Способ ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов

Способ ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способу ингибирования продуцирования остаточного липопротеина, включающему введение соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении CETP (транспортного белка холестерилового эфира), субъекту, и к ингибитору продуцирования остаточного липопротеина, содержащему соединение, обладающее CETP-ингибирующей активностью, в качестве активного ингредиента. Далее, данное изобретение относится к профилактическому или терапевтическому средству, применяемому в случае гиперлипидемии, артериосклероза или гипер(остаточный липопротеин)емии, который содержит такое соединение, обладающее CETP-ингибирующей активностью, в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Жировые компоненты в крови присутствуют в виде липопротеинов, которые связаны с аполипопротеином. Эти сывороточные липопротеины на основе их плотностей классифицируются на хиломикроны (СМ), хиломикронный остаточный липопротеин очень низкой плотности (VLDL), липопротеин средней плотности (остаточный липопротеин; IDL), липопротеин низкой плотности (LDL) и липопротеиин высокой плотности (HDL).

Остаточный липопротеин является липопротеином промежуточной формы, продуцируемой при метаболизме СМ или VLDL (богатых триглицеридами (TG) липопротеинов) в крови, вследствие действия ферментов, таких как липопротеинлипаза (LPL) и т.п. Например, промежуточный метаболит при превращении VLDL в LDL является остатком VLDL и подобным образом метаболит СМ является остатком СМ.

Для продуцирования остаточных липопротеинов могут быть указаны два основных пути. Во-первых, СМ, который транспортирует экзогенный жир, продуцируется в тонкой кишке, протекает через мезентериальный лимфатический узел и протекает в кровь из грудного протока. Этот СМ в кровотоке подвергается действию LPL, и TG в СМ-частице гидролизуется с образованием остатка СМ.

С другой стороны, VLDL, который транспортирует эндогенный жир, продуцируется в печени и непосредственно высвобождается в кровь из печени. После этого, подобно СМ, TG диссоциируется из VLDL вследствие действия LPL и образуется остаток VLDL.

Эти остаточные липопротеины являются клинически важными в качестве стимулирующих артериосклероз липопротеинов. Гиперлипидемию типа, ассоциированной с увеличенным остаточным липопротеином в сыворотке натощак ранним утром, называют гипер(остаточный липопротеин)емией.

Гипер(остаточный липопротеин)емия включает наследственную гипер(остаточный липопротеин)емию, такую как семейная дисбеталипидемия, семейная недостаточность липазы, семейная общая гиперлипедимия и т.п., и вторичную гипер(остаточный липопротеин)емию, которая проявляется как результат диабетической гипертриглицеридемии, гипотироидизма, нефритического синдрома и т.п.

Считается, что многие липопротеины способны вызывать артериосклероз, внутриартериальный тромбоз, заболевания коронарных артерий и т.п. В частности, считается, что остаточный липопротеин в большой степени участвует в образовании артериосклеротического повреждения, так как, в отличие от LDL и т.д., он фагоцитируется макрофагами и стимулирует образование пенистых (ксантомных) клеток без подвергания дополнительной модификации.

В противоположность этому, известно, что СЕТР участвует в метаболизме липопротеинов в плазме физиологически и особенно сильно вовлечен в метаболизм HDL среди этих липопротеинов. Ввиду того, что HDL предотвращает накопление холестерина в периферических клетках посредством поглощения и антиокисления холестерина, считается, что он является липопротеином, который действует как защита против артериосклероза. Действительно, ряд эпидемиологических исследований показали, что уменьшение СЕ (холестерилового эфира) HDL в крови является одним из факторов риска заболеваний коронарных артерий. Было также выяснено, что активность СЕТР варьируется среди видов животных, причем артериосклероз, обусловленный нагрузкой холестерина, едва ли индуцируется у животных с низкой активностью СЕТР, и, наоборот, легко индуцируется у животных с более высокой активностью СЕТР, и что гипер-HDL-холестеринемия и гипо-LDL(липопротеин низкой плотности)емия индуцируются в случае СЕТР-недостаточности, делая, таким образом, затруднительным развитие артериосклероза, что, в свою очередь, приводит к признанию важности HDL крови, а также важности СЕТР в качестве фактора риска артериосклероза.

