Новые производные бензимидазола и имидазопиридина и их применение в качестве лекарственных средств

Новые производные бензимидазола и имидазопиридина и их применение в качестве лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предметом настоящей заявки являются новые производные бензимидазола и имидазопиридина. Эти продукты обладают хорошей аффинностью к некоторым подтипам меланокортиновых рецепторов, в частности к рецепторам MC4. Они особенно полезны для лечения патологических состояний и заболеваний, в которые вовлечены один или более меланокортиновых рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные продукты, и их применению для получения лекарственного средства.

Меланокортины представляют группу пептидов, которые происходят от одного и того же предшественника, проопиомеланокортина (ПОМК, POMC) и которые являются структурно близкими: адренокортикотропный гормон (АКТГ, ACTH), α-меланоцит стимулирующий гормон (α-MSH), β-MSH и γ-MSH (Eipper B.A. и Mains R.E., Endocr. Rev. 1980, 1, 1-27). Меланокортины выполняют многочисленные физиологические функции. Они стимулируют синтез стероидов корой надпочечников и синтез эумеланина меланоцитами. Они регулируют всасывание пищи, энергетический метаболизм, половую функцию, регенерацию нейронов, кровяное давление и частоту сердечных сокращений, а также восприятие боли, обучение, внимание и память. Меланокортины также обладают противовоспалительными и жаропонижающими свойствами и регулируют секрецию нескольких эндокринных или экзокринных желез, таких как сальные, слезные и молочные железы, простата и поджелудочная железа (Wikberg J.E. и др. Pharmacol. Res. 2000, 42, 393-420; Abdel-Malek Z.A., Cell. Mol. Life. Sci. 2001,58,434-441).

Действие меланокортинов опосредовано семейством мембранных рецепторов, характерных для семи трансмембранных доменов и связанных с G-белками. К настоящему времени клонировали и охарактеризовали пять подтипов рецепторов, названных от MC1 до MC5. Эти рецепторы отличаются их распределением в тканях и их аффинностью к различным меланокортинам, причем рецепторы MC2 распознают только АКТГ. Возбуждение меланокортиновых рецепторов активизирует аденилатциклазу с продуцированием циклической АМФ. Если специфические функциональные роли каждого из рецепторов полностью не объяснены, лечение патологических нарушений или заболеваний может быть связано с аффинностью к некоторым подтипам рецепторов. Так, активация рецепторов MC1 была связана с лечением воспалений, в то время как их блокирование было связано с лечением кожного рака. Лечение нарушений питания было связано с рецепторами MC3 и MC4, лечение ожирения агонистами и лечение кахексии и анорексии антагонистами. Другими показаниями, связанными с активацией рецепторов MC3 и MC4, являются проблемы с половой активностью, невропатическая боль, состояние тревоги, депрессия и лекарственная зависимость. Активация рецепторов MC5 была связана с лечением воспаления сальных желез и дерматозов.

Заявители обнаружили, что новые соединения общей формулы (I), описанные ниже, обладают хорошей аффинностью к меланокортиновым рецепторам. Они предпочтительно действуют на рецепторы MC4. Указанные соединения, агонисты или антагонисты меланокортиновых рецепторов можно использовать для лечения патологических состояний или заболеваний метаболизма, нервной системы или дерматологических заболеваний, в которые вовлечены один или более меланокортиновых рецепторов, такие как следующие примеры: воспалительные состояния, нарушения энергетического гомеостаза, нарушения всасывания пищи, нарушения веса (ожирение, кахексия, анорексия), нарушения половой активности (нарушения эрекции), боль и, в частности, невропатическая боль. Также можно отметить проблемы психического здоровья (состояние тревоги, депрессия), лекарственная зависимость, кожные заболевания (воспаление сальных желез, дерматозы, рак кожи, меланомы). Эти соединения также можно использовать для стимуляции регенерации нерва.

