбоксигруппу.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения гидроксиалкилкрахмал, который был окислен по его восстановленному концу, присутствует в виде смеси соединения, включающего лактоновую группу, и соединения, включающего карбоксигруппу. В данной смеси соответствующие соединения могут быть представлены в любом реально достижимом соотношении.

В этой связи настоящее изобретение относится также к описанному выше способу, в соответствии с которым восстановленный конец гидроксиалкилкрахмала окисляют перед проведением реакции с соединением (D) или соединением (L), где указанный гидроксиалкилкрахмал имеет структуру, соответствующую формуле (IIa)

и/или соответствующую формуле (IIb)

Окисление восстановленного конца гидроксиалкилкрахмала может осуществляться по любому из методов, который(ые) может(гут) приводить к образованию соединений, имеющих указанные выше структуры (IIa) и/или (IIb).

Несмотря на то что окисление гидроксиалкилкрахмала может осуществляться по любому из приемлемых методов, который(ые) может(гут) приводить к окислению восстановленного конца гидроксиалкилкрахмала, предпочтительно осуществлять его с использованием щелочного раствора йода, как описано, например, в 19628705 А1.

В этой связи настоящее изобретение относится к описанному выше способу, в котором восстановленный конец окисляют щелочным раствором йода.

В соответствии со вторым предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения соединение (D) или соединение (L) подвергают реакции с восстановленным концом гидроксиалкилкрахмала, где указанный восстановленный конец не окисляют перед проведением данной реакции.

В этой связи настоящее изобретение также относится к указанному выше способу, в соответствии с которым восстановленный конец гидроксиалкилкрахмала не окисляют перед проведением реакции с соединением (D) или соединением (L), где указанный гидроксиалкилкрахмал имеет структуру, соответствующую формуле (I)

Образование химической связи между соединением (L) и гидроксиалкилкрахмалом или соединением (D) и гидроксиалкилкрахмалом достигается в ходе реакции функциональной группы Z₁ с необязательно окисленным восстановленным концом гидроксиалкилкрахмала.

В качестве функциональной группы Z₁ может использоваться любая функциональная группа, способная к образованию химической связи с необязательно окисленным восстановленным концом гидроксиалкилкрахмала.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения функциональная группа Z₁ включает химическую структуру -NH-.

В этой связи настоящее изобретение относится к описанному выше способу, в соответствии с которым функциональная группа Z₁ включает химическую структуру -NH-.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения функциональная группа Z₁ представляет собой группу структуры R'-NH-, где R' обозначает водород или алкильный, циклоалкильный, арильный, аралкильный, арилциклоалкильный, алкарильный или циклоалкиларильный остаток, где указанный циклоалкильный, арильный, аралкильный, арилциклоалкильный, алкарильный или циклоалкиларильный остаток может быть присоединен непосредственно к NH-группе или в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения может быть присоединен через кислородный мостик к NH-группе. Алкильный, циклоалкильный, арильный, аралкильный, арилциклоалкильный, алкарильный или циклоалкиларильный остатки могут быть соответствующим образом замещены. В качестве предпочтительных заместителей можно отметить галогены, такие как F, Cl или Br. Особенно предпочтительными остатками R' являются водород, алкильные и алкоксигруппы и еще более предпочтительными являются водород и незамещенные алкильные и алкоксигруппы.

В числе алкильных и алкоксигрупп предпочтительными являются группы, включающие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С. Более предпочтительными являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, метокси, этокси, пропокси и изопропоксигруппы. Особенно предпочтительными являются метил, этил, метокси, этокси, и особое предпочтение отдается метилу или метоксигруппе.

В этой связи настоящее изобретение относится к описанному выше способу, в соответствии с которым R' обозначает водород или метильную или метоксигруппу.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения функциональная группа Z₁ имеет структуру R'-NH-R'', где R'' предпочтительно включает структурную единицу -NH- и/или структурную единицу -(C=G)-, где G обозначает О или S, и/или структурную единицу -SO₂-. В соответствии с более предпочтительными вариантами функциональную группу R'' выбирают из группы, состоящей из

и, в том случае когда G присутствует дважды, обозначает независимо О или S.

В этой связи настоящее изобретение относится к описанному выше способу, в соответствии с которым функциональную группу Z₁ выбирают из группы, состоящей из

где G обозначает О или S и, если присутствует дважды, обозначает независимо О или S, и R' обозначает метил.

Другим объектом настоящего изобретения является получение производного гидроксиалкилкрахмала, которое включает функциональную группу X, способную взаимодействовать с функциональной группой Y другого соединения (М) с образованием в качестве реакционного продукта производного гидроксиалкилкрахмала, которое включает гидроксиалкилкрахмал, соединение (L), необязательно соединение (D) и другое соединение.

Что касается функциональной группы X, то отсутствуют какие-либо конкретные ограничения, при условии что может быть образована химическая связь с функциональной группой Y, которая включена в другое соединение (М).

Если функциональную группу Y выбирают из группы, состоящей из альдегидной группы, кетогруппы, гемиацетальной группы, ацетальной группы, функциональной группы X, то указанная функциональная группа Х предпочтительно включает химическую структуру -NH-.

