Пиридилзамещенные гетероциклы, пригодные для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита с

Пиридилзамещенные гетероциклы, пригодные для лечения или профилактики инфекции, вызванной вирусом гепатита с

Иллюстрации

Показать все

Реферат

1. Область техники

По данной заявке в соответствии с Разделом 35 Кодекса законов США § 119(e) испрашивается множественный приоритет на основании заявки 60/405467, поданной 23 августа 2002 г., заявки 60/417837, поданной 11 октября 2002, и заявки 60/471373, поданной 15 мая 2003, содержание которых включено в настоящее описание в виде ссылки.

2. Область техники

Данное изобретение относится к пиридилзамещенным гетероциклам и их композициям, полезным для лечения или профилактики инфекционных заболеваний, вызванных вирусом гепатита С (HCV) (далее в тексте HCV-инфекция). В частности, данное изобретение относится к пиридилзамещенным гетероциклам и соответствующим гидрированным изомерам, композициям на их основе и применению указанных соединений и композиций для ингибирования репликации и/или пролиферации HCV как терапевтическому подходу к лечению и/или профилактике HCV-инфекций у людей и животных.

3. Предшествующий уровень техники

Инфекционное заболевание, вызванное вирусом гепатита С (HCV), представляет глобальную проблему здоровья человека, с приблизительно 150000 новых регистрируемых каждый год случаев заболевания только в Соединенных Штатах. HCV представляет собой вирус, содержащий одноцепочечную РНК, который является этиологическим агентом, идентифицированным в большинстве случаев посттрансфузионного и посттрансплантационного гепатита, вызванного инфекционным агентом, антигенно отличным от вирусов гепатита А и В, и который является общеизвестной причиной острого спорадического гепатита (Choo et al., Science 244:359, 1989; Kuo et al., Science 244:362, 1989; and Alter et al., in Current Perspective in Hepatology, p. 83, 1989). Установлено, что более чем 50% пациентов, инфицированных HCV, становятся хронически инфицированными и у 20% из них развивается цирроз печени в течение 20 лет (Davis et al., New Engl. J. Med. 321:1501, 1989; Alter et al., in Current Perspective in Hepatology, p. 83, 1989; Alter et al., New Engl. J. Med. 327:1899, 1992; and Dienstag Gastroenterology 85:430, 1983). Кроме того, единственной терапией, общедоступной для лечения HCV-инфекции, является интерферон-α. (INTRON^® A, PEG-INTRON^® A, Schering-Plough; ROFERON-A^®, Roche). Большинство пациентов являются невосприимчивыми к лечению интерфероном-α, однако, среди пациентов, реагирующих на него, имеет место высокая частота рецидивов в пределах 6-12 месяцев после прекращения лечения (Liang et al., J. Med. Virol. 40:69, 1993). Рибавирин, аналог гуанозина с широким спектром активности в отношении многих РНК- и ДНК-содержащих вирусов, как было показано при клинических испытаниях, является эффективным против хронической HCV-инфекции при использовании в комбинации с интерфероном-α (см., например, Poynard et al., Lancet 352:1426-1432, 1998; Reichard et al., Lancet 351:83-87, 1998), и эта комбинированная терапия была недавно одобрена (REBETRON, Schering-Plough). Однако степень ответа, по-прежнему, значительно ниже 50%. Поэтому, существует потребность в дополнительных соединениях для лечения и профилактики инфекционного заболевания, вызванного HCV.

4. Краткое описание изобретения

В одном аспекте, данное изобретение предлагает пиридилзамещенные гетероциклы, которые представляют собой сильнодействующие ингибиторы репликации и/или пролиферации вируса гепатита С ("HCV"). В одном варианте осуществления соединения представляют собой пиридилзамещенные гетероциклы и их гидрированные изомеры цикла В в соответствии со структурной формулой (I), имеющие следующий "остов" с принятым порядком нумерации:

где цикл В представляет собой ароматическое или неароматическое кольцо, которое содержит от одного до четырех гетероатомов. X, Y, Z, каждый, независимо друг от друга, выбран из С, CH, N, NR¹⁶, NR¹⁸, S или O, и U и T, каждый, независимо друг от друга, выбран из C, CH или N, при условии, что X и Y, оба, не являются O. Один из циклов "A" или "C" представляет собой пиридильное кольцо, а другой представляет собой фенильное кольцо или пиридильное кольцо. Когда "A" и/или "C" представляет собой пиридил, цикл может быть присоединен к иллюстрируемому циклу "B" через любой доступный атом углерода. Таким образом, циклы "A" и/или "C" могут представлять собой пирид-2-ильные, пирид-3-ильные или пирид-4-ильные кольца.

Цикл "A" включает заместитель, расположенный в ортоположении к месту присоединения (2'- или 6'-положение), и может необязательно включать от 1 до 4 дополнительных заместителей. Природа заместителей может широко варьироваться. Типичные группы-заместители, используемые для замещения цикла "A", включают галоген, фтор, хлор, алкил, алкилтио, алкокси, алкоксикарбонильные, арилалкилоксикарбонильные, арилоксикарбонильные, циклогетероалкильные, карбамоильные, галогеналкильные, диалкиламино или сульфамоильные группы и их замещенные варианты. В одном варианте осуществления, цикл "A" является дизамещенным в 2'- и 6'-положениях и незамещенным во всех других положениях.

Цикл "C" является замещенным в мета(3" или 5")-положении заместителем формулы -NR¹¹C(O)R¹², где R¹¹ представляет собой водород, алкил или метил и R¹² представляет замещенный алкил, галогеналкил, дигалогенметил, дихлорметил, циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил. В одном варианте осуществления, R¹² представляет собой галогеналкильную или дихлорметильную группу. Цикл "C" может быть также необязательно замещен в одном или нескольких из 2"-, 4"-, 5"- и/или 6"-положений одинаковыми или различными группами галогена.

Как должно быть очевидно квалифицированным специалистам в данной области, фактическое распределение электронов или порядок расположения двойных связей в цикле "B" будет зависеть от природы заместителей X, Y, Z, T и/или U. В частности, имеется в виду, что приведенная выше структурная формула (I) включает, по крайней мере, следующие шесть структур:

где A, B, D, E, G, J, K, L, M, R¹¹ и R¹² такие, как определено ниже.

В частности, имеется в виду, что приведенная выше структурная формула (I) включает, например, по крайней мере, следующие гидрированные изомеры цикла В:

где A, B, D, E, G, J. K, L, M¹¹, R¹², R¹⁶ и R¹⁸ такие, как определено ниже.

В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает композиции, включающие соединения данного изобретения. Композиции обычно включают пиридил-замещенный гетероцикл или гидрированный изомер (обсуждаемый на протяжении всего описания) данного изобретения или его соль, гидрат, сольват или N-оксид и подходящий эксципиент, носитель или разбавитель. Композиция может быть формулирована для применения в ветеринарии или для применения для людей.

Соединения данного изобретения являются сильнодействующими ингибиторами репликации и/или пролиферации HCV. Соответственно, в следующем аспекте, настоящее изобретение предлагает способы ингибирования репликации и/или пролиферации HCV, включающие контактирование вириона гепатита С с соединением или композицией данного изобретения в количестве, эффективном для ингибирования репликации и/или пролиферации HCV. Способы могут быть осуществлены на практике in vitro или in vivo, и могут быть использованы в качестве терапевтического подхода к лечению и/или профилактике инфекционных заболеваний, вызванных HCV.

В конечном аспекте, настоящее изобретение предлагает способы лечения и/или профилактики HCV-инфекций. Способы обычно включают введение субъекту, который имеет HCV-инфекцию, или субъекту с повышенным риском развития HCV-инфекции соединения или композиции данного изобретения в количестве, эффективном для лечения или профилактики HCV-инфекции. Указанный способ может быть применен на практике для животных в ветеринарных ситуациях или для людей.

5. Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет иллюстративные соединения данного изобретения: и

Фиг. 2-63 представляют иллюстративные схемы синтеза для получения соединений данного изобретения.