Следовательно, предмет настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (I)

в рацемической или энантиомерной форме или в любой комбинации этих форм, и в котором:

A представляет -CH₂-, -C(O)-, -C(O)-C(R_а)(R_b)-;

X представляет -CH- или -N-;

R_а и R_b независимо представляют атом водорода или радикал (C₁-C₆)алкил;

R₁ представляет атом водорода; радикал (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (C₂-C₆)алкенил; или радикал формулы -(CH₂)_n-X₁;

R₂ представляет радикал (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси или одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; (C₂-C₆)алкенил; или радикал формулы -(CH₂)_n-X₁;

каждый X₁ независимо представляет (C₁-C₆)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил,

причем радикалы (C₃-C₇)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: -(CH₂)_n'-V₁-Y₁, галогена, нитро, циано и арила;

V₁ представляет -O-, -S- или ковалентную связь;

Y₁ представляет радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

n представляет целое число от 0 до 6 и n' - целое число от 0 до 2 (причем следует понимать, что, если n равен 0, тогда X₁ не представляет собой радикал алкокси);

или R₁ иR₂ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетеробициклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: гидрокси, (C₁-C₆)алкила, необязательно замещенного гидрокси,(C₁-C₆)алкоксикарбонилом, гетероциклоалкилом и -C(O)NV₁'Y₁', в котором V₁' и Y₁' независимо представляют атом водорода или (C₁-C₆)алкил; или R₁ и R₂ вместе образуют радикал формулы:

R₃ представляет -Z₃, -C(R_Z3)(R'_Z3)-Z₃, -C(R_Z3)(R'_Z3)-(CH₂)_p-Z₃ или -C(O)-Z'₃;

R_Z3 и R'_Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (C₁-C₆)алкил;

Z₃ представляетZ_3a,Z_3b,Z_3c,Z_3d, илиZ_3e;

Z_3a представляет радикал (C₁-C₆)алкил;

Z_3b представляет радикал (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкиламино или ди((C₁-C₆)алкил)амино;

Z_3c представляет арил или гетероарил;

Z_3d представляет (C₁-C₆)алкоксикарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₆)алкиламинокарбонил, ди((C₁-C₆)алкил)аминокарбонил, (C₁-C₆)алкил-C(O)-NH-, (C₃-C₇)циклоалкил, гетероциклоалкил;

причем радикалы (C₃-C₇)циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро, (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов, (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов, (C₁-C₆)алкилкарбонила, (C₁ -C₆)алкоксикарбонилом, аминокарбонила, (C₁-C₆)алкиламинокарбонила, ди((C₁-C₆)алкил)аминокарбонила и окси,

радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, циано, нитро, азидо, окси, (C₁-C₆)алкоксикарбонил-(C₁-C₆)алкенила, (C₁-C₆)алкиламинокарбонил-(C₁-C₆)алкенила, -SO₂-NR₃₁R₃₂, гетероциклоалкила, гетероарила или -(CH₂)_p'-V₃-Y₃;

R₃₁ и R₃₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;

V₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -SO₂-, -SO₂NH-, -NR'₃-SO₂-, -NR'₃-, -NR'₃-C(O)-, -C(O)-NR'₃-, -NH-C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

Y₃ представляет атом водорода; радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро, (C₁-C₆)алкила и (C₁-C₆)алкокси; или радикал арил-(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро,(C₁-C₆)алкила и (C₁-C₆)алкокси;

Z_3e представляет радикал формулы

Z'₃ представляет радикал арил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро и -(CH₂)_p"-V'₃-Y'₃;

V'₃ представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'₃-, -NH-C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

Y'₃ представляет атом водорода или радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R'₃ представляет атом водорода, (C₁-C₆)алкил или (C₁-C₆)алкокси;

p представляет целое число от 1 до 4; p' и p" независимо представляют целое число от 0 до 4;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s-R'₄;

R'₄ представляет радикал гуанидин; гетероциклоалкил содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом; или радикал формулы -NW₄W'₄;

W₄ представляет атом водорода или (C₁-C₈)алкил;