Известно, что остаточный липопротеин имеет, кроме стимулирующего, образование пенистых (ксантомных) клеток макрофагов действия, множественные действия, приводящие к возникновению и прогрессированию артериосклероза, такие как стимулирующее агрегацию тромбоцитов действие, ингибирующее действие на эндотелий-зависимую реакцию васкулярной релаксации и т.п. Действительно, сообщалось, что увеличение количества остаточного липопротеина увеличивает события коронарных артерий и неожиданную, связанную с сердцем, смерть. Между тем, известно, что концентрация в крови остаточного липопротеина обнаруживает значительную положительную корреляцию с концентрацией в крови LDL низкой плотности, который называют очень плохим липопротеином, и широко признается, что снижение в крови концентрации остаточного липопротеина является очень полезным для профилактики или лечения артериосклероза. Однако хотя отмечалось участие LPL в образовании остаточного липопротеина, ничего, кроме этого, не известно.

Поскольку при сравнении состава жира СМ/VLDL и остаточного липопротеина остаточные липопротеины обнаруживают увеличенное содержание СЕ и уменьшенное содержание TG в сравнении с СМ/VLDL, существует вероятность того, что перенос СЕ, находящегося в HDL, в СМ/VLDL, обусловленный СЕТР, и перенос TG, находящегося в СМ/VLDL, в HDL может приводить к продуцированию остаточных липопротеинов (см. NIPPONRINSHO vol. 59, extra number 2 (2001), pp. 545-549).

Однако перенос СЕ, находящегося в HDL, в СМ/VLDL, обусловленный СЕТР, который приводит к образованию остаточного липопротеина, не был продемонстрирован, и нет экспериментального доказательства этого действия.

Раскрытие изобретения

Целью данного изобретения является обеспечение способа ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов, включающего введение соединения, обладающего CETP-ингибирующей активностью, субъекту, нуждающемуся в таком введении, и ингибитора продуцирования остаточных липопротеинов, содержащего соединение, обладающее CETP-ингибирующей активностью, в качестве активного ингредиента. Следующей целью является обеспечение профилактического или терапевтического средства, используемого в случае гиперлипидемии, артериосклероза, гипер(остаточный липопротеин)емии и т.п., которое содержит такое соединение, обладающее CETP-ингибирующей активностью, в качестве активного ингредиента.

Авторы данного изобретения провели интенсивные исследования для достижения вышеуказанных целей и действительно обнаружили, что СЕТР переносит СЕ, находящийся в HDL, в СМ и/или VLDL, стимулируя продуцирование остаточных липопротеинов. Кроме того, они обнаружили, что СЕТР-ингибитор ингибирует перенос СЕ, находящегося в HDL, в СМ и/или VLDL и ингибирует продуцирование остаточных липопротеинов, что привело к завершению данного изобретения.

То есть, данное изобретение обеспечивает следующее.

[1] Способ ингибирования продуцирования остаточных липопротеинов, включающий введение соединения, обладающего CETP-ингибирующей активностью, субъекту, нуждающемуся в таком введении.

[2] Ингибитор продуцирования остаточных липопротеинов, содержащий соединение, обладающее CETP-ингибирующей активностью, в качестве активного ингредиента.

[3] Способ ингибирования переноса холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL, включающий введение соединения, обладающего CETP-ингибирующей активностью, субъекту, нуждающемуся в таком введении.

[4] Ингибитор переноса холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL, содержащий соединение, обладающее CETP-ингибирующей активностью, в качестве активного ингредиента.

[5] СЕТР-ингибитор, имеющий ингибирующую активность в отношении переноса холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL.

[6] Способ по [1], где ингибирование продуцирования остаточных липопротеинов достигается ингибированием переноса холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL вследствие СЕТР-ингибирующей активности.