В этой связи настоящее изобретение относится к описанному выше способу, в соответствии с которым функциональную группу Y выбирают из группы, состоящей из альдегидной группы, кетогруппы, гемиацетальной группы, ацетальной группы, а функциональная группа Х включает химическую структуру -NH-.

В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения функциональная группа Х представляет собой группу структуры R'-NH-, где R' обозначает водород или алкильный, циклоалкильный, арильный, аралкильный, арилциклоалкильный, алкарильный или циклоалкиларильный остаток, где указанный циклоалкильный, арильный, аралкильный, арилциклоалкильный, алкарильный или циклоалкиларильный остаток может быть присоединен непосредственно к NH-группе или в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения может быть присоединен через кислородный мостик к NH-группе. Алкильный, циклоалкильный, арильный, аралкильный, арилциклоалкильный, алкарильный или циклоалкиларильный остатки могут быть соответствующим образом замещены. В качестве предпочтительных заместителей можно отметить галогены, такие как F, Cl или Br. Особенно предпочтительными остатками R' являются водород, алкильные и алкоксигруппы и еще более предпочтительными являются водород и незамещенные алкильные и алкоксигруппы.

В числе алкильных и алкоксигрупп предпочтительными являются группы, включающие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С. Более предпочтительными являются метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, пропокси и изопропоксигруппы. Особенно предпочтительными являются метил, этил, метокси, этокси, и особое предпочтение отдается метилу или метоксигруппе.

В этой связи настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в соответствии с которым R' обозначает водород или метильную или метоксигруппу.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения функциональная группа Х имеет структуру R'-NH-R'', где R'' предпочтительно включает структурную единицу -NH- и/или структурную единицу -(C=G)-, где G обозначает О или S, и/или структурную единицу -SO₂-. В соответствии с более предпочтительными вариантами функциональную группу R'' выбирают из группы, состоящей из

и, в том случае когда G присутствует дважды, обозначает независимо О или S.

В этой связи настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в соответствии с которым функциональную группу Х выбирают из группы, состоящей из

где G обозначает О или S и, если присутствует дважды, обозначает независимо О или S, и R' обозначает метил.

Если функциональная группа Y обозначает тиогруппу, то функциональную группу Х выбирают из группы, состоящей из

где Hal обозначает Cl, Br или I, предпочтительно Br или I.

В этой связи настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в соответствии с которым функциональная группа Y обозначает -SH, а функциональную группу Х выбирают из группы, состоящей из

где Hal обозначает Cl, Br или I.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения гидроксиалкилкрахмал подвергают реакции с соединением (D) и далее полученный реакционный продукт подвергают реакции с соединением (L) с образованием при этом химической связи между соединением (L) и реакционным продуктом посредством реакции функциональной группы Z₂, входящей в соединение (L), и функциональной группы W, входящей в соединение (D), представляющее собой часть продукта.

Что касается функциональных групп Z₂ и W, то в основном отсутствуют какие-либо ограничения в их значениях, при условии что происходит образование химической связи.

В качестве возможных функциональных групп W или Z₂ можно указать, в числе других, следующие приведенные ниже функциональные группы:

- С-С-двойные связи или С-С-тройные связи или ароматические С-С-связи;

- тиогруппа или гидроксигруппы;

- гидразид алкилсульфоновой кислоты, гидразид арилсульфоновой кислоты;

- 1,2-диолы;

- 1,2-аминоспирты;

- аминогруппа -NH₂ или производные аминогруппы, включающие структурную единицу -NH, такие как аминоалкильные группы, аминоарильная группа, аминоаралкильные группы или алкариламиногруппы;

- гидроксиламиногруппа -O-NH₂ или производные гидроксиламиногруппы, включающие структурную единицу -O-NH, такие как гидроксилалкиламиногруппы, гидроксилариламиногруппы, гидроксиларалкиламиногруппы или гидроксилалкариламиногруппы;

- алкоксиаминогруппы, арилоксиаминогруппы, аралкилоксиаминогруппы или алкарилоксиаминогруппы, каждая из которых включает структурную единицу -NH-O;

- остатки, содержащие карбонильную группу, -Q-C(=G)-M, где G обозначает О или S, и М обозначает, например,

- ОН или -SH;

- алкоксигруппу, арилоксигруппу, аралкилоксигруппу или алкарилоксигруппу;

- алкилтиогруппу, арилтиогруппу, аралкилтиогруппу или алкарилтиогруппу;

- алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, аралкилкарбонилоксигруппу, алкарилкарбонилоксигруппу;

- активированные сложные эфиры, такие как сложные эфиры гидроксиламинов, имеющие имидную структуру, такие как N-гидроксисукцинимид, или имеющие структурную единицу O-N, где N является частью гетероарильного соединения, или в случае, когда G=0 и Q отсутствует, например, арилоксисоединения с замещенным арильным остатком, такие как пентафторфенил, паранитрофенил или трихлорфенил;

где Q отсутствует или обозначает NH или гетероатом, такой как S или О;

- -NH-NH₂ или -NH-NH-;

- -NO₂;

- нитрильную группу/карбонильные группы, такие как альдегидная группа или кетогруппа;

- карбоксигруппу;

- -N=C=O группу или -N=C=S группу;

винилгалогенидные группы, такие как винилиодидная или винилбромидная группа, или трифлат;

- -C≡C-H;

-(C=NH₂Cl)-O-алкил;

- группы -(С=O)-СН₂-Hal, где Hal обозначает Cl, Br или I;

- -CH=CH-SO₂-;

- дисульфидную группу, включающую структуру -S-S-;

- группу ;

- группу

где Z₂ и W обозначают соответственно группу, способную к образованию химической связи с одной из указанных выше групп.