W'₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s'-Z₄;

Z₄ представляет атом водорода, (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкилтио и гидрокси; (C₂-C₆)алкенил; (C₃-C₇)циклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными (C₁-C₆)алкилами; циклогексен; гетероарил и арил;

причем радикалы арил и гетероарил необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из: формулы -(CH₂)_s"-V₄-Y₄, гидрокси, галоген, нитро и циано;

V₄ представляет -O-, -S-, -NH-C(O)-, -NV₄'- или ковалентную связь;

Y₄ представляет атом водорода или радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

V₄' представляет атом водорода или (C₁-C₆)алкил;

s" представляет целое число от 0 до 4;

или Z₄ представляет радикал формулы

s и s' независимо представляют целое число от 0 до 6;

и i) если R₃ представляет -C(O)-Z'₃ и R₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s-NW₄W'₄, иW₄ и W'₄ независимо представляют атом водорода или радикал (C₁-C₆)алкил, тогда -(CH₂)_s не представляет ни радикал этилен, ни радикал -(CH₂)-CH((C₁-C₄)алкил) и ii), если R₃ представляет -Z_3c, и Z_3c представляет фенил или нафтил, тогда фенил и нафтил не замещены циано; и следует понимать, что, если R₃ представляет -Z_3d, тогда Z_3d представляет только один (C₃-C₇)циклоалкил или гетероциклоалкил; или его фармацевтически приемлемую соль.

В определениях, данных выше, выражение галоген представляет радикал фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно хлора, фтора или брома. Выражение алкил (если не определено иначе), предпочтительно представляет линейный или разветвленный радикал алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил итрет-бутил, пентил или амил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилпропил, гексил, изогексил или 1,2,2-триметилпропил. Термин (C₁-C₈)алкил определяет линейный или разветвленный радикал алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, такой как радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода как определено выше, но также гептил, октил, 1,1,2,2-тетраметилпропил, 1,1,3,3-тетраметилбутил. Термин гидроксиалкил определяет радикалы, в которых радикал алкил представляет собой радикал в соответствии с определением, данным выше, такой как, например, гидроксиметил, гидроксиэтил. Под выражением, алкил, замещенный гидрокси, следует понимать любую линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую радикал гидрокси, расположенный вдоль цепи; таким образом, для цепи, содержащей 3 атома углерода и один радикал гидрокси, в качестве примеров можно привести HO-(CH₂)₃-, CH₃-CH(ОН)-CH₂- иCH₃-CH₂-CH(ОН)-.

Под алкенилом, если не определено иначе, подразумевается линейный или разветвленный радикал алкил, содержаший от 1 до 6 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну ненасыщенную связь (двойную связь), такой как, например, винил, аллил, пропенил, бутенил или пентенил.

Термин алкокси определяет радикалы, в которых радикал алкил представляет собой радикал в соответствии с определением, данным выше, такой как, например, радикалы метокси, этокси, пропилокси или изопропилокси, но также линейный, вторичный или третичный бутокси, пентилокси. Термин алкоксикарбонил предпочтительно определяет радикалы, в которых радикал алкокси представляет собой радикал в соответствии с определением, данным выше, такой как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил. Термин алкилтио определяет радикалы, в которых радикал алкил представляет собой радикал в соответствии с определением, данным выше, такой как, например метилтио, этилтио. Термин гуанидин представляет радикал -NHC(=NH)NH₂.

Термин (C₃-C₇)циклоалкил определяет насыщенную углеродную моноциклическую систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, и предпочтительно кольца циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила. Выражение гетероциклоалкил определяет конденсированную моноциклическую или бициклическую насыщенную систему, содержащую от 2 до 9 атомов углерода и, по меньшей мере, один гетероатом. Этот радикал может содержать несколько одинаковых или различных гетероатомов. Предпочтительно гетероатомы выбирают из кислорода, серы или азота. В качестве примера гетероциклоалкила можно назвать кольца, содержащие, по меньшей мере, один атом азота, такие как пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, изотиазолидин, тиазолидин, изоксазолидин, оксазолидин, пиперидин, пиперазин, азепан (азациклогептан), азациклооктан, диазепан, морфолин, декагидроизохинолин (или декагидрохинолин), но также и кольца, не содержащие атом азота такие как тетрагидрофуран или тетрагидротиофен. В качестве примера циклоалкила или гетероциклоалкила, замещенного окси, можно отметить, например, пирролидинон и имидазолидинон.

Термин гетеробициклоалкил определяет неконденсированную насыщенную углеводородную бициклическую систему, содержащую от 5 до 8 атомов углерода и, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. В качестве примера гетеробициклоалкила можно отметить азабициклогептан и азабициклооктан, такие как 7-азабицикло[2,2,1]гептан, 2-азабицикло[2,2,2]октан или 6-азабицикло[3,2,1]октан.

Выражение арил представляет ароматический радикал, образованный кольцом или конденсированными кольцами, такой как, например фенил, нафтил, флуоренил или антрил. Выражение гетероарил определяет ароматический радикал, образованный кольцом или конденсированными кольцами, по меньшей мере, с одним кольцом, содержащий один или более одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из серы, азота или кислорода. В качестве примера радикала гетероарила можно отметить радикалы, содержащие, по меньшей мере, один атом азота, такие как пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, индолил, дигидроиндолил, бензоксадиазоил, карбазолил, феноксазинил, но также и радикалы, не содержащие атом азота, такие как тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, дибензофурил, дигидробензофурил, дибензотиенил, тиоксантенил или пиранил. Термин аралкил(арилалкил) предпочтительно определяет радикалы, в которых радикалы арил и алкил представляют собой радикалы в соответствии с определением, данным выше, такие как, например, бензил или фенэтил. В качестве примера арила или гетероарила, замещенного окси, можно отметить, например, флуоренон, акридон, ксантенон, бензотиенилдион, антрахинон, тиоксантен, бензокумарин.

Также в настоящей заявке, радикал (CH₂)_i (причем целое число i может представлять n, n', p, p', p", s, s' и s", как определено выше), представляет линейную или разветвленную углеводородную цепь с i атомами углерода. Таким образом, радикал -(CH₂)₃- может представлять -CH₂-CH₂-CH₂-, но также -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)- или-C(CH₃)₂-.

Также в соответствии с настоящей заявкой, если радикал определяется формулой -B-D-E, в котором D представляет, например, -C(O)-NH-, это означает что атом углерода групы -C(O)-NH- связан с B, и атом азота - с E.

Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, и отличающимся тем, что X представляет -CH-; или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, и A представляет -CH₂, и более конкретно

R₁ иR₂ независимо представляют радикал (C₁-C₈)алкил;

R₃ представляет -Z_3c, -C(R_Z3)(R'_Z3)-Z_3c, -C(R_Z3)(R'_Z3)-Z_3d, -C(R_Z3)(R'_Z3)-(CH₂)_p-Z_3d;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s-R'₄;

R'₄ представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом; или радикал формулы -NW₄W'₄;

W₄ представляет атом водорода или (C₁-C₈)алкил;

W'₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s'-Z₄;

Z₄ представляет атом водорода;

s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4; и предпочтительно

гетероциклоалкил, представленный R'₄, представляет собой пиперидиновое кольцо;

R_Z3 и R'_Z3 представляют атом водорода;

Z_3c представляет тиенил, фурил или фенил,

причем радикал фенил замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена и -(CH₂)_p'-V₃-Y₃;

V₃ представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

R'₃ представляет атом водорода или радикал (C₁-C₆)алкил;

Y₃ представляет атом водорода; радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

Z_3d представляет (C₁-C₆)алкоксикарбонил или гетероциклоалкил, и предпочтительно гетероциклоалкил представляет собой имидазолидин; или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, и A представляет -C(O)-C(R_а)(R_b)-, в котором R_а и R_b представляют радикал метил; и более конкретно