[7] Ингибитор по [2], где соединение, обладающее CETP-ингибирующей активностью, ингибирует перенос холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL вследствие СЕТР-ингибирующей активности.

[8] СЕТР-ингибитор, который ингибирует перенос холестерилового эфира, находящегося в HDL, в хиломикрон и/или VLDL, и имеет ингибирующую продуцирование остаточного липопротеина активность.

[9] Способ по [1] или [6], где остаточным липопротеином является остаток хиломикрона.

[10] Ингибитор по [2], [7] или [8], где остаточным липопротеином является остаток хиломикрона.

[11] Способ по [1] или [6], где остаточным липопротеином является остаток VLDL.

[12] Ингибитор по [2], [7] или [8], где остаточным липопротеином является остаток VLDL.

[13] Способ по [1], [3] или [6], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является S-{2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил}-2-метилпропантиоат.

[14] Ингибитор по [2], [4] или [7], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является S-{2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил}-2-метилпропантиоат.

[15] Ингибитор по [5] или [8], который является S-{2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил}-2-метилпропантиоатом.

[16] Способ по [1], [3] или [6], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является этиловый эфир (2R,4S)-4-[[3,5-бис(трифторметил)бензил](метоксикарбонил)амино]-2-этил-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоновой кислоты, его ангидрид, этанолят или кристалл.

[17] Ингибитор по [2], [4] или [7], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является этиловый эфир (2R,4S)-4-[[3,5-бис(трифторметил)бензил](метоксикарбонил)амино]-2-этил-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоновой кислоты, его ангидрид, этанолят или кристалл.

[18] Ингибитор по [5] или [8], который является этиловым эфиром (2R,4S)-4-[[3,5-бис(трифторметил)бензил](метоксикарбонил)амино]-2-этил-6-(трифторметил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоновой кислоты, его ангидридом, этанолятом или кристаллом.

[19] Способ по [1], [3] или [6], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является метил(3-циано-5-трифторметилбензил)-[6-(N-циклопентилметил-N-этиламино)индан-5-илметил}карбамат.

[20] Ингибитор по [2], [4] или [7], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является метил(3-циано-5-трифторметилбензил)-[6-(N-циклопентилметил-N-этиламино)индан-5-илметил}карбамат.

[21] Ингибитор по [5] или [8], который является метил(3-циано-5-трифторметилбензил)-[6-(N-циклопентилметил-N-этиламино)индан-5-илметил}карбаматом.

[22] Способ по [1], [3] или [6], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты.

[23] Ингибитор по [2], [4] или [7], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является метансульфонат транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты.

[24] Ингибитор по [5] или [8], который является метансульфонатом транс-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-метил-4-трифторметилфенил)-N-этиламино]метил}циклогексил)уксусной кислоты.

[25] Способ по [1], [3] или [6], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является соединение, представленное формулой (VII)

где

R означает прямую или разветвленную С_1-10алкильную группу, прямую или разветвленную С_2-10алкенильную группу, галогенированную низшую С₁-С₄алкильную группу, необязательно замещенную С_3-10циклоалкильную группу, необязательно замещенную С_5-8циклоалкенильную группу, необязательно замещенную С_3-10циклоалкилС_1-10алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную аралкильную группу или необязательно замещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атом серы;

Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ являются одинаковыми или различными, и каждый означает атом водорода, атом галогена, низшую С_1-4алкильную группу, галогенированную низшую С_1-4алкильную группу, низшую С_1-4алкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, ацильную группу или арильную группу;

Y означает -СО- или -SO₂-; и

Z означает атом водорода или меркаптозащитную группу,

его пролекарство, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат или его сольват.

[26] Ингибитор по [2], [4] или [7], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является соединение формулы (VII), определенной в [25], его пролекарство, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат или его сольват.

[27] Ингибитор по [5] или [8], который является соединением формулы (VII), определенной в [25], его пролекарством, его фармацевтически приемлемой солью или его гидратом или его сольватом.

