Производные гетероарилкарбамоилбензола

Производные гетероарилкарбамоилбензола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к активаторам глюкокиназы, включающим в качестве активных ингредиентов производные гетероарилкарбамоилбензола. Изобретение далее относится к новым производным гетероарилкарбамоилбензола.

Глюкокиназа (GK) (ATP:D-гексозо 6-фосфотрансфераза, EC2.7.1.1) является одним из четырех типов гексокиназ млекопитающих (гексокианаза IV). Гексокиназы являются ферментами на первой стадии гликолизного пути, которые катализируют реакцию от глюкозы до глюкозо-6-фосфата. Экспрессия глюкокиназы широко локализуется в печени и панкреатических бета-клетках, и она играет важную роль в метаболизме глюкозы по всему организму путем регулирования или контролирования стадии ограничения степени метаболизма глюкозы в данных клетках. Типы глюкокиназы, экспрессированной в печени и панкреатических бета-клетках, различаются последовательностью 15 N-концевых аминокислот вследствие разницы в сплайсинге, но их ферментативные свойства являются идентичными. Ферментные активности трех гексокиназ (I, II, III), отличных от глюкокиназы, становятся насыщенными при концентрации глюкозы ниже 1 мМ, тогда как Km глюкокиназы глюкозы составляет 8 мМ, или близкий к физиологическому уровню глюкозы. Так, опосредованный глюкокиназой внутриклеточный метаболизм глюкозы ускоряется в ответ на изменения уровня глюкозы путем увеличения происходящего после еды или приема пищи уровня глюкозы (10-15 мМ) от нормального уровня глюкозы (5 мМ).

Теория, в соответствии с которой глюкокиназа действует как сенсор глюкозы панкреатических бета-клеток и печени, отстаивалась в течение около 10 лет (например, Garfinkel D. Et al., Компьютерное моделирование идентифицирует глюкокиназу как сенсор глюкозы панкреатических бета клеток, American Journal Physiology, Vol. 247 (3Pt2) 1984, стр. 527-536).

Недавние результаты на управляемых геном глюкокиназы мышах подтвердили, что глюкокиназа фактически играет важную роль в системном гомеостазе глюкозы. Мыши с недостатком функционального глюкокиназного гена умирают вскоре после рождения (например, Grupe A. Et al., Трансгенные удары обнаруживают существенную потребность в глюкокиназе в панкреатических бета-клетках при поддержании гомеостаза глюкозы, Cell Vol. 83, 1995, стр.69-78), хотя здоровые и диабетические мыши, сверхэкспрессирующие глюкокиназу, имеют более низкие уровни глюкозы в крови (например, Ferre T. Et al., Correction of diabetic alterations by glucokinase, Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A., Vol. 93, 1996, стр.7225-7230). С увеличением уровня глюкозы реакции панкреатических бета-клеток и печени, хотя и различаясь, обе действуют в направлении понижения глюкозы в крови. Панкреатические бета-клетки секретируют больше инсулина, при этом печень потребляет глюкозу и хранит ее в виде гликогена, снижая также высвобождение глюкозы.

Такое варьирование ферментной активности глюкокиназы является важным для опосредуемого печенью и панкреатическими бета клетками гомеостаза глюкозы у млекопитающих. Мутантная форма глюкокиназного гена экспрессируется в случае типа диабета, который имеет место в юности, известного как MODY2 (начинающийся с созреванием диабет молодых), и было показано, что пониженная активность глюкокиназы является ответственной за увеличение глюкозы в крови (например, Vionnet N. Et al., незначительная мутация глюкокиназного гена вызывает раннее наступление неинсулин-зависимого сахарного диабета, Nature Genetics, Vol. 356, 1992, стр.721-722).

С другой стороны, были обнаружены семьи, имеющие мутацию, которая увеличивает активность глюкокиназы, и такие индивидумы проявляют гипогликемические симптомы (например, Glaser В. et al., Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation (Семейный гиперинсулинизм, вызываемый активацией мутации глюкокиназы), New England Journal Medicine, Vol. 338, 1998, стр.226-230).

Это говорит о том, что у людей также глюкокиназа функционирует как сенсор глюкозы и таким образом играет важную роль в гомеостазе глюкозы. Использование глюкокиназой сенсорной системы должно быть возможным для достижения регуляции глюкозы у пациентов с диабетом типа II. Поскольку активаторы глюкокиназы должны иметь эффекты ускорения секреции инсулина панкреатическими бета клетками и промотирования поглощения глюкозы и ингибирования высвобождения глюкозы печенью, они являются потенциально полезными в качестве терапевтических агентов для пациентов с диабетом типа II.

В последние годы было продемонстрировано, что глюкокиназа панкреатических бета клеток экспрессируется локально в мозге крыс, и особенно в вентромедиальном гипоталамусе (VMH). Известно приблизительно 20% VMH нейронов в качестве "реагирующих на глюкозу нейронов", и долгое время считалось, что они играют важную роль в регулировании веса тела. Введение глюкозы в мозг крыс снижает потребление корма, а ингибирование метаболизма глюкозы путем внутрицеребрального введения аналога глюкозы глюкозамина вызывает гиперфагию. Электрофизиологические эксперименты показали, что реагирующие на глюкозу нейроны активируются в ответ на физиологические изменения уровня глюкозы (5-20 мМ), но что их активация ингибируется ингибированием метаболизма глюкозы глюкозамином или аналогичным. Считается, что система, детектирующая уровень глюкозы в VMH, основана на опосредованном глюкокиназой механизме, сходном с механизмом секреции инсулина панкреатическими бета клетками. Соответственно, вещества, которые активируют глюкокиназу в VMH в дополнение к панкреатическим бета клеткам, не только проявляют эффект очистки глюкозы, но могут также потенциально исправлять тучность, которая является проблемой для большинства пациентов с диабетом типа II.

Это указывает на то, что соединения, проявляющие эффекты активирования глюкокиназы, являются полезными в качестве терапевтических и/или профилактических агентов в отношении диабета, терапевтических и/или профилактических агентов в отношении связанных с диабетом осложнений, таких как ретинопатия, нефропатия, нейропатия, ишемическая кардиопатия, артериосклероз и аналогичные, и в качестве терапевтических и/или профилактических агентов против ожирения или тучности.

Описано было соединение, представленное следующей формулой (IV), имеющее заместители в 3- и 5-положениях бензольного кольца, также как производные гетероарилкарбамоилбензола (I) настоящего изобретения.

Данное соединение имеет трет-бутильные группы и в 3- и в 5-положениях гетероарилкарбамоилбензольного кольца, но не имеет алкильных групп в 3- и 5-положениях в отличие от соединений изобретения. Оно имеет также имидазо-[1,2-a]пиридин, связанный с атомом азота карбамоильной группы, но относительная позиционная взаимосвязь между атомом азота пиридинового кольца имидазо-[1,2-a]пиридильной группы и карбамоильной группы отличается от относительной позиционной взаимосвязи между карбамоильной группой и атомом азота гетероарильной группы в соединениях изобретения (например, японская выложенная публикация международной заявки № 11-505524).

Соединение, представленное следующей формулой (V), имеющее два заместителя в бензольном кольце гетероарилкарбамоилбензольного производного, также было описано (например, японская выложенная публикация международной заявки № 2001-526255).

Хотя соединение, описанное в вышеупомянутом патентном документе 2, частично соответствует структуре соединений настоящего изобретения в том, что одним из двух заместителей является трифторметилфениламино-, трифторметилфениламино-группой включен в X¹-(Кольцо А)-R¹ соединений настоящего изобретения, и что оно содержит пиридиновое кольцо в виде группы, связанной с атомом азота карбамоильной группы, в соединениях настоящего изобретения атом азота пиридинового кольца, связанный с атом азота карбамоильной группы, является смежным с атомом углерода пиридинового кольца, которое связано с атомом азота карбамоильной группы, тогда как соединение, описанное в вышеупомянутом Патентном документе 2, отличается тем, что атом азота связан через другой атом углерода, лежащий между ним и атомом углерода пиридинового кольца, которое связано с атомом азота карбамоильной группы, а также тем, что положение связи метоксигруппы отличается от положения связи соединений настоящего изобретения.

Соединение, представленное следующей формулой (VI), также было описано (например, в японской выложенной публикации международной заявки № 2002-509536).

Хотя соединение, описанное в вышеупомянутом патентном документе 3, соответствует структуре соединений настоящего изобретения в том, что одним из двух заместителей в бензольном кольце является 2-метил-4-иод-фениламино, и в том, что атом азота является смежным с атомом углерода, связанным с атомом азота карбамоильной группы, тем не менее оно отличается тем, что позиционная взаимосвязь между 2-метил-4-иод-фениламино группой и карбамоильной группой отличается от позицинной взаимосвязи в соединениях изобретения, и тем, что оно имеет фторгруппу в качестве другого из двух заместителей в бензольном кольце, при этом соединения настоящего изобретения не содержат никаких атомов галогена в качестве заместителя бензольного кольца.

В результате тщательных исследований, направленных на разработку новых лекарственных средств от диабета, проявляющих новые лекарственные действия, которые также превосходят лекарственные действия существующих лекарственных средств от диабета вследствие действия, отличающегося от действия существующих лекарственных средств, найдено, что соединения, представленные формулой (I), показанной ниже, обладают эффектами активирования глюкокиназы. В частности, настоящее изобретение относится к следующему.

(1) Соединение, представленное следующей формулой (I):

[в которой X¹ представляет кислород, серу или NH, Х² представляет кислород, серу или СН₂, R¹ представляет 1 или 2 заместителя, необязательно присутствующих в Кольце А, которые выбраны из группы, состоящей из алкилсульфонила, алканоила, низшего алкила, гидроксиалкила, гидрокси, алкилкарбамоила, алкилсульфамоила, диалкилсульфамоила, алкилтио, алкокси, диалкилкарбамоила, алкоксикарбониламино, алкоксикарбонила, атомов галогена, алканоиламиноалкила, алкоксикарбониламиноалкила, алкилсульфониламиноалкила, циано и трифторметила, R² представляет С3-7 циклическую алкильную группу (в которой один из составляющих атомов углерода кольца (исключая атом углерода среди составляющих углеродных атомов кольца, который связан с Х²) необязательно замещен кислородом, NH, N-алканоилом или CONH), низшую алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или низшую алкенильную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогена, карбоксила, алкоксикарбонила, гидрокси, амино (в котором амино может быть дополнительно замещен 1 или 2 алканоильными или низшими алкильными группами), алкокси и N-алкилкарбамоила, R³ представляет 1 или 2 заместителя, необязательно присутствующих в Кольце В, которые выбраны из группы, состоящей из низшего алкила, алкокси, алкиламино, низшего диалкиламино, атомов галогена, трифторметила, гидроксиалкила (в котором водород гидроксигруппы в гидроксиалкильной группе может быть замещен низшим алкилом), аминоалкила, алканоила, карбоксила, алкоксикарбонила и циано, следующая формула (II):

представляет 6- - 10-членную арильную группу или 5- - 7-членную гетероарильную группу, необязательно имеющую в кольце 1 или 2 заместителя, представленных группой R¹, приведенной выше, и следующая формула (III):

представляет моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, необязательно имеющую в кольце 1 или 2 заместителя, представленных группой R³, приведенной выше, в которой атом углерода Кольца В, который связан с атомом азота амидной группы в формуле (I), образует C=N связь с атомом азота кольца, и их фармацевтически приемлемые соли;

(2) Соединение по п.(1), где Х¹ представляет О или S, и Х² представляет О или СН₂;

(3) Соединение по п.(2), где Кольцо А представляет фенильную группу или 5- - 6-членную гетероарильную группу;

(4) Соединение по п.(2), где Кольцо А представляет фенильную группу;

(5) Соединение по п.(2), где Кольцо А представляет 5- - 6-членную гетероарильную группу;

(6) Соединение по любому из пп.(4)-(5), в которых R¹ представляет водород, алкилсульфонил, алканоил, гидроксиалкил, алкилкарбамоил, алкилсульфамоил, диалкилсульфамоил, диалкилкарбамоил, алкоксикарбониламино, атом галогена, алканоиламиноалкил, алкилсульфониламиноалкил или алкоксикарбониламиноалкил;

(7) Соединение по п.(4), где R¹ представляет алкилсульфонил, алканоил, гидроксиалкил, алканоиламиноалкил, алкилсульфониламиноалкил или алкоксикарбониламиноалкил;

(8) Соединение по п.(4), где R¹ представляет алкилсульфонил, алканоил или гидроксиалкил;

(9) Соединение по любому из пп.(3)-(8), в которых формула (III) представляет моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу (при условии, что гетероарильной группой не является 5-алкоксикарбонил-пиридин-2-ил или 5-карбоксил-пиридин-2-ил), необязательно имеющую в кольце 1 или 2 заместителя, представленных символом R³ выше, в которых атом углерода Кольца В, которое связано с атомом азота амидной группы в формуле (I), образует C=N связь с атомом азота Кольца В;

(10) Соединение по п.(7), где Кольцо В имеет, по крайней мере, один гетероатом в кольце, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, в дополнение к атому азота, образующему C=N группу вместе с атомом углерода в кольце, которое связано с атомом азота амидной группы в формуле (I);

(11) Соединение по любому соединению из пп.(1)-(10), в которых R² представляет С3-7 циклическую алкильную группу (в которой один из составляющих атомов углерода кольца необязательно замещен кислородом, NH или N-алканоилом), низшую алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или низшую алкенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, карбоксилом, алкоксикарбонилом, гидрокси, аминогруппой (в которых аминогруппа может быть дополнительно замещена 1 или 2 низшими алкильными группами), алкокси, N-алкилкарбамоил или алканоиламино;

(12) Соединение по любому из пп.(1)-(11), в которых кольцо В представляет тиазолил, имидазолил, изотиазолил, тиадиазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиримидинил, пиридотиазолил или бензотиазолил;

(13) Соединение по любому из пп.(1)-(12), в которых R³ представляет низший алкил, алкокси, атом галогена, гидроксиалкил (в которых атом водорода гидрокси группы в гидроксиалкильной группе может быть замещен низшим алкилом), аминоалкил или алканоил;

(14) Соединение по любому из пп.(1)-(12), в которых R³ представляет низший алкил или гидроксиалкил (в которых атом водорода гидрокси группы в гидроксиалкильной группе может быть замещен низшим алкилом);

(15) Соединение, представленное формулой (I):

[в которой символы имеют те же определения, указанные выше], которое представляет

5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метилтиазол-2-ил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-этокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)бензамид,

5-циклопентилокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-илокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метоксиметил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

3-(2-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,

3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,

5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиразол-3-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиразин-2-ил-бензамид,

3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(3-метокси-1-метил-пропокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиримидин-4-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиримидин-2-ил)бензамид,

N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,

N-(изоксазол-3-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)бензамид,

3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-бензамид,

5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,

N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)бензамид,

5-(2-амино-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-(2-диметиламино-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-(2-гидрокси-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,

3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,

5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)бензамид,

5-(2-гидроксиметил-аллил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,

5-(3-гидрокси-2-метил-пропил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

Гидрохлорид 3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)-5-(пиперидин-4-ил-окси)бензамида,

5-(1-ацетил-пиперидин-4-илокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,

2-[3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(4-метил-тиазол-2-ил-карбамоил)фенокси]пропионовая кислота,

5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метилкарбамоилэтокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)бензамид,

5-(2-ацетиламино-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-пиридин-2-ил-бензамид,

5-(2-гидрокси-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-(2-гидрокси-циклопентилокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

N-(4-ацетил-тиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,

N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,

3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метил-тиазол-2-ил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-([1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,

N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метоксикарбонил-пиридин-2-ил)бензамид,

6-[5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензоиламино]никотиновая кислота,

5-(2-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,

N-(5-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-5-изопропокси-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,

N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,

N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-метоксиметил-тиазол-2-ил)бензамид,

N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,

N-[4-(1-гидрокси-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)бензамид,

N-(2,5-диметилтиазол-4-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,

5-изопропокси-3-(4-метоксикарбониламинометилфенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-(4-метилкарбамоил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

3-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-(4-метилкарбониламинометил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-(4-метансульфониламинометил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

3-[4-(1-гидрокси-пропил)фенокси]-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,

метиловый эфир 6-[3-изопропокси-5-(тиазол-2-илкарбамоил)фенокси]никотиновой кислоты,

3-(5-гидроксиметил-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-(метансульфонилпиридин-2-ил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

3-(5-ацетил-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-(5-метоксикарбонил-пиразин-2-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

3-(5-циано-пиридин-2-ил-окси)-5-изопропокси-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил-окси)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-(4-метил-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-тиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-(4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-(5-метилсульфанил-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-изопропокси-3-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-(тетрагидрофуран-3-ил-окси)-N-тиазол-2-ил-3-(4Н-[1,2,4]триазол-3-илсульфанил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)бензамид,

5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-N-(4-метил-тиазол-2-ил)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенилсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

3-(3-фтор-фенилтио)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(пиридин-4-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метил-пиридин-3-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,

N-[3-гидроксиметил-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)бензамид,

5-(3-гидрокси-1-метилэтокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-[5-метил-1,2,4-тиадиазол-3-ил]бензамид,

5-(гидрокси-1-метилэтокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил]бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1,2,5-тиадиазол-3-ил]бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4-трифторметил-тиазол-2-ил]бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиридазин-3-ил]бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(3-изопропил-[1,2,4]-триазол-5-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(3-метил-[1,2,4]-оксадиазол-5-ил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)тиазол-2-ил]-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,

N-(4-циано-тиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиридин-2-ил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метил-изотиазол-3-ил)бензамид,

5-(3-гидрокси-циклопентилокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазол-2-ил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(5-метокси-тиазол-2-ил)бензамид,

5-(1-гидроксиметил-2-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиазол-2-ил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)бензамид,

N-(1-ацетил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,

N-(5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазол-2-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,

5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(тиено[3,2-d]тиазол-2-ил)бензамид,

3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,

3-(4-циано-фенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

3-(4-этилсульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

5-(3-гидрокси-1-метил-пропокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

3-(4-этансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-изопропилсульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(4-гидрокси-4-метил-4,5,6,6а-тетрагидро-3аН-циклопентатиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,

3-(4-диметилкарбамоил-фенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

3-(4-ацетилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(1,3,4-тиадиазол-2-илсульфанил)бензамид,

N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метоксикарбониламинометил-фенокси)-N-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензамид,

5-(1-гидроксиметил-пропокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

5-изопропокси-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенилсульфанил)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

5-циклопропилокси-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метоксиметил-пропокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,

5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-гидроксиметил-пропокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

5-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-3-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

трет-бутиловый эфир 2-[3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)фенокси]пропионовой кислоты,

3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,

3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)бензамид,

N-(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)бензамид,

5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,

3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-метокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

2-[3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)фенокси]пропионовая кислота,

3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-изопропокси-N-(пиразол-3-ил)бензамид,

3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-изопропокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид,

3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(пиридин-2-ил)бензамид,

3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид,

5-(2-фтор-1-метил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

5-(2-хлор-1-метил-этокси)-3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)бензамид,

5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(пиридин-2-ил)бензамид,

5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонилпиридин-3-илокси)-N-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид,

3-(4-диметилсульфамоилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(3-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(6-изопропилсульфонилпиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

3-(3-хлор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-3-илокси)бензамид,

5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-3-илокси)бензамид,

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-4-илокси)бензамид,

5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(пиридин-4-илокси)бензамид,

2-[3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-илкарбамоил)фенокси]пропионовая кислота или

5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид,

или его фармацевтически приемлемая соль;

(16) Соединение

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-тиазол-2-ил-бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;

(17) Соединение

N-(4-гидроксиметил-тиазол-2-ил)-3-(4-метансульфонилфенокси)-5-(1-метоксиметилпропокси)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;

(18) Соединение

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-пиридин-2-ил-бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;

(19) Соединение

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(2-метилтиазол-4-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;

(20) Соединение

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-([1,3,4]тиадиазол-2-илсульфанил)-N-тиазол-2-ил-бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;

(21) Соединение

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;

(22) Соединение

5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-3-(4-метансульфонил-фенокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;

(23) Соединение

3-(3-фтор-4-метансульфонилфенокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;

(24) Соединение

3-(6-этансульфонилпиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;

(25) Соединение

3-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-5-изопропокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;

(26) Соединение

5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-N-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;

(27) Соединение

3-(6-этансульфонил-пиридин-3-илокси)-5-(2-гидрокси-1-метил-этокси)-N-(изоксазол-3-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;

(28) Соединение

5-(2-фтор-1-фторметил-этокси)-3-(6-метансульфонил-пиридин-3-илокси)-N-(пиразол-3-ил)бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль;

(29) Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения, профилактики или предотвращения приступа диабета типа II, включающая следующие ингредиенты (1)-(3):

(1) соединение представленное формулой (I),

(2) 1, 2 или более соединений, выбранных из группы, состоящей из следующих (a)-(g):

(а) другие активаторы глюкокиназы,

(b) бисгуаниды,

(c) агонисты PPAR

(d) инсулин,

(e) соматостатин,

(f) ингибиторы α-глюкозидазы и

(g) вещества, способствующие секреции инсулина, и

(3) фармацевтически приемлемый носитель;

(30) Активатор глюкокиназы, включающий соединение по любому из пунктов (1)-(28), указанных выше, в качестве активного ингредиента;

(31) Лекарственный препарат для лечения и/или профилактики диабета, включающее соединение по любому из пунктов (1) - (28), указанных выше, в качестве активного ингредиента; и

(32) Лекарственный препарат для лечения и/или профилактики ожирения и тучности, включающее соединение по любому из пунктов (1) - (28), указанных выше, в качестве активного ингредиента.

Значения терминов, используемых в настоящем описании, будут объяснены, и соединения изобретения будут подробно раскрыты ниже.

"Арильная" группа представляет С6-14 углеводородную арильную группу, примеры которой включают фенил, нафтил, бифенил и антрил.

"Низшая алкильная" группа представляет предпочтительно С1-6 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, примеры которой включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, неопентил, изопентил, 1,1-диметилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,2,2-триметилпропил и 1-этил-2-метилпропил.

"Низшая алкенильная" группа представляет С1-6 низшую алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, примеры которой включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил и 1-пентенил.

"Алкокси" группа представляет группу, в которой водород гидроксильной группы замещен вышеупомянутой низшей алкильной группой и примеры которой включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси и изогексилокси.

"Гетероарильная" группа представляет 5- - 7-членную моноциклическую группу, имеющую в гетероарильной группе 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, или бициклическую гетероарильную группу, включающую такую моноциклическую гетероарильную группу, конденсированную с бензольным кольцом или пиридиновым кольцом, и ее примеры включают фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолил, пиразинил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хинолидинил, хиноксалинил, циннолинил, бензимидазолил, имидазопиридил, бензофуранил, нафтилидинил, 1,2-бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, оксазолопиридил, пиридотиазолил, изотиазолопиридил и бензотиенил.

"Атом галогена" представляет, например, фтор, хлор, бром, йод или аналогичные.

"Гидроксиалкильная" группа представляет группу, в которой один водород вышеупомянутой низшей алкильной группы является замещенным гидроксигруппой, и ее примеры включают гидроксиметил, гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил и 2-гидрокси-1-метил-этил.

"Алкилкарбамоильная" группа представляет карбамоильную группу монозамещенную вышеупомянутой низшей алкильной группой, и ее примеры включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, втор-бутилкарбамоил и трет-бутилкарбамоил.

"Диалкилкарбамоильная" группа представляет карбамоильную группу, дизамещенную идентичными или разными низшими алкильными группами, и примеры "диалкилкарбамоильных" групп включают диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил, дипропилкарбамоил, метилпропилкарбамоил и диизопропилкарбамоил.

"Алкиламино" группа представляет аминогруппу, монозамещенную вышеупомянутой низшей алкильной группой, и ее примеры включают метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, втор-бутиламино и трет-бутиламино.

"Диалкиламино" группа представляет аминогруппу, дизамещенную идентичными или разными низшими алкильными группами, и ее примеры включают диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, метилпропиламино и диизопропиламино.

"Аминоалкильная" группа представляет группу, в которой один водород вышеупомянутой алкильной группы является за