6. Подробное описание предпочтительных вариантовосуществления

6.1 Определения

Имеется в виду, что используемые в настоящем описании следующие термины имеют следующие значения:

"Алкил", отдельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, с прямой цепью или циклическому моновалентному углеводородному радикалу, полученному путем удаления одного водородного атома от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Типичные алкильные группы включают, но ими не ограничиваются, метил; этильные группы, такие как этанил, этенил, этинил; пропильные группы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутильные группы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и т.п.

В частности, имеется в виду, что термин "алкил" включает группы, имеющие любую степень или уровень насыщенности, т.е., группы, имеющие исключительно простые углерод-углеродные связи, группы, имеющие одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, группы, имеющие одну или несколько тройных углерод-углеродных связей, и группы, имеющие смеси простых, двойных и тройных углерод-углеродных связей. В тех случаях, когда имеется в виду определенный уровень насыщенности, используют выражения "алканил", "алкенил" и "алкинил". Предпочтительно, алкильная группа содержит от 1 до 15 атомов углерода (С₁-С₁₅алкил), более предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода (С₁-С₁₀алкил) и еще более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода (С₁-С₆алкил или низший алкил).

"Алканил", отдельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному, разветвленному, с прямой цепью или циклическому алкильному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного углеродного атома исходного алкана. Типичные алканильные группы включают, но ими не ограничиваются, метанил; этанил; пропанильные группы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.д.; бутанильные группы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метилпропан-1-ил (изобутил), 2-метилпропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и т.д.; и т.п.

"Алкенил", отдельно или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному, разветвленному, с прямой цепью или циклическому алкильному радикалу, имеющему, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь, полученному путем удаления одного атома водорода от одного углеродного атома исходного алкена. Группа может находиться либо в цис-, либо в трансформах относительно двойной связи(ей). Типичные алкенильные группы включают, но ими не ограничиваются, этенил; пропенильные группы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил; бутенильные группы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д.; и т.п.

"Алкинил", отдельно или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному, разветвленному, с прямой цепью или циклическому алкильному радикалу, имеющему, по крайней мере, одну углерод-углеродную тройную связь, полученному путем удаления одного атома водорода от одного углеродного атома исходного алкина. Типичные алкинильные группы включают, но ими не ограниваются, этинил; пропинильные группы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинильные группы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и т.п.

"Алкокси", отдельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -OR³⁰, где R³⁰ представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, определенную в данном описании. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но ими не ограниваются, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, циклопропилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.

"Алкоксикарбонил", отдельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -C(O)-алкокси, где алкоксигруппа такая, как определено выше.

"Алкилтио", отдельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -SR³¹, где R³¹ представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, определенную выше. Типичные примеры включают, но ими не ограничиваются, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, трет-бутилтио, циклопропилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.п.

"Арил", отдельно или как часть другого заместителя, относится к моновалентной ароматической углеводородной группе, полученной путем удаления одного атома водорода от одного углеродного атома определенной в данном описании исходной ароматической циклической системы. Типичные арильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, асимм-индацена, симм-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плейадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и т.п. Предпочтительно, арильная группа включает от 6 до 20 углеродных атомов (C₆-C₂₀арил), более предпочтительно от 6 до 15 углеродных атомов (C₆-C₁₅арил) и еще более предпочтительно от 6 до 10 углеродных атомов (C₆-C₁₀арил).

"Арилалкил", отдельно или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанный с углеродным атомом, обычно концевым или sp³-гибридизированным атомом углерода, заменен определенной выше арильной группой. Типичные арилалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. В тех случаях, когда имеются в виду определенные алкильные части, используют терминологию арилалканила, арилалкенила и/или арилалкинила. Предпочтительно, арилалкильная группа представляет собой (C₆-C₃₀)арилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная часть арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₁₀)алкил и арильная часть представляет собой (C₆-C₂₀)арил, более предпочтительно, арилалкильная группа представляет собой (C₆-C₂₀)арилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная часть арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₈)алкил и арильная часть представляет собой (C₆-C₁₂)арил, и еще более предпочтительно, арилалкильная группа представляет собой (C₆-C₁₅)арилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная часть арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₅)алкил и арильная часть представляет собой (C₆-C₁₀)арил.

"Арилокси", отдельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -O-арил, где арил является таким, как определено выше.

"Арилалкилокси", отдельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -O-арилалкил, где арилалкил является таким, как определено выше.

"Арилоксикарбонил", отдельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -C(O)-O-арил, где арил является таким, как определено выше.

"Карбамоил", отдельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -C(O)NR³²R³³, где R³² и R³³, каждый, независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода, определенных выше алкила и циклоалкила, или, альтернативно, R³² и R³³, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют определенную в данном описании циклогетероалкильную циклическую структуру.

Термин "Соединения данного изобретения" относится к соединениям, обобщенным различными описаниями и общими формулами, раскрытыми в данном описании. Соединения данного изобретения могут быть идентифицированы или по их химической структуре и/или по химическому названию. В тех случаях, когда химическая структура и химическое название вступают в противоречие, химическая структура является определяющим фактором, описывающим данные соединения. Соединения данного изобретения могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойных связей и, поэтому, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры по двойной связи (т.е., геометрические изомеры), ротамеры, энантиомеры или диастереоизомеры. Соответственно, в тех случаях, когда стереохимия в хиральных центрах не оговорена особо, химические структуры, изображенные в данном описании, охватывают все возможные конфигурации в указанных хиральных центрах, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и энантиомерные и стереоизомерные смеси. Энантиомерные и стереоизомерные смеси могут быть разделены на их компоненты, энантиомеры или стереомеры, используя известные специалистам в данной области методы разделения или методы хирального синтеза. Соединения данного изобретения могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кетоформу и их смеси. Соответственно, изображенные в данном описании химические структуры охватывают все возможные таутомерные формы иллюстрируемых соединений. Соединения данного изобретения могут также включать меченные изотопом соединения, где один или несколько атомов имеют атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения данного изобретения, включают, но ими не ограничиваются, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl. Соединения данного изобретения могут находиться в несольватированных формах, также как и сольватированных формах, включая формы гидратов, и в виде N-оксидов. В общем, гидратные, сольватированные и N-оксидные формы, все, входят в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы соединений являются эквивалентными для предполагаемых согласно настоящему изобретению применений, и при этом имеется в виду, что все указанные формы не выходят за рамки объема настоящего изобретения.

"Циклоалкил", отдельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкильному радикалу, определенному выше. В тех случаях, когда имеется в виду определенный уровень ненасыщенности, используют терминологию "циклоалканил" или "циклоалкенил". Типичные циклоалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и т.п. Предпочтительно, циклоалкильная группа включает от 3 до 10 кольцевых атомов (C₃-C₁₀циклоалкил) и более предпочтительно от 3 до 7 кольцевых атомов (C₃-C₇циклоалкил).

"Циклогетероалкил", отдельно или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкильному радикалу, в котором один или несколько углеродных атомов (и необязательно любые связанные водородные атомы) независимо заменены одинаковыми или различными гетероатомами. Типичные гетероатомы для замены атома(ов) углерода включают, но ими не ограничиваются, N, P, O, S, Si и т.д. В тех случаях, когда имеется в виду определенный уровень насыщенности, используют терминологию "циклогетероалканил" или "циклогетероалкенил". Типичные циклогетероалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, полученные из эпоксидов, азиринов, тииранов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидона, хинуклидина и т.п. Предпочтительно, циклогетероалкильная группа включает от 3 до 10 кольцевых атомов ((3-10)-членный циклогетероалкил)) и более предпочтительно от 3 до 7 кольцевых атомов ((3-7)-членный циклогетероалкил)).

"Диалкиламино", отдельно или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -NR³⁴R³⁵, где R³⁴ и R³⁵, каждый, независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из алкила и циклоалкила, определенных выше. Типичные примеры диалкиламиногрупп включают, но ими не ограничиваются, диметиламино, метилэтиламино, ди(1-метилэтил)амино, (циклогексил)(метил)амино, (циклогексил)(этил)амино, (циклогексил)(пропил)амино и т.п.

"Галоген" или "гало", сами по себе или как часть другого заместителя, относятся к радикалу фтора, хлора, брома и/или иода.

"Галогеналкил", отдельно или как часть другого заместителя, относится к определенной выше алкильной группе, в которой один или несколько водородных атомов заменены группой галогена. В частности, имеется в виду, что термин "галогеналкил" включает моногалогеналкилы, дигалогеналкилы, тригалогеналкилы и т.д., вплоть до пергалогеналкилов. Галогенные группы, замещающие галогеналкильную группу, могут быть одинаковыми или различными. Например, выражение "(C₁-C₂)галогеналкил" включает 1-фторметил, 1-фтор-2-хлорэтил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил, перфторэтил и т.д.

"Гетероарил", отдельно или как часть другого заместителя, относится к моновалентому гетероароматическому радикалу, полученному удалением одного атома водорода от одного атома исходных гетероароматических циклических систем, определенных в данном описании. Типичные гетероарильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, полученные из акридина, арсиндола, карбазола, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и т.п. Предпочтительно, гетероарильная группа включает от 5 до 20 кольцевых атомов (5-20-членный гетероарил), более предпочтительно от 5 до 10 кольцевых атомов (5-10-членный гетероарил). Предпочтительными гетероарильными группами являются группы, полученные из тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина.

"Гетероцикл" относится к соединениям, входящим в объем данного изобретения, определяемым признаком "цикл B", который изображен в данном описании. Такие соединения могут быть ароматическими или неароматическими (гидрированные изомеры). Цикл В имеет общую формулу:

которое включает от одного до четырех гетероатомов, где X, Y, Z, каждый, независимо друг от друга представляет C, CH, N, NR¹⁶, NR¹⁸, S или O; и U и T, каждый, независимо друг от друга представляет C, CH или N. R¹⁶ и R¹⁸, каждый, независимо друг от друга, выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, замещенного низшего алкила, низшего гетероалкила, замещенного низшего гетероалкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклогетероалкила, замещенного циклогетероалкила, низшего галогеналкила, моногалогенметила, дигалогенметила, тригалогенметила, трифторметила, низшего алкилтио, замещенного низшего алкилтио, низшего алкокси, замещенного низшего алкокси, метокси, замещенного метокси, низшего гетероалкокси, замещенного низшего гетероалкокси, циклоалкокси, замещенного циклоалкокси, циклогетероалкокси, замещенного циклогетероалкокси, низшего галогеналкокси, моногалогенметокси, дигалогенметокси, тригалогенметокси, трифторметокси, низшего ди- или моноалкиламино, замещенного низшего ди- или моноалкиламино, арила, замещенного арила, арилокси, замещенного арилокси, фенокси, замещенного фенокси, арилалкила, замещенного арилалкила, арилалкилокси, замещенного арилалкилокси, бензила, бензилокси, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероарилокси, замещенного гетероарилокси, гетероарилалкила, замещенного гетероарилалкила, гетероарилалкилокси, замещенного гетероарилалкилокси, карбоксила, низшего алкоксикарбонила, замещенного низшего алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, замещенного арилоксикарбонила, арилалкилоксикарбонила, замещенного арилалкилоксикарбонила, карбамата, замещенного карбамата, карбамоила, замещенного карбамоила, сульфамоила, замещенного сульфамоила и группы формулы -L-R¹⁷, где "L" представляет собой линкер и R¹⁷ представляет собой циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил или замещенный циклогетероалкил. Линкер может представлять собой любую группу атомов, подходящих для присоединения части R¹⁷ к атому азота. Подходящие линкеры включают, но ими не ограничиваются, части, выбранные из группы, состоящей из -(CH₂)_1-6-, S, -C(O)-, -SO₂-, -NH-, -C(O)-SO₂NH- и их комбинаций.

Подходящие гетероциклы включают, например, изоксазолы, пиразолы, оксадиазолы, оксазолы, тиазолы, имидазолы, триазолы, тиадиазолы и их гидрированные изомеры. Подходящие гидрированные изомеры указанных выше гетероциклических соединений включают, например, дигидрированные изомеры, а также тетрагидрированные изомеры. Такие гидрированные изомеры включают, например, 2-изоксазолин, 3-изоксазолин, 4-изоксазолины, изоксазолидины,

1,2-пиразолины, 1,2-пиразолидины,

(3H)-дигидро-1,2,4-оксадиазолы,

(5H)-дигидро-1,2,4-оксадиазолы, оксазолины, оксазолидины,

(3H)-дигидротиазолы, (5H)-дигидротиазолы, тиазолидины

(тетрагидротиазолы), (3H)-дигидротриазолы, (5H)-дигидротриазолы,

триазолидины (тетрагидротриазолы), дигидрооксадиазолы,

тетрагидрооксадиазолы, (3H)-дигидро-1,2,4-тиадиазолы,

(5H)-дигидро-1,2,4-тиадиазолы,

1,2,4-тиадиазолидины (тетрагидротиадиазолы),

(3H)-дигидроимидазолы, (5H)-дигидроимидазолы и

тетрагидроимидазолы.

"Исходная ароматическая циклическая система" относится к ненасыщенной циклической или полициклической системе, имеющей сопряженную систему π-электронов. В частности, термин "исходная ароматическая циклическая система" включает конденсированные циклические системы, в которых один или несколько циклов являются ароматическими и один или несколько циклов являются насыщенными или ненасыщенными, такие как, например, флуорен, индан, инден, фенален и т.д. Типичные исходные ароматические циклические системы включают, но ими не ограничиваются, ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, асимм-индацен, симм-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-диен, пентацен, пентален, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плейаден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен, тринафталин и т.п.

"Исходная гетероароматическая циклическая система" относится к исходной ароматической циклической системе, в которой один или несколько углеродных атомов (и необязательно любые связанные водородные атомы), каждый, независимо заменены одинаковыми или различными гетероатомами. Типичные гетероатомы для замены углеродных атомов включают, но ими не ограничиваются, N, P, O, S, Si и т.д. В частности, термин "исходная гетероароматическая циклическая система" включает конденсированные циклические структуры, в которых один или несколько циклов являются ароматическими и один или несколько циклов являются насыщенными или ненасыщенными, такие как, например, арсиндол, бензодиоксан, бензофуран, хроман, хромен, индол, индолин, ксантен и т.д. Типичные исходные гетероароматические циклические системы включают, но ими не ограничиваются, арсиндол, карбазол, β-карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен и т.п.

"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения данного изобретения, которая образована с противоионами, которые, как правило, известны в данной области, как приемлемые для фармацевтических применений, и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) аддитивные соли кислоты, образуемые с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образуемые с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образуемые в том случае, когда кислый протон, присутствующий в исходном соединении, заменяют ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координирует с органическими основаниями, такими как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, морфолин, пиперидин, диметиламин, диэтиламин и т.п. Включены также соли аминокислот, такие как аргинаты и т.п., и соли органических кислот, подобных глюкуроновой или галактуроновой (galactunoric) кислотам и т.п. (см., например, Berge et al., 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19).

"Фармацевтически приемлемый наполнитель" относится к разбавителю, адъюванту (вспомогательному веществу), эксципиенту или носителю, с которым вводят соединение данного изобретения.

"Защитная группа" относится к группе, которая, при присоединении к реакционноспособной функциональной группе в молекуле, маскирует функциональную группу, снижает или препятствует проявлению ее реакционной способности. Как правило, защитная группа может быть селективно удалена, если это требуется, во время синтеза. Примеры защитных групп можно найти в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3^rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY. Типичные амино-защитные группы включают, но ими не ограничиваются, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил ("CBZ"), трет-бутоксикарбонил ("Boc"), триметилсилил ("TMS"), 2-триметилсилилэтансульфонил ("SES"), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил ("FMOC"), нитровератрилоксикарбонил ("NVOC") и т.п. Типичные гидроксил-защитные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, где гидроксильная группа либо ацилирована (например, метиловые и этиловые сложные эфиры, ацетатные или пропионатные группы или гликолевые сложные эфиры), либо алкилирована, такие как бензиловые и тритиловые простые эфиры, а также алкиловые простые эфиры, тетрагидропираниловые простые эфиры, триалкилсилиловые простые эфиры (например, TMS или TIPPS группы) и аллиловые простые эфиры.

"Пролекарство" относится к производному активного соединения (лекарственного средства), которое подвергается превращению в условиях применения, такого как в организме, высвобождая при этом активное лекарственное средство. Пролекарства являются зачастую, но не обязательно, фармакологически неактивными до тех пор, пока не превратятся в активное лекарственное средство. Пролекарства обычно получают маскированием функциональной группы в лекарственном средстве, которая, как полагают, является отчасти необходимой для проявления активности пролекарственной группой (определенной ниже) с образованием предшественника, который подвергается превращению, такому как расщепление, в конкретных условиях применения, высвобождая при этом функциональную группу и, следовательно, лекарственное средство. Расщепление предшественника может протекать спонтанно, например, путем реакции гидролиза, или оно может быть катализировано или вызываться другим агентом, таким как, например, фермент, источник света, кислота, или изменением или воздействием на физический или относящийся к окружающей среде параметр, такой как изменение температуры. Агент может быть эндогенным по отношению к условиям применения, таким, например, как фермент, присутствующий в клетках, в которые вводят пролекарство, или кислая среда желудка, или он может быть введен экзогенно. В конкретном варианте осуществления, термин пролекарство включает гидрированные изомеры соединений изобретения. Такие гидрированные изомеры, входящие в объем данного изобретения, могут окисляться в физиологических условиях до соответствующей ароматической циклической системы.

Большое разнообразие пролекарственных групп, а также получающихся в результате предшественников, подходящих для маскирования функциональных групп в активных соединениях, для получения пролекарств, известно в данной области. Например, гидроксильные функциональные группы могут быть маскированы в виде сульфонатного, сложноэфирного или карбонатного предшественника, который может быть гидролизован in vitro с получением гидроксильной группы. Функциональную аминогруппу можно маскировать в виде амидного, иминного, фосфинильного, фосфонильного, фосфорильного предшественника, который может быть гидролизован in vivo с получением аминогруппы. Карбоксильную группу можно маскировать в виде сложноэфирного (включая силиловые сложные эфиры и тиоэфиры), амидного или гидразидного предшественника, который может быть гидролизован in vivo с получением карбоксильной группы. Специалистам в данной области очевидны и другие конкретные примеры подходящих пролекарственных групп и соответствующих им предшественников.

"Пролекарственная группа" относится к типу защитной группы, которая, при использовании для маскирования функциональной группы внутри лекарственного средства с образованием предшественника, превращает лекарственное средство в пролекарство. Пролекарственные группы обычно присоединяют к функциональной группе лекарственного средства посредством связей, которые могут расщепляться в конкретных условиях применения. Таким образом, пролекарственная группа представляет собой ту часть предшественника, которая отщепляется, высвобождая функциональную группу в конкретных условиях применения. В качестве конкретного примера, амидный предшественник формулы -NH-C(O)CH₃ содержит пролекарственную группу -C(O)CH₃.

"Силиловый простой эфир" относится к типу защитной группы, которая, при использовании для маскирования гидроксильной группы внутри лекарственного средства с образованием предшественника, превращает лекарственное средство в пролекарство. Силиловые простые эфиры известны в данной области и относятся к удаляемой группе, которая предотвращает участие гидроксигруппы в реакции, осуществляемой в молекуле. Такие группы рассмотрены T. W. Greene в главах 2 и 7 "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, 1981; и J.W. Barton в главе 2 "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, ed., Plenum Press, New York, которые включены в настоящее описание во всей своей полноте в виде ссылки. Силиловые простые эфиры включают, наприм