[28] Способ по [1], [3] или [6], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является соединение, представленное формулой (VIII)

где

R означает прямую или разветвленную С_1-10алкильную группу, прямую или разветвленную С_1-10алкенильную группу, галогенированную низшую С_1-4алкильную группу, С_3-10циклоалкильную группу, С_5-8циклоалкенильную группу, С_3-10циклоалкилС_1-10алкильную группу (где циклоалкильная группа, циклоалкенильная группа и циклоалкилалкильная группа, каждая необязательно замещена группой, выбранной из прямой или разветвленной С_1-10алкильной группы, прямой или разветвленной С_2-10алкенильной группы, С_3-10циклоалкильной группы, С_5-8циклоалкенильной группы, С_3-10циклоалкилС_1-10алкильной группы, арильной группы, аминогруппы, низшей С_1-4алкиламиногруппы, ациламиногруппы, оксогруппы, аралкильной группы и арилалкенильной группы), арильную группу, аралкильную группу или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 атома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы (где арильная группа, аралкильная группа и гетероциклическая группа, каждая необязательно замещена группой, выбранной из прямой или разветвленной С₁-С₁₀алкильной группы, прямой или разветвленной С_2-10алкенильной группы, атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, необязательно замещенной низшей С_1-4алкильной группой или ацильной группой, гидроксильной группы, низшей С_1-4алкоксигруппы, низшей С_1-4алкилтиогруппы, галогенированной низшей С_1-4алкильной группы, ацильной группы и оксогруппы);

Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает атом водорода, атом галогена, низшую С_1-4алкильную группу, галогенированную низшую С_1-4алкильную группу, низшую С_1-4алкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, ацильную группу или арильную группу;

Y означает -СО- или -SO₂-; и

Z означает атом водорода или меркаптозащитную группу, выбранную из группы, которая образует дисульфидную форму, которая является димером, низшую С_1-4алкоксиметильную группу,

низшую С_1-4алкилтиометильную группу, аралкилоксиметильную группу,

аралкилтиометильную группу, С_3-10циклоалкилоксиметильную группу,

С_5-8циклоалкенилоксиметильную группу,

С_3-10циклоалкилС_1-10алкоксиметильную группу,

арилоксиметильную группу, арилтиометильную группу,

ацильную группу, ацилоксигруппу,

аминокарбонилоксиметильную группу, тиокарбонильную группу и

тиогруппу,

его пролекарство, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат или его сольват.

[29] Ингибитор по [2], [4] или [7], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является соединение формулы (VIII), определенной в [28], его пролекарство, его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат или его сольват.

[30] Ингибитор по [5] или [8], который является соединением формулы (VIII), определенной в [28], его пролекарством, его фармацевтически приемлемой солью или его гидратом или его сольватом.

[31] Способ по п. [28], где соединение формулы (VIII) является соединением, выбранным из группы, состоящей из таких соединений, как

бис-[2-(пивалоиламино)фенил]дисульфид;

бис-[2-(2-пропилпентаноиламино)фенил]дисульфид;

бис-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфид;

бис-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил]дисульфид;

бис-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфид;

N-(2-меркаптофенил)-2,2-диметилпропионамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-метилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-изопропилциклогексанкарбоксамид;

N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамид;

N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамид;

N-(2-меркапто-5-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркапто-4-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамид;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир тиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(пивалоиламино)фениловый]эфир фенилтиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2-ацетиламино-3-фенилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 3-пиридинтиокарбоновой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир хлортиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир метокситиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир тиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир фенокситиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2-метилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 4-хлорфенокситиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир циклопропантиокарбоновой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2-ацетиламино-4-карбамоилтиомасляной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2-гидрокси-2-метилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир тиоуксусной кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-трифторметилфениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир О-метилового эфира тиокарбоновой кислоты;

S-фениловый эфир S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенилового]эфира дитиокарбоновой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир N-фенилтиокарбаминовой кислоты;

