Ингаляционные лекарственные средства, содержащие новое антихолинергическое средство в сочетании с кортикостероидами и бетамиметиками

Ингаляционные лекарственные средства, содержащие новое антихолинергическое средство в сочетании с кортикостероидами и бетамиметиками

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым лекарственным композициям на основе нового антихолинергического средства, кортикостероидов и бетамиметиков, к способу их получения, а также к их применению при терапии заболеваний дыхательных путей.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предлагаются новые лекарственные композиции для ингаляции на основе нового антихолинергического средства, кортикостероидов и бетамиметиков, способ их получения, а также их применение при терапии заболеваний дыхательных путей.

Согласно изобретению было установлено, что при применении нового антихолинергического средства совместно с одним или несколькими кортикостероидами и совместно с одним или несколькими бетамиметиками неожиданно проявляется положительный терапевтический эффект и прежде всего синергетический эффект при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. Наличие подобного синергетического эффекта позволяет применять предлагаемые в изобретении лекарственные композиции в меньшей дозировке, чем это было бы необходимо в противном случае при традиционной монотерапии, предусматривающей для достижения сходного действия применение каждого из соединений по отдельности. Благодаря этому удается уменьшить нежелательные побочные действия, которые могут сопровождать, например, применение кортикостероидов и бетамиметиков.

Согласно настоящему изобретению в качестве антихолинергического средства используются соли формулы 1

в которой X^- обозначает однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и n-толуолсульфонат.

Предпочтительно использовать соли формулы 1, в которой X^- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, 4-толуолсульфонат и метансульфонат, предпочтительно бромид.

Наиболее предпочтительно использовать соли формулы 1, в которой X^- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид и метансульфонат, предпочтительно бромид.

Особенно предпочтительной согласно изобретению является та соль формулы 1, в которой X^- обозначает бромид.

Соли формулы 1 известны из заявки WO 02/32899. При упоминании солей формулы 1 подразумеваются также их возможные гидраты и сольваты.

В описании настоящего изобретения в тех случаях, когда речь конкретно идет о фармакологически активном катионе формулы

для ссылки на него используется обозначение 1'. Очевидно, что при упоминании соединений 1 имеется в виду и соответствующий катион 1'.

Под кортикостероидами (обозначаемыми ниже как 2) согласно настоящему изобретению подразумеваются соединения, выбранные из группы, включающей флунисолид, беклометазон, триацинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, GW 215864, KSR 592, ST-126 и дексаметазон. Соединение 2 предпочтительно выбирать из группы, включающей флунисолид, беклометазон, триацинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид и дексаметазон. В наиболее предпочтительном варианте соединение 2 выбрано из группы, включающей будесонид, флутиказон, мометазон и циклесонид. В некоторых случаях в настоящем описании вместо понятия "кортикостероиды 2" используется также только понятие "стероиды 2". При упоминании в настоящем описании стероидов 2 подразумеваются также соли или производные 2', которые могут быть образованы стероидами. В качестве примера подобных возможных солей или производных 2' можно назвать натриевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты. При определенных условиях соединения 2 могут быть также представлены в виде их гидратов.

В качестве бетамиметиков 3 согласно изобретению предлагается использовать соединения из группы, включающей бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, толубутерол, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол.

Предпочтительно согласно изобретению использовать в качестве бетамиметиков 3 в предлагаемых в нем комбинациях действующих веществ формотерол, салметерол, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенил-этокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол или 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол.

Согласно изобретению в качестве бетамиметиков 3 наиболее предпочтительно использовать соли салметерола или формотерола. Термин "бетамиметики 3" охватывает также соответствующие энантиомеры или их смеси. Так, например, при упоминании наиболее предпочтительных согласно изобретению соединений 3, которыми являются соли салметерола и формотерола, подразумеваются и соответствующие энантиомерные соли R-салметерола, S-салметерола, R,R-формотерола, S,S-формотерола, R,S-формотерола, S,R-формотерола, а также их смеси, при этом особое значение придается энантиомерным солям R-салметерола и R,R-формотерола. Согласно изобретению соединения 3 могут быть представлены далее в виде их гидратов или сольватов.

При упоминании соединений 3 согласно настоящему изобретению имеются в виду физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли. Под такими физиологически совместимыми кислотно-аддитивными солями бетамиметиков 3 в соответствии с изобретением подразумеваются фармацевтически приемлемые соли, выбранные из солей соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, 1-гидрокси-2-нафталинкарбоновой кислоты, коричной кислоты, 4-фенилкоричной кислоты, дифлунисала или малеиновой кислоты. В некоторых случаях для получения солей 3 можно также использовать смеси указанных кислот. Предпочтительны в соответствии с изобретением соли бетамиметиков 3, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, фумарат, метансульфонат, 4-фенилциннамат, дифлунисал и ксинафоат. При использовании салметерола в качестве бетамиметика 3 его соли наиболее предпочтительно выбирать среди тех солей, растворимость которых в воде составляет 0,1 мг/мл или менее, предпочтительно 0,05 мг/мл или менее, особенно предпочтительно 0,04 мг/мл или менее. В этом отношении в качестве примера наиболее предпочтительных солей салметерола можно назвать ксинафоат, 4-фенилциннамат и дифлунисал. В особенно предпочтительном варианте используют соли 3 салметерола с растворимостью в воде 0,035 мг/мл или менее, как, например, 4-фенилциннамат или дифлунисал. При использовании формотерола в качестве бетамиметика 3 его соли наиболее предпочтительно выбирать среди гидрохлорида, сульфата и фумарата, из которых особенно предпочтительны гидрохлорид и фумарат. Особое значение согласно изобретению имеет формотеролфумарат.

В описании настоящего изобретения в тех случаях, когда речь идет о бетамиметиках, не представленных в виде соли, такие соединения обозначаются как 3'. Так, например, под предпочтительными согласно изобретению бетамиметиками 3', которые не представлены в виде соли, подразумеваются формотерол или салметерол в виде свободного основания, тогда как под особенно предпочтительными согласно изобретению соединениями 3 имеются в виду, например, салметеролксинафоат, салметерол-4-фенилциннамат или формотеролфумарат.

В некоторых случаях в настоящем описании вместо понятия "бетамиметики 3" используется также понятие "симпатомиметики" или "агонисты β2-рецептора" ("β2-агонисты"). Все такие обозначения рассматриваются согласно настоящему изобретению как эквивалентные.

Предлагаемые в изобретении лекарственные композиции, содержащие комбинацию действующих веществ 1, 2 и 3, предпочтительно вводить в организм путем ингаляции. С этой целью могут использоваться соответствующие ингаляционные порошки, которые в расфасованном в соответствующие капсулы виде (в виде ингалеток) вводятся в организм с помощью пригодных для этой цели ингаляторов для порошков. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее комбинацию действующих веществ 1, 2 и 3.

Еще одним объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее одну или несколько солей 1, одно или несколько соединений 2 и одно или несколько соединений 3, необязательно в виде их сольватов или гидратов. В этом случае действующие вещества либо могут совместно входить в состав одной единственной лекарственной формы, либо могут входить в состав двух раздельных лекарственных форм, либо могут по отдельности входить в состав трех раздельных лекарственных форм. Предпочтительны согласно изобретению лекарственные средства, в которых действующие вещества 1, 2 и 3 присутствуют в одной единственной лекарственной форме.

Еще одним объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, в состав которого наряду с действующими веществами 1, 2 и 3, взятыми в терапевтически эффективных количествах, входит также фармацевтически приемлемый носитель. Следующим объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, которое помимо действующих веществ 1, 2 и 3, взятых в терапевтически эффективных количествах, не содержит никакого фармацевтически приемлемого носителя.

Настоящее изобретение относится далее к применению действующих веществ 1, 2 и 3 для получения содержащего их в терапевтически эффективных количествах лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных и/или обструктивных заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы и/или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), путем одновременного или последовательного введения в организм этих действующих веществ. Предлагаемые в изобретении лекарственные композиции могут использоваться для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения, например, кистозного фиброза или аллергического альвеолита (легких фермера) путем одновременного или последовательного введения в организм действующих веществ. Действующие вещества в их предлагаемых в изобретении комбинациях не применяют только в том случае, когда противопоказано лечение одним из фармацевтически активных действующих веществ.

Настоящее изобретение относится также к одновременному или последовательному применению указанной выше комбинации действующих (лекарственных) веществ 1, 2 и 3 в терапевтически эффективных дозах для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, прежде всего астмы и/или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), при условии, что лечение стероидами или бетамиметиками не противопоказано с терапевтической точки зрения. Изобретение относится далее к одновременному или последовательному применению указанной выше комбинации действующих (лекарственных) веществ 1, 2 и 3 в терапевтически эффективных дозах для лечения, например, кистозного фиброза или аллергического альвеолита (легких фермера).

В предлагаемых в изобретении комбинациях действующих веществ 1, 2 и 3 эти компоненты 1, 2 и 3 могут быть представлены в виде их энантиомеров, смесей энантиомеров или в виде рацематов. Предлