Производные авермектина в1 и моносахарида авермектина в1, имеющие алкоксиметильный заместитель в положении 4"- или 4'-

Производные авермектина в1 и моносахарида авермектина в1, имеющие алкоксиметильный заместитель в положении 4"- или 4'-

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к соединению формулы (I)

где

n равно 0 или 1;

А-В является -СН=СН- или -СН₂-СН₂-;

R₁ является С₁-С₁₂-алкилом, С₃-С₈-циклоалкилом или С₂-С₁₂-алкенилом;

R₂ является С₁-С₁₂-алкилом, С₁-С₁₂-алкенилом, С₂-С₁₂-алкинилом; или С₁-С₁₂-алкилом, С₂-С₁₂-алкенилом или С₂-С₁₂-алкинилом, которые имеют от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из ОН, галогена, CN, -N₃, -NO₂, С₃-С₈-циклоалкила, который необязательно замещен одной-тремя С₁-С₆-алкильными группами, С₃-С₈-циклоалкенил, который необязательно замещен одной-тремя С₁-С₆-алкильными группами, норборниленила, С₃-С₈-галогенциклоалкила, С₁-С₁₂-алкокси, С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкокси, С₃-С₈-циклоалкокси, С₁-С₁₂-галогеналкокси, С₁-С₁₂-алкилтио, С₃-С₈-циклоалкилтио, С₁-С₁₂-галогеналкилтио, С₁-С₁₂-алкилсульфинила, С₃-С₈-циклоалкилсульфинила, С₁-С₁₂-галогеналкилсульфинила, С₃-С₈-галогенциклоалкилсульфинила, С₁-С₁₂-алкилсульфонила, С₃-С₈-циклоалкилсульфонила, С₁-С₁₂-галогеналкилсульфонила, С₃-С₈-галогенциклоалкилсульфонила, -NR₄R₆, -X-C(=Y)-R₄, -X-C(=Y)-Z-R₄, -P(=O)(OC₁-С₆-алкил)₂, арила, гетероциклила, арилокси, арилтио и гетероциклилокси; где арил, гетероциклил, арилокси, арилтио и гетероциклилокси группы необязательно, в зависимости от возможностей замещения кольца, замещены одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, CN, NO₂, С₁-С₁₂-алкила, С₃-С₈-циклоалкил, С₁-С₁₂-галогеналкила, С₁-С₁₂-алкокси, С₁-С₁₂-галогеналкокси, С₁-С₁₂-алкилтио, С₁-С₁₂-галогеналкилтио, С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкила, С₂-С₈-алкенила, С₂-С₈-алкинила, Si(С₁-С₁₂-алкил)₃, -X-C(=Y)-R₄, -X-C(=Y)-Z-R₄, арила, арилокси, гетероциклила и гетероциклилокси; или

R₂ является арилом, гетероциклилом, С₃-С₈-циклоалкилом, С₃-С₈-циклоалкенилом; или арилом, гетероциклилом, С₃-С₈-циклоалкилом или С₃-С₈-циклоалкенилом, которые необязательно, в зависимости от возможностей замещения кольца, замещены одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, галогена, CN, NO₂, С₁-С₁₂-алкила, С₃-С₈-циклоалкила, С₁-С₁₂-галогеналкила, С₁-С₁₂-алкокси, С₁-С₁₂-галогеналкокси, С₁-С₁₂-алкилтио, С₁-С₁₂-галогеналкилтио, С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкила, диметиламино-С₁-С₆-алкокси, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₈-алкинила, метилендиокси, арила, арилокси, гетероциклила и гетероциклилокси;

R₃ является Н, С₁-С₁₂-алкилом или С₁-С₁₂-алкилом, который имеет от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из ОН, галогена, CN, -N₃, -NO₂; С₃-С₈-циклоалкила, который необязательно замещен одной-тремя С₁-С₆-алкильными группами; норборниленила; С₃-С₈-циклоалкенила, который необязательно замещен одной-тремя метильными группами; С₃-С₈-галоциклоалкила, С₁-С₁₂-алкокси, С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкокси, С₃-С₈-циклоалкокси, С₁-С₁₂-галогеналкокси, С₁-С₁₂-алкилтио, С₃-С₈-циклоалкилтио, С₁-С₁₂-галогеналкилтио, С₁-С₁₂-алкилсульфинила, С₃-С₈-циклоалкилсульфинила, С₁-С₁₂-галогеналкилсульфинила, С₃-С₈-галогенциклоалкилсульфинила, С₁-С₁₂-алкилсульфонила, С₃-С₈-циклоалкилсульфонила, С₁-С₁₂-галогеналкилсульфонила, С₃-С₈-галогенциклоалкилсульфонила, -NR₄R₆, -X-C(=Y)-R₄, -X-C(=Y)-Z-R₄, -P(=O)(OC₁-С₆-алкил)₂, арила, гетероциклила, арилокси, арилтио и гетероциклилокси; где арил, гетероциклил, арилокси, арилтио и гетероциклилокси группы необязательно, в зависимости от возможностей замещения кольца, замещены одним-пятью заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, CN, NO₂, С₁-С₁₂-алкил, С₃-С₈-циклоалкил, С₁-С₁₂-галогеналкил, С₁-С₁₂-алкокси, С₁-С₁₂-галогеналкокси, С₁-С₁₂-алкилтио, С₁-С₁₂-галогеналкилтио, С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, Si(С₁-С₁₂-алкил)₃, -X-C(=Y)-R₄, -X-C(=Y)-Z-R₄, арил, арилокси, гетероциклил и гетероциклилокси; или

R₂ и R₃ вместе являются трех-семичленным алкиленовым или четырех-семичленным алкениленовым мостиком, где одна-две СН₂-группы могут быть независимо друг от друга замещены группой -С(=О), -C(=S)-, O, S, -NR₅-, -OC(=O)-O-, -OC(=O)S-, -OC(=O)N(R₅)-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=O)N(R₅)-, -N(R₅)C(=O)S-, -N(R₅)C(=O)N(R₅)-, и где алкиленовый или алкениленовый мостик может быть независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₄-алкила, который необязательно замещен одним-пятью заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ОН, галоген, CN, NO₂, -N₃ и С₁-С₄-алкокси;

Х является О, NR₅ или связью;

Y является О или S;

Z является O, S или NR₅;

R₄ является Н, С₁-С₁₂-алкилом, который необязательно замещен одним-пятью заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С₁-С₆-алкокси и CN; С₂-С₈-алкенилом, С₂-С₈-алкинилом, арилом, гетероциклилом, арил-С₁-С₁₂-алкилом, гетероциклил-С₁-С₁₂-алкилом; или арилом, гетероциклилом, арил-С₁-С₁₂-алкилом, гетероциклил-С₁-С₁₂-алкилом, которые, в зависимости от возможностей замещения, независимо замещены в кольце одним-пятью заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-галогеналкил и С₁-С₆-галогеналкокси;

R₅ является Н, С₁-С₈-алкилом, С₃-С₈-циклоалкилом, С₂-С₈-алкенилом, С₂-С₈-алкинилом, бензилом или -C(=O)-С₁-С₁₂-алкилом;

R₆ является Н, С₁-С₁₂-алкилом, который необязательно замещен галогеном, С₁-С₆-алкокси, CN, С₂-С₈-алкенилом, С₂-С₈-галогеналенилом, С₂-С₈-алкинилом, С₁-С₁₂-галогеналкенилом, -X-C(=Y)-R₉, -X-C(=Y)-Z-R₉, -SO₂-R₉, арилом, гетероциклилом, арил-С₁-С₁₂-алкилом, гетероциклил-С₁-С₁₂-алкилом; или арилом, гетероциклилом, арил-С₁-С₁₂-алкилом, гетероциклил-С₁-С₁₂-алкилом, которые, в зависимости от возможностей замещения, необязательно замещены в кольце одним-пятью заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-галогеналкил или С₁-С₆-галогеналкокси; или

R₄ и R₆ вместе являются трех-пятичленным алкиленовым мостиком, где одна из метиленовых групп может быть замещена O, S или SO₂; и

R₉ является Н, С₁-С₁₂-алкилом, который необязательно замещен одним-пятью заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С₁-С₆-алкокси и CN; С₂-С₈-алкенилом, С₂-С₈-алкинилом, арилом, гетероциклилом, арил-С₁-С₁₂-алкилом, гетероциклил-С₁-С₁₂-алкилом; или арилом, гетероциклилом, арил-С₁-С₁₂-алкилом или гетероциклил-С₁-С₁₂-алкилом, которые, в зависимости от возможностей замещения, необязательно замещены в кольце одним-пятью заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-галогеналкил или С₁-С₆-галогеналкокси;

и, если применимо, к их E/Z изомерам, смесям E/Z изомеров и/или таутомерам, в каждом случае в свободной форме или в виде соли;

при условии, что соединение не является производным Авермектина В1, в котором n равно 1, R₃ является Н и R₂ является -СН₂-СН₂-ОСН₃ или -СН₂-СН₂-О-фенилом; не является производным В1, в котором n равно 2, R₃ является Н и R₂ является -СН₂-СН₂-О-фенилом; и не является производным В1, в котором А-В является -СН₂-СН₂-, n равно 1, R₃ является Н и R₂ является -СН₂-СН₂-ОСН₃;

к способу их получения и к применению этих соединений и их изомеров и таутомеров; к исходным материалам и промежуточным соединениям для получения соединений формулы (I); к пестицидным композициям, в которых активный ингредиент выбирают из соединений формулы (I) и их таутомеров; к способу получения указанных композиций; и к способу контроля вредителей с помощью данных композиций.

Выше и далее, связь, обозначенная символом в формулах (I), (II) и (IV) означает, что в ε - положении подразумевается S и R изомер.

В литературе для борьбы с вредителями предложены определенные макролидные соединения. Например, в патенте US 4199569 описываются макролидные соединения, обладающие противопаразитарной, инсектицидной и акарицидной активностью. Биологические свойства этих известных соединений являются не вполне удовлетворительными, и по этой причине существует необходимость в получении новых соединений, обладающих пестицидными свойствами, особенно для борьбы с насекомыми и членами отряда Acarina. Эта проблема решается данным изобретением посредством представленных соединений формулы (I).

Соединения, заявленные в соответствии с данным изобретением, представляют собой производные Авермектина. В патенте US 5830875 раскрываются производные авермектина и милбемицина, пригодные в качестве антигельминтного средства, инсектицидного и акарицидного средства. Авермектины известны специалистам в данной области техники. Они представляют собой группу близко родственных структурно соединений с пестицидным действием, которые получают ферментацией штамма микроорганизма Streptomyces avermitilis. Производные авермектинов могут быть получены обычным химическим синтезом.

Авермектины, получаемые из Streptomyces avermitilis, обозначены как A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a и В2b. Соединения с обозначением «А» имеют метокси радикал в положении 5; соединения, обозначенные «В», имеют ОН группу. Подгруппа «а» включает соединения, в которых заместитель R₁ (в положении 25) представляет собой втор-бутильный радикал; в подгруппе «b» в положении 25 находится изопропильный радикал. Номер 1 в наименовании соединения указывает на то, что атомы 22 и 23 связаны двойной связью; число 2 указывает на то, что они связаны одинарной связью, и атом углерода в положении 23 несет ОН группу. Указанные выше обозначения используются в описании данного изобретения применительно к неприродным производным Авермектина в соответствии с данным изобретением для обозначения определенного структурного типа, соответствующего природному Авермектину. В данном изобретении заявлены производные соединений группы В1 и В2, более конкретно смеси производных Авермектина В1а, В1b, В2а и В2b или соответствующих моносахаридов, имеющих в положении 4'- или 4"- (ε-положение) либо S-, либо R-конфигурацию.

Некоторые из соединений формулы (I) могут быть в виде таутомеров. Следовательно, любая ссылка на соединения формулы (I) выше и ниже должна пониматься как, если это применимо, включающая также соответствующие таутомеры, даже если последние не упомянуты отдельно в каждом случае.

Соединения формулы (I) и, если это применимо, их таутомеры, могут образовывать соли, например кислотно-аддитивные соли. Такие кислотно-аддитивные соли образуются, например, с сильными неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, например серная кислота, фосфорная кислота или галогенводородная кислота; с сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как незамещенные или замещенные, например галоген-замещенными С₁-С₄-алканкарбоновыми кислотами, например уксусной кислотой, ненасыщенными или насыщенными дикарбоновыми кислотами, например щавелевой кислотой, малоновой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой или фталевой кислотой, гидроксикарбоновыми кислотами, например аскорбиновой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой или лимонной кислотой, или бензойной кислотой; или с органическими сульфоновыми кислотами, такими как незамещенные или замещенные, например галоген-замещенными, С₁-С₄-алкан- или арилсульфоновыми кислотами, например метан- или п-толуолсульфоновой кислотой. Соединения формулы (I), которые имеют, по крайней мере, одну кислотную группу, могут также образовывать соли с основаниями. Подходящие соли с основаниями включают, например, соли с металлами, такие как соли со щелочными металлами или соли со щелочноземельными металлами, например натриевые, калиевые или магниевые соли; или соли с аммиаком или с органическим амином, таким как морфолин, пиперидин, пирролидин, моно-, ди- или три-низший алкиламин, например этиламин, диэтиламин, триэтиламин или диметилпропиламин, или моно-, ди- или тригидрокси низший алкиламин, например моно-, ди- или триэтаноламин. Если применимо, могут быть также получены соответствующие внутренние соли. Предпочтительна свободная форма. Среди солей соединений формулы (I) предпочтительны соли, применимые в агрохимии. Выше и ниже любая ссылка на свободные соединения формулы (I) или их соли включает, если это применимо, также соответствующие соли или свободные соединения формулы (I) соответственно. То же самое относится к таутомерам соединений формулы (I) и их солям.

Если не указано иначе, общие термины, применяющиеся выше и ниже, имеют представленные ниже значения.

Если не указано иначе, углеродсодержащие группы и соединения, каждое, содержат от 1 до вплоть 6, предпочтительно от 1 до вплоть 4, особенно предпочтительно 1 или 2 атома углерода.

Галоген применяется как группа сам по себе и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких как галогеналкил, галогеналкокси и галогеналкилтио, и включает фтор, хлор, бром или йод, особенно предпочтительно фтор, хлор или бром, более предпочтительно фтор или хлор.

Алкил - как группа сама по себе и как структурный элемент других групп и соединений, таких как галогеналкил, алкокси и алкилтио - является, в каждом случае, в зависимости от количества атомов углерода, содержащихся в группе или соединении, либо прямым, например метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил, либо разветвленным, например изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил или изогексил.

Циклоалкил - как группа сама по себе и как структурный элемент других групп и соединений, таких как галогенциклоалкил, циклоалкокси и циклоалкилтио - является, в каждом случае, в зависимости от количества атомов углерода, содержащихся в группе или соединении, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом или циклооктилом.

Алкенил - как группа сама по себе и как структурный элемент других групп и соединений - является в каждом случае, в зависимости от количества атомов углерода и сопряженных или выделенных двойных связей, содержащихся в группе или соединении, либо прямым, например винил, аллил, 2-бутенил, 3-пентенил, 1-гексенил, 1-гептенил, 1,3-гексадиенил или 1,3-октадиенил, либо разветвленным, например изопропенил, изобутенил, трет-пентенил, изогексенил, изогептенил или изооктенил. Предпочтительны алкенильные группы, имеющие от 3 до 12, предпочтительно от 3 до 6, более предпочтительно 3 или 4 атома углерода.

Алкинил - как группа сама по себе и как структурный элемент других групп и соединений - является в каждом случае, в зависимости от количества атомов углерода и сопряженных или выделенных тройных связей, содержащихся в группе или соединении, либо прямым, например этинил, пропаргил, 2-бутинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 1-гептинил, 3-гексен-1-инил или 1,5-гептадиен-3-инил, либо разветвленным, например 3-метилбут-1-инил, 4-этилпент-1-инил, 4-метилгекс-2-инил или 2-метилгепт-3-инил. Предпочтительны алкинильные группы, имеющие от 3 до 12, предпочтительно от 3 до 6, более предпочтительно 3 или 4 атома углерода.

Алкилен и алкенилен являются прямыми или разветвленными мостиковыми группами, особенно -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂(СН₃)СН₂-СН₂-, -СН₂С(СН₃)₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-СН₂- или -СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂.

Галогензамещенные углеродсодержащие группы представляют собой соединения, такие как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси или алкилтио, замещенные галогеном, которые могут быть частично галогенированы или пергалогенированы, причем в случае полигалогенирования галогеновые заместители могут быть одинаковыми или разными. Примером галоакила - как группы самой по себе и как структурного элемента других групп и соединений, таких как галоалкокси и галоалкилтио - является метил, замещенный от одного до трех раз фтором, хлором и/или бромом, такой как CHF₂ или CF₃; этил, замещенный от одного до пяти раз фтором, хлором и/или бромом, такой как CH₂CF₃, CF₂CF₃, CF₂CCl₃, CF₂CHCl₂, CF₂CHF₂, CF₂CFCl₂, CF₂CHBr₂, CF₂CHClF, CF₂CHBrF или CClFCHClF; пропил или изопропил, замещенный от одного до семи раз фтором, хлором и/или бромом, такой как CH₂CHBrCH₂Br, CF₂CHFCF₃, CH₂CF₂CF₃ или CH(CF₃)₂; бутил или его изомер, замещенный от одного до девяти раз фтором, хлором и/или бромом, такой как CF(CF₃)CHFCF₃ или CH₂(CF₂)₂CF₃; пентил или его изомер, замещенный от одного до одиннадцати раз фтором, хлором и/или бромом, такой как CF(CF₃)(CHF)₂CF₃ или CH₂(CF₂)₃CF₃; и гексил или его изомер, замещенный от одного до тринадцати раз фтором, хлором и/или бромом, такой как (CH₂)₄CHBrCH₂Br, CF₂(CHF)₄CF₃, CH₂(CF₂)₄CF₃ или C(CF₃)₂(CHF)₂CF₃.