S-[2-(пивалоиламино)-4-трифторметилфениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(2-циклогексилпропиониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-пентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилметилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-циклогексилметилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-изопропилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогептанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклобутанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-нитрофениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4-циано-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[5-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дифтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[5-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

бис-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфид;

2-тетрагидрофурилметил-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфид;

N-(2-меркаптофенил)-1-этилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-пропилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-бутилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-изобутилциклогексанкарбоксамид;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир циклогексантиокарбоновой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир тиобензойной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 5-карбокситиопентановой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-метилфениловый]эфир тиоуксусной кислоты;

бис-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фенил]дисульфид;

N-(2-меркаптофенил)-1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоксамид;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир 2-метилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2-метилтиопропионовой кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир 1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоновой кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир тиоуксусной кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир метокситиоуксусной кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир 2-гидрокси-2-метилтиопропионовой кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир 4-хлорфенокситиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 4-хлорфенокситиоуксусной кислоты и

S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоновой кислоты, их пролекарство, их фармацевтически приемлемая соль или их гидрат или сольват.

[32] Ингибитор по [29] или [30], где соединением формулы (VIII) является соединение, выбранное из группы, состоящей из таких соединений, как

бис-[2-(пивалоиламино)фенил]дисульфид;

бис-[2-(2-пропилпентаноиламино)фенил]дисульфид;

бис-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфид;

бис-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил]дисульфид;

бис-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфид;

N-(2-меркаптофенил)-2,2-диметилпропионамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-метилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-изопропилциклогексанкарбоксамид;

N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамид;

N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамид;

N-(2-меркапто-5-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркапто-4-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамид;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир тиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(пивалоиламино)фениловый]эфир фенилтиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2-ацетиламино-3-фенилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 3-пиридинтиокарбоновой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир хлортиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир метокситиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир тиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир фенокситиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2-метилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 4-хлорфенокситиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир циклопропантиокарбоновой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2-ацетиламино-4-карбамоилтиомасляной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2-гидрокси-2-метилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир тиоуксусной кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-трифторметилфениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир О-метилового эфира тиокарбоновой кислоты;

S-фениловый эфир S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенилового]эфира дитиокарбоновой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир N-фенилтиокарбаминовой кислоты;

S-[2-(пивалоиламино)-4-трифторметилфениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(2-циклогексилпропиониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-пентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилметилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-циклогексилметилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-изопропилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогептанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклобутанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-нитрофениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4-циано-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[5-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[4,5-дифтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[5-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

бис-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфид;

2-тетрагидрофурилметил-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфид;

N-(2-меркаптофенил)-1-этилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-пропилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-бутилциклогексанкарбоксамид;

N-(2-меркаптофенил)-1-изобутилциклогексанкарбоксамид;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир циклогексантиокарбоновой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир тиобензойной кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 5-карбокситиопентановой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-метилфениловый]эфир тиоуксусной кислоты;

бис-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фенил]дисульфид;

N-(2-меркаптофенил)-1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоксамид;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир 2-метилтиопропионовой кислоты;

S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 2-метилтиопропионовой кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир 1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоновой кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир тиоуксусной кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир 2,2-диметилтиопропионовой кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир метокситиоуксусной кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир 2-гидрокси-2-метилтиопропионовой кислоты;

S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фениловый]эфир 4-хлорфенокситиоуксусной кислоты;

S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 4-хлорфенокситиоуксусной кислоты и

S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фениловый]эфир 1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоновой кислоты, их пролекарство, их фармацевтически приемлемая соль или их гидрат или сольват.

[33] Способ по [1], [3] или [6], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является соединение дибензиламина, представленное формулой (IX)

где

R¹ и R² являются одинаковыми или различными и каждый означает атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу или С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена;

R³, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными и каждый означает атом водорода, атом галогена, С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, С_1-5алкилтиогруппу, необязательно замещенную атомом галогена, или С_1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, или R³ и R⁴ или R⁴ и R⁵ могут образовывать вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, гомоциклическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители), или гетероциклическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители);

А означает -N(R⁷)(R⁸) (где R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, и каждый означает атом водорода, С_1-6алкильную группу (где С_1-6алкильная группа необязательно замещена фенильной группой или -(СН₂)_m-COOR⁹ (где R⁹ означает атом водорода или С_1-6алкильную группу, и m равно 0 или целому числу 1-5)) или С_4-10циклоалкилалкильную группу (где С_4-10циклоалкилалкильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, цианогруппы, ацильной группы, С_1-6алкоксигруппы, С_1-6алкильной группы (где С_1-6алкильная группа необязательно замещена гидроксильной группой, С_1-6алкоксигруппой или фосфоногруппой), -(СН₂)_q-CON(R²⁰)(R²¹) (где R²⁰ и R²¹ являются одинаковыми или различными и каждый означает атом водорода или С_1-6алкильную группу, и q равно 0 или целому числу 1-5) или -(CH₂)_r-COOR¹⁰ (где R¹⁰ означает атом водорода или С_1-6алкильную группу, и r равно 0 или целому числу 1-5)), -C(R¹¹)(R¹²)(R¹³) (где R¹¹, R¹² и R¹³ являются одинаковыми или различными и каждый означает атом водорода, С_1-6алкильную группу (где С_1-6алкильная группа необязательно замещена фенильной группой или -COOR⁹ (где R⁹ имеет определенное выше значение)) или С_4-10циклоалкилалкильную группу (где С_4-10циклоалкилалкильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, цианогруппы, ацильной группы, С_1-6алкоксигруппы, С_1-6алкильной группы (где С_1-6алкильная группа необязательно замещена гидроксильной группой, С_1-6алкоксигруппой или фосфоногруппой), -(CH₂)_q-CON(R²⁰)(R²¹) (где R²⁰, R²¹ и q имеют определенные выше значения) или -(CH₂)_r-COOR¹⁰ (где R¹⁰ и r имеют определенные выше значения)) или -О-С(R¹¹)(R¹²)(R¹³) (где R¹¹, R¹² и R¹³ имеют определенные выше значения);

кольцо В означает арильную группу или гетероциклический остаток;

R⁶ означает атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксильную группу, цианогруппу, ацильную группу, С_1-6алкоксигруппу, С_2-6алкенильную группу или С_1-6алкильную группу (где С_1-6алкильная группа необязательно замещена гидроксильной группой или -COOR¹⁴ (где R¹⁴ означает атом водорода или С_1-6алкильную группу)) и

n равно целому числу 1-3;

или его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[34] Ингибитор по [2], [4] или [7], где соединением, обладающим CETP-ингибирующей активностью, является соединение формулы (IX), определенной в [33], или его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль.

[35] Ингибитор по [5] или [8], который является соединением формулы (IX), определенной в [33], или его пролекарством или его фармацевтически приемлемой солью.

[36] Способ по [33], где соединением формулы (IX) является соединение, выбранное из группы, состоящей из таких соединений, как

N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин,

3-{[N-[3-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амин,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амина,

N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2Н-тетразол-5-ил)-[3,5-бис(трифторметил)бензил]амин,

гидрохлорид N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(пиримидин-2-ил)амина,

N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амин,

гидрохлорид 5-{[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)амино]метил}индан-5-ил)-N-этиламино}пентановой кислоты,

метил-транс-4-{[N-(2-[N'-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил)-4-трифторметоксифенил)-N-этиламино]метил}циклогексанкарбоксилат,

3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)амин,

N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)амин,

3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-фениламино}метил)-5-трифторметилбензонитрил,

3-{[N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(4,5-диметилтиазол-2-ил)амино]метил}-5-трифторметилбензонитрил,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(тиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид 3-({N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-N-(тиазол-2-ил)амино}метил)-5-трифторметилбензонитрила,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(оксазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентилметил-N'-этиламино)индан-5-илметил]-(5-метилтиазол-2-ил)амина,

гидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-N-[6-(N'-циклопентил