В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения W и Z₂ обозначают группы, выбранные из приведенного выше перечня групп.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения Z₂ или W обозначает тиогруппу. В данном конкретном случае функциональную группу W предпочтительно выбирают из группы, состоящей из

где Hal обозначает Cl, Br или I, предпочтительно Br или I. В этой связи настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в соответствии с которым функциональная группа W или функциональная группа Z₂ обозначает -SH и функциональную группу Z₂ или функциональную группу W выбирают из группы, состоящей из

где Hal обозначает Cl, Br или I.

В соответствии со вторым особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения Z₂ или W выбирают из группы, состоящей из активированного сложного эфира, описанного выше, или карбоксигруппы, которая необязательно может быть преобразована в активированный сложный эфир. В данном случае функциональная группа W или Z₂ соответственно включает химическую структуру -NH-.

В этой связи настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в соответствии с которым Z₂ или W выбирают из группы, состоящей из активированного сложного эфира, описанного выше, или карбоксигруппы, которая необязательно может быть преобразована в активированный сложный эфир, и функциональная группа W или Z₂ соответственно включает химическую структуру -NH-.

В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения функциональная группа W или Z₂, включающая структуру -NH-, представляет собой группу структуры R'-NH-, где R' обозначает водород или алкильный, циклоалкильный, арильный, аралкильный, арилциклоалкильный, алкарильный или циклоалкиларильный остаток, где указанный циклоалкильный, арильный, аралкильный, арилциклоалкильный, алкарильный или циклоалкиларильный остаток может быть присоединен непосредственно к NH-группе или в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения может быть присоединен через кислородный мостик к NH-группе. Указанный алкильный, циклоалкильный, арильный, аралкильный, арилциклоалкильный, алкарильный или циклоалкиларильный остаток может быть соответствующим образом замещен. В качестве предпочтительных заместителей можно отметить F, Cl или Br. Особенно предпочтительно остатками R' являются водород, алкильные и алкоксигруппы, и еще более предпочтительными являются водород и незамещенные алкильные и алкоксигруппы.

В числе алкильных и алкоксигрупп предпочтительными являются группы, включающие 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С. Более предпочтительными являются метильные, этильные, пропильные, изопропильные, метокси, этокси, пропокси и изопропоксигруппы. Особенно предпочтительными являются метил, этил, метокси, этокси, и особое предпочтение отдается метилу или метоксигруппе.

В этой связи настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в соответствии с которым W или Z₂ выбирают из группы, состоящей из активированного сложного эфира, описанного выше, или карбоксигруппы, которая необязательно может быть преобразована в активированный сложный эфир, и функциональная группа W или Z₂ соответственно обозначает R'-NH-, где R' обозначает водород или метил или метоксигруппу.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения функциональная группа W или Z₂ имеет структуру R'-NH-R'', где R'' предпочтительно включает структурную единицу -NH- и/или структурную единицу -(C=G)-, где G обозначает О или S, и/или структурную единицу -SO₂-. В соответствии с более предпочтительными вариантами функциональную группу R'' выбирают из группы, состоящей из

и, в том случае когда G присутствует дважды, обозначает независимо О или S.

В этой связи настоящее изобретение также относится к описанному выше способу, в соответствии с которым W или Z₂ выбирают из группы, состоящей из

где G обозначает О или S и, если присутствует дважды, обозначает независимо О или S, и R' обозначает метил.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, по меньшей мере, одна функциональная группа X, Z₂ и/или W может представлять группу, которая не способна взаимодействовать непосредственно с данным другим соединением, но которая может быть химически модифицирована с целью придать ей способность взаимодействовать желательным образом.

В качестве примера такой функциональной группы, которая подлежит модификации перед проведением реакции с другим соединением, является 1,2-аминоспирт или 1,2-диол, который модифицируют, например, посредством окисления с образованием альдегидной или кетогруппы.

Другим примером такой функциональной группы, которая подлежит модификации перед проведением реакции с другим соединением, является группа -NH₂, которую модифицируют путем взаимодействия, например, с соединением следующей формулы

с получением структуры следующей формулы

которая является, в частности, реакционноспособной в отношении тиогруппы.

Другим примером функциональной группы, которая подлежит модификации перед проведением реакции с другим соединением, является группа -NH₂, которую модифицируют путем взаимодействия, например, с соединением следующей формулы

с получением структуры следующей формулы

которая является, в частности, реакционноспособной в отношении т