Арил предпочтительно является фенилом, нафтилом, антраценилом или периленилом, более предпочтительно, фенилом.

Гетероциклил предпочтительно является пиридилом, пиримидилом, s-триазинилом, 1,2,4-триазинилом, тиенилом, фурилом, тетрагидрофуранилом, пиранилом, тетрагидропиранилом, пирролилом, пиразолилом, имидазолилом, тиазолилом, триазолилом, тетразолилом, оксазолилом, тиадиазолилом, оксадиазолилом, бензотиенилом, хинолинилом, хиноксалинилом, бензофуранилом, бензимидазолилом, бензопирролилом, бензотиазолилом, индолилом, кумаринилом или индазолилом, которые предпочтительно связаны через атом углерода; предпочтение отдается тиенилу, тиазолилу, бензофуранилу, бензотиазолилу, фурилу, тетрагидропиранилу и индолилу; особенно пиридилу или тиазолилу.

В пределах объема данного изобретения предпочтение отдается:

(2) соединению группы (1) формулы (I) в свободной форме;

(3) соединению по любой из групп (1) или (2) формулы (I), в котором R₃ является Н;

(4) соединению по любой из групп (1) или (2) формулы (I), в котором R₃ является С₁-С₈-алкилом;

(5) соединению по любой из групп (1)-(4) формулы (I), в котором R₂ является С₁-С₈-алкилом, особенно метилом;

(6) соединению по любой из групп (1)-(5) формулы (I), в котором R₂ является С₃-С₈-алкилом, особенно пропилом или изопропилом;

(7) соединению по любой из групп (1)-(5) формулы (I), в котором R₂ является разветвленным С₃-С₈-алкилом, особенно изобутилом, втор-бутилом или трет-бутилом;

(8) соединению по любой из групп (1)-(4) формулы (I), в котором R₂ является С₁-С₈-алкокси-С₁-С₈-алкилом;

(9) соединению по любой из групп (1)-(4) формулы (I), в котором R₂ является С₁-С₈-алкилом, который замещен одним-пятью заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, CN, -N₃, -NO₂; С₃-С₈-циклоалкилом, который необязательно замещен одной-тремя С₁-С₆-алкильными группами; норборниленилом; С₃-С₈-циклоалкенилом, который необязательно замещен одной-тремя метильными группами; С₃-С₈-галогенциклоалкилом, С₃-С₈-циклоалкокси, С₁-С₁₂-галогеналкокси, С₁-С₁₂-алкилтио, арилом, гетероциклилом, арилтио или гетероциклилокси; где арил, гетероциклил, арилтио или гетероциклилокси необязательно, в зависимости от возможностей замещения кольца, замещены одним-пятью заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, CN, NO₂, С₁-С₁₂-алкил, С₃-С₈-циклоалкил, С₁-С₁₂-галогеналкил, С₁-С₁₂-алкокси, С₁-С₁₂-галогеналкокси, С₁-С₁₂-алкилтио, С₁-С₁₂-галогеналкилтио, С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, Si(С₁-С₁₂-алкил)₃, -X-C(=Y)-R₄, -X-C(=Y)-Z-R₄, арил, арилокси, гетероциклил и гетероциклилокси; особенно предпочтительно, если R₂ является С₁-С₈-алкилом, который замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей С₃-С₈-циклоалкилтио, С₁-С₁₂-галогеналкилтио, С₁-С₁₂-алкилсульфинил, С₃-С₈-циклоалкилсульфинил, С₁-С₁₂-галогеналкилсульфинил, С₃-С₈-галогенциклоалкилсульфинил, С₁-С₁₂-алкилсульфонил, С₃-С₈-циклоалкилсульфонил, С₁-С₁₂-галогеналкилсульфонил, С₃-С₈-галогенциклоалкилсульфонил, -NR₄R₆, -X-C(=Y)-R₄, -X-C(=Y)-Z-R₄, -P(=O)(OC₁-С₆-алкил)₂;

(10) соединению по любой из групп (1)-(4) формулы (I), в котором R₂ является С₁-С₄-алкилом, который замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, CN, -N₃, -NO₂, С₁-С₁₂-алкилсульфинил, С₁-С₁₂-алкилсульфонил, С₁-С₁₂-галогеналкилсульфонил, -NR₄R₆, -X-C(=Y)-R₄, -X-C(=Y)-Z-R₄, арил или гетероциклил, где арил и гетероциклил необязательно, в зависимости от возможностей замещения кольца, замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, CN, NO₂, С₁-С₄-алкил, -С₈-циклоалкил, С₁-С₁₂-галогеналкил, С₁-С₁₂-алкокси, С₁-С₁₂-галогеналкокси, С₁-С₁₂-алкилтио, С₁-С₁₂-галогеналкилтио, С₁-С₆-алкокси-С₁-С₆-алкил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, Si(С₁-С₁₂-алкил)₃, -X-C(=Y)-R₄, -X-C(=Y)-Z-R₄, арил, арилокси, гетероциклил и гетероциклилокси;

(11) соединению по любой из групп (1)-(4) формулы (I), в котором R₂ и R₃ вместе являются трех-пятичленным алкениленовым мостиком, где одна-две СН₂-группы могут быть замещены группой -С(=О), -C(=S)-, O, S, -NR₅- и где алкиленовый или алкениленовый мостик может быть независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₄-алкил;

(12) соединению по любой из групп (1)-(11) формулы (I), в котором R₁ является изопропилом или втор-бутилом, предпочтительно, смесью производных изопропила и втор-бутила;

(13) соединению по любой из групп (1)-(11) формулы (I), в котором R₁ является циклогексилом;

(14) соединению по любой из групп (1)-(12) формулы (I), в котором n равно 1;

(15) соединению по любой из групп (1)-(12) формулы (I), в котором n равно 0;

(16) соединению по любой из групп (1)-(15) формулы (I), в котором А-В является -СН₂-СН₂-;

(17) соединению по любой из групп (1)-(15) формулы (I), в котором А-В является -СН=СН-;

(18) соединению по любой из групп (1)-(17) формулы (I), имеющему R-конфигурацию в ε-положении;

(19) соединению по любой из групп (1)-(17) формулы (I), имеющему S-конфигурацию в ε-положении;

(20) соединению по любой из групп (1)-(19) формулы (I), при условии, что соединения не является производным Авермектина В1, в котором n равно 1 и R₂ и R₃ вместе являются незамещенным -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-.

Особенно предпочтительными являются соединения, представленные в таблицах.

Данное изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), таких как определены выше в (1) и, если применяются, таутомеров, который включает

(А) взаимодействие соединения формулы

в котором R₁, n и группы А-В такие, как определены выше в (1) для формулы (I), и Q является защитной группой, и которое известно или может быть получено методами, известными по существу, с соединением формулы

где R₂ и R₃ такие, как определены выше для формулы (I), и Hal является атомом галогена, предпочтительно брома или йода, и которое известно или может быть получено известными методами, с получением соединения формулы

где Q, R₁, R₂ и R₃ такие, как определены для формулы (II); и

(В) удаление защитной группы Q соединения формулы (IV).

Данное изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), таких как определены в группе (1), в которых R₃ является -CH₂R₇

(С) взаимодействием соединения формулы (II) с соединением формулы

где R₂ такой, как определен в формуле (I), и R₇ является Н, С₁-С₁₁-алкилом или С₁-С₁₁-галогеналкилом; или R₂ и R₇ вместе являются трех-шестичленным алкиленом или четырех-шестичленным алкениленом, где одна СН₂-группа может быть необязательно замещена группой, выбранной из -С(=О), -C=S, O, S, -NR₅-, -OC(=O)O-, -OC(=O)S-, -OC(=O)NR₅-, -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=O)NR₅-, -N(R₅)C(=O)S-, -NR₅CONR₅-, и где алкенилен необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкил, и где указанные заместители независимы друг от друга;

(D) в частности, соединения формулы (I), в которых R₃ является CH₂Hal и Hal является галогеном, могут быть получены снятием защиты с соединений формулы (IV), в которой R₃ является CH₂Hal. Последние могут быть получены галогенацетализацией соединений формулы

Соединения формулы (VI) могут быть получены винилированием соединений формулы (II).

Соединения формулы (IV), в которых R₃ является CH₂Hal, в частности, могут применяться для получения других соединений формулы (IV), в которых R₃ является CH₂R₈, где R₈ является CN, NR₄R₆, -NHC(=O)R₄, NHNH₂, NHNHR₄, NR₄NR₄R₆, OR₄ или SR₄.

Соединения формулы (IV) являются предпочтительными соединениями для получения соединений формулы (I).

Далее, соединения формулы (I), имеющие функциональную группу в свободной или защищенной форме, могут применяться в качестве исходных материалов для получения других соединений формулы (I). Для таких манипуляций могут применяться методы, известные специалистам в данной области техники.

Например, соединение формулы (I), в котором R₂ является СН₂СН₂ОС(=О)СН₃, может быть превращено в соединение формулы (I), в котором R₂ является СН₂СН₂ОН. Другие стандартные реакции могут дать соединения формулы (I), в которых R₂ является СН₂СН₂ОСН₂О-алкилом, СН₂СН₂ОС(=О)R₄, СН₂СН₂ОС(=О)ZR₄ и СН₂СН₂N₃. Соединение формулы (I), в котором R₂ является СН₂СН₂N₃, может быть превращено в соединение формулы (I), в котором R₂ СН₂СН₂NH₂. Обработка такого соединения формулы (I) Hal-C(=O)R₄ или Hal-C(=O)ZR₄ дает соединения формулы (I), в которых R₂ является СН₂СН₂NHC(=О)R₄, СН₂СН₂NHC(=О)ZR₄ соответственно.

Реакции, описанные выше и ниже, проводят по известным методикам, например, в отсутствие или обычно в присутствии подходящего растворителя или разбавителя или их смеси реакции проводят, при необходимости, при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании, например при температуре от приблизительно -80°С до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно +150°С и, при необходимости, в закрытом сосуде, под давлением, в атмосфере инертного газа и/или в безводных условиях. Особенно предпочтительные условия реакций представлены в примерах.

Время реакции не является критическим; однако время реакции составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 72 часов, более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 24 часов.

Продукт выделяют обычными методами, например фильтрацией, кристаллизацией, дистилляцией или хроматографией, или любым походящим сочетанием указанных методов.

Указанные выше и ниже исходные материалы, которые применяются для получения соединений формулы (I) и, если применимо, их таутомеров, известны или могут быть получены на месте, например, как описано ниже.

Вариант процесса (А)

Примеры растворителей и разбавителей включают: ароматические, алифатические и алициклические углеводороды и галогенированные углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилол, тетралин, хлорбензол, дихлорбензол, бромбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтан, трихлорэтан или тетрахлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, этиленгликоль монометиловый эфир, этиленгликоль моноэтиловый эфир, этиленгликоль диметиловый эфир, диметоксидиэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; сложные эфиры карбоновых кислот, такие как этилацетат; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидиноны; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; или смеси указанных растворителей. Предпочтение отдается амидам, таким как диметилформамид и диметилацетамид, особенно диметилацетамиду.

Защитные группы Q в соединениях формул (II) и (IV) включают радикалы алкилового эфира, такие как метоксиметил, метилтиометил, трет-бутилтиометил, бензилоксиметил, п-метоксибензил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил-1-бензилоксиэтил, трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, трет-бутил, аллил, п-метоксифенил, 2,4-динитрофенил, бензил, п-метоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, трифенилметил; радикалы триалкилсилила, такие как триметилсилил, триэтилсилил, диметил-трет-бутилсилил, диметил-изопропилсилил, диметил-1,1,2-триметилпропилсилил, диэтил-изопропилсилил, диметил-трет-гексилсилил, а также фенил-трет-алкилсилильные группы, такие как дифенил-трет-бутилсилил; сложные эфиры, такие как формиаты, ацетаты, хлорацетаты, дихлорацетаты, трихлорацетаты, трифторацетаты, метоксиацетаты, феноксиацетаты, пивалоаты, бензоаты; алкилкарбонаты, такие как метил-, 9-фторенилметил-, этил-, 2,2,2-трихлорэтал-, 2-(триметилсилил)этил-, винил-, аллил-, бензил-, п-метоксибензил-, о-нитробензил-, п-нитробензил-, а также п-нитрофенил-карбонаты.

Предпочтение отдается триалкилсилильным радикалам, таким как триметилсилил, триэтилсилил, диметил-трет-бутилсилил, дифенил-трет-бутилсилил, сложным эфирам, таким как метоксиацетаты и феноксиацетаты, и карбонатам, таким как 9-фторенилметилкарбонаты и аллилкарбонаты. Особенно предпочтителен диметил-трет-бутилсилиловый эфир.