R₁ и R₂ независимо представляют радикал (C₁-C₈)алкил;

R₃ представляет -Z_3c, -C(R_Z3)(R'_Z3)-Z_3c, -C(R_Z3)(R'_Z3)-Z_3d или -C(R_Z3)(R'_Z3)-(CH₂)_p-Z_3d;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s-R'₄;

R'₄ представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом; или радикал формулы -NW₄W'₄;

W₄ представляет атом водорода или (C₁-C₈)алкил;

W'₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s'-Z₄;

Z₄ представляет атом водорода, радикал фенил или гетероарил;

s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4; и предпочтительно

R_Z3 иR'_Z3 независимо представляют атом водорода;

Z_3c представляет радикал тиенил, необязательно замещенный (C₁-C₆)алкоксикарбонилом; или фенил, замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из: галогена, нитро или -(CH₂)_p'-V₃-Y₃;

V₃ представляет -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

Y₃ представляет атом водорода; радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R'₃ представляет атом водорода;

Z_3d представляет радикал (C₁-C₆)алкоксикарбонил;

гетероциклоалкил, представленный R'₄, представляет собой пиперидин;

гетероарил, представленный Z₄, представляет собой пиридин; или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, и A представляет -C(O)-,

и более конкретно R₃ представляет -C(O)-Z'₃;

R₁ и R₂ независимо представляют радикал (C₁-C₈)алкил;

Z'₃ представляет фенил-радикал, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро и -(CH₂)_р"-V'₃-Y'₃;

V'₃ представляет -O-, -C(O)-O- или ковалентную связь;

Y'₃ представляет атом водорода или радикал (C₁-C₆)алкил;

p" представляет целое число 0;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s-R'₄, и R'₄ представляет радикал формулы -NW₄W'₄;

W₄ представляет атом водорода или (C₁-C₈)алкил;

W'₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s'-Z₄, и Z₄ представляет атом водорода;

s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, и A представляет -C(O)-, и

R₁ представляет атом водорода, радикал (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (C₂-C₆)алкенил или радикал формулы -(CH₂)_n-X₁;

R₂ представляет радикал (C₁-C₈)алкил, необязательно замещенный гидрокси, (C₂-C₆)алкенил или радикал формулы -(CH₂)_n-X₁;

каждый X₁ независимо представляет (C₁-C₆)алкокси, (C₃-C₇)циклоалкил, арил или гетероарил,

причем радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из -(CH₂)_n'-V₁-Y₁, галогена;

V₁ представляет -O- или ковалентную связь;

Y₁ представляет радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; или арил;

или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из гидрокси, (C₁-C₆)алкила, необязательно замещенного гидрокси, (C₁-C₆)алкоксикарбонила, гетероциклоалкила и -C(O)NV₁'Y₁', в котором V₁' и Y₁' независимо представляют атом водорода или (C₁-C₆)алкил,

или R₁ и R₂ вместе образуют радикал формулы:

R₃ представляет -Z₃, -C(R_Z3)(R'_Z3)-Z₃ или -C(R_Z3)(R'_Z3)-(CH₂)_p-Z₃;

R₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s-R'₄;

R'₄ представляет гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом или аралкилом; гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота и необязательно замещенный (C₁-C₆)алкилом; или радикал формулы-NW₄W'₄;

W₄ представляет атом водорода или (C₁-C₈)алкил;

W'₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s'-Z₄;

Z₄ представляет атом водорода, (C₃-C₇)циклоалкил или арил;

s представляет целое число от 0 до 5; s' представляет целое число от 0 до 4;

и более конкретно отличающихся тем, что они обладают, по меньшей мере, одной из следующих характеристик:

- радикал (C₃-C₇)циклоалкил, представленный X₁, представляет собой циклопропил;

- радикал арил, представленный X₁, представляет собой радикал фенил;

- радикал гетероарил, представленный X₁, представляет собой пиридин;

- гетероциклоалкил, который образован R₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, выбирают из пирролидина, пиперидина, азепана, азациклооктана, морфолина, пиперазина и декагидроизохинолина;

- радикал гетероциклоалкил, представленный R'₄, необязательно замещенным (C₁-C₆)алкилом или бензилом, выбирают из пирролидинила, пиперидинила, морфолинила или пиперазинила;

- радикал гетероарил, представленный R'₄, представляет собой радикал имидазолил;

- циклоалкил, представленный Z₄, выбирают из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила;

- арил, представленный Z₄, представляет собой фенил; или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что R₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s-R'₄, в котором R'₄ представляет пирролидинил или пиперидинил; или радикал формулы -NW₄W'₄;

W₄ представляет атом водорода или (C₁-C₈)алкил;

W'₄ представляет радикал формулы -(CH₂)_s'-Z₄, в котором Z₄ представляет атом водорода;

s представляет целое число от 2 до 4; s' представляет целое число от 0 до 4; или их фармацевтически приемлемой соли.

Также очень предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что, R₁ и R₂ независимо представляют радикал (C₁-C₈)алкил; или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -Z₃, и Z₃ представляетZ_3с, Z_3d или Z_3e;

Z_3d представляет (C₃-C₇)циклоалкил или гетероциклоалкил; и более конкретно

Z_3с представляет гетероарил, выбранный из тиенила, фурила, индолила, дигидроиндолила, пиридила, бензотиенила и бензофурила; или радикал арил, выбранный из фенила, нафтила и флуоренила;

причем радикал гетероарил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из (C₁-C₆)алкилкарбонила и (C₁-C₆)алкоксикарбонила;

радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, азидо, (C₁-C₆)алкоксикарбонил-(C₁-C₆)алкенила, окси, -SO₂-NR₃₁R₃₂, гетероциклоалкила, гетероарила или -(CH₂)_p'-V₃-Y₃;

R₃₁ и R₃₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пиперидина;

V₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂-, -SO₂NH-, -NR'₃-, -NR'₃-C(O)-, -C(O)-NR'₃-, -NH-C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

Y₃ представляет атом водорода; радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал фенил; или радикал бензил;

R'₃ представляет атом водорода,(C₁-C₆)алкил или (C₁-C₆)алкокси;

Z_3d представляет циклопропил, циклогексил или пиперидинил, каждый из которых может быть замещен радикалом (C₁-C₆)алкоксикарбонилом; или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -Z₃, и Z₃ представляет Z_3c, Z_3d или Z_3e;

Z_3d представляет (C₃-C₇)циклоалкил или гетероциклоалкил;

и более конкретно

Z_3c представляет гетероарил, выбранный из тиенила, индолила и бензотиенила; или радикал арил, выбранный из числа фенила и нафтила;

причем радикал гетероарил необязательно замещен одним или более радикалами окси;

радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, нитро, гетероарила или -(CH₂)_p'-V₃-Y₃;

V₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂-, -SO₂NH-, -NR'₃-C(O)-, -C(O)-NR'₃-, -NH-C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

Y₃ представляет атом водорода; радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов; радикал фенил; или радикал бензил;

R'₃ представляет атом водорода, (C₁-C₆)алкил или (C₁-C₆)алкокси;

Z_3d представляет циклопропил или пиперидинил, каждый из которых необязательно замещен (C₁-C₆)алкоксикарбонилом;

и предпочтительно

Z₃ представляет Z_3c или Z_3e;

Z_3c представляет фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из нитро и -(CH₂)_p'-V₃-Y₃;

V₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂-, -SO₂NH-, -NR'₃-C(O)-, -C(O)-NR'₃- или ковалентную связь;

Y₃ представляет атом водорода; радикал (C₁-C₆)алкил; радикал фенил; или радикал бензил;

R'₃ представляет атом водорода;

Z_3e представляет

или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, R₃ представляет -C(R_Z3)(R'_Z3)-Z₃, и Z₃ представляет Z_3b, Z_3с, Z_3d или Z_3e; или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -C(R_Z3)(R'_Z3)-Z₃, и Z₃ представляет Z_3b или Z_3с;

R_Z3 и R'_Z3 представляют атом водорода;

и более конкретно

Z_3b представляет радикал (C₁-C₆)алкокси;

Z_3c представляет радикал гетероарил, выбранный из тиенила, фурила, пиридила, бензотиенила и дигидробензофурила; или радикал арил, выбранный из фенила и нафтила,

причем радикал арил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена или -(CH₂)_p'-V₃-Y₃;

V₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂-, -SO₂NH-, -NR'₃-C(O)-, -C(O)-NR'₃-,

Y₃ представляет атом водорода; радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R'₃ представляет атом водорода;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -C(R_Z3)(R'_Z3)-Z₃, и Z₃ представляет Z_3b или Z_3c;

R_Z3 и R'_Z3 представляют атом водорода;

и более конкретно

Z_3b представляет радикал (C₁-C₆)алкокси;

Z_3с представляет радикал гетероарил, выбранный из тиенила, фурила, дигидробензофурила; или радикал фенил;

причем радикал фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из нитро или -(CH₂)_p'-V₃-Y₃;

V₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂-, -SO₂NH-, -C(O)-NR'₃-,

Y₃ представляет атом водорода; или радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R'₃ представляет атом водорода; и предпочтительно

Z₃ представляет Z_3с;

Z_3с представляет фурил или фенил,

причем радикал фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями формулы -(CH₂)_p'-V₃-Y₃;

V₃ представляет -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂-, -SO₂NH-, -C(O)-NR'₃-,

Y₃ представляет атом водорода; или радикал (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами галогенов;

R'₃ представляет атом водорода;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -C(R_Z3)(R'_Z3)-Z₃, и Z₃ представляет Z_3d или Z_3e;

R_Z3 и R'_Z3 представляют атом водорода или (C₁-C₆)алкил;

Z_3d представляет (C₁-C₆)алкоксикарбонил, (C₃-C₇)циклоалкил или гетероциклоалкил;

Z_3e представляет

и более конкретно

Z_3d представляет (C₁-C₆)алкоксикарбонил, циклогексил или тетрагидрофуранил; или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -C(R_Z3)(R'_Z3)-Z₃, и Z₃ представляет Z_3d или Z_3e;

Z_3d представляет радикал (C₁-C₆)алкоксикарбонил;

Z_3e представляет

и предпочтительно Z₃ представляет Z_3e

или их фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, R₃ представляет -C(R_Z3)(R'_Z3)-(CH₂)_p-Z₃, и Z₃ представляет Z_3b, Z_3с или Z_3d; или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -C(R_Z3)(R'_Z3)-(CH₂)_p-Z₃, и Z₃ представляет Z_3b; и более конкретно

R_Z3 и R'_Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (C₁-C₆)алкил;

Z_3b представляет (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкилтио или радикал ди((C₁-C₆)алкил)амино; или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -C(R_Z3)(R'_Z3)-(CH₂)_p-Z₃, и Z₃ представляет Z_3b;

и более конкретно

R_Z3 и R'_Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (C₁-C₆)алкил;

Z_3b представляет (C₁-C₆)алкокси или радикал (C₁-C₆)алкилтио; или их фармацевтически приемлемой соли.

Очень предпочтительно изобретение также относится к соединениям формулы I, как определено выше, отличающимся тем, что X представляет -CH-, A представляет -C(O)-, и

R₃ представляет -C(R_Z3)(R'_Z3)-(CH₂)_p-Z₃, и Z₃ представляет Z_3c или Z_3d; и более конкретно

R_Z3 и R'_Z3 независимо представляют атом водорода или радикал (C₁-C₆)алкил;

Z_3c представляет индолил или фенил;

причем радикал фенил необязательно замещен одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена и -(CH₂)_p'-V₃-Y₃;

V