Предпочтительно реакции проводят при температуре от приблизительно -70°С до 50°С, предпочтительно при температуре от -10°С до 25°С.

Более подробно условия реакции представлены в примерах Р.1 и Р.2.

Вариант процесса (В):

Примеры растворителей и разбавителей такие же, как упомянуты в варианте процесса А. Кроме того, применимы спирты, такие как метанол, этанол или 2-пропанол, и вода.

Реакции преимущественно проводят при температуре от приблизительно -70°С до 100°С, предпочтительно от -10°С до 25°С.

Для удаления защитной группы подходят кислоты Льюиса, такие как хлористоводородная кислота, метансульфоновая кислота, BF₃·OEt₂, HF в пиридине, Zn(BF₄)₂·H₂O, п-толуолсульфоновая кислота, AlCl₃, HgCl₂; фторид аммония, такой как фторид тетрабутиламмония; основания, такие как аммиак, триалкиламин или гетероциклические основания; гидрогенолиз с катализатором, таким как палладий на угле; восстанавливающие агенты, такие как боргидрид натрия или гидрид трибутилолова с катализатором, таким как Pd(PPh₃)₄, а также цинк с уксусной кислотой.

Предпочтение отдается кислотам, таким как метансульфоновая кислота или HF в пиридине; боргидриду натрия с Pd(0); основаниям, таким как аммиак, триэтиламин или пиридин; особенно кислотам, таким как HF в пиридине или метансульфоновой кислоте.

Особенно предпочтительные условия реакции описаны в примере Р.1, Р.2, Р.3, Р.4 и Р.5.

Вариант процесса (С)

Примеры растворителей и разбавителей такие же, как в варианте процесса А.

Реакции преимущественно проводят при температуре от приблизительно -70°С до 100°С, предпочтительно от -10°С до 55°С.

Реакцию предпочтительно проводят в присутствии кислоты или кислоты Льюиса. Типовые кислоты и кислоты Льюиса предпочтительно включают минеральные кислоты, например серную кислоту, фосфорную кислоту или галогенводородную кислоту, особенно хлористоводородную кислоту, метансульфоновую кислоту, например галогензамещенную, С₁-С₄алканкарбоновую кислоту, например уксусную кислоту, насыщенную или ненасыщенную дикарбоновую кислоту, например щавелевую кислоту, малоновую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту или фталевую кислоту, гидроксикарбоновую кислоту, например аскорбиновую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту или лимонную кислоту, или бензойную кислоту, или BF₃·OEt₂.

Вариант процесса (D)

Примеры растворителей и разбавителей такие же, как в варианте процесса А.

Реакции преимущественно проводят при температуре от приблизительно -70°С до 150°С, предпочтительно от -20°С до 120°С.

Предпочтительные условия реакции для галогенацетализации и винилирования описаны в литературе и известны специалистам в данной области техники.

Соединения формулы (I) могут быть в виде одного из возможных изомеров или в виде их смеси в виде чистого изомера или в виде изомерной смеси, т.е. в виде диастереомерной смеси; данное изобретение относится как к чистым изомерам, так и к диастереомерным смесям и соответствующим образом интерпретируется выше и ниже, даже если стереохимические характеристики не указаны конкретно в каждом случае.

Диастереомерные смеси могут быть разделены на чистые изомеры известными методами, например перекристаллизацией из растворителя, хроматографией, например жидкостной хроматографией высокого давления (ВЭЖХ) на ацетилцеллюлозе, с применением подходящих микроорганизмов, расщеплением специфическими иммобилизованными ферментами, или образованием присоединенных соединений, например, с применением краун-эфиров, где только один изомер является комплексным.

Отдельно от разделения соответствующих смесей изомеров чистые диастереоизомеры могут быть получены, в соответствии с данным изобретением, также общеизвестными методами стереоселективного синтеза, например проведением процесса в соответствии с данным изобретением с применением исходных материалов, имеющих соответственно стабильную стереохимию.

В каждом случае предпочтительно выделять или синтезировать биологически более активный изомер, если отдельные компоненты имеют различную биологическую активность.

Соединения формулы (I) также могут быть получены в виде их гидратов и/или могут включать другие растворители, например растворители, которые могут применяться для кристаллизации соединений в твердой форме.

Изобретение относится ко всем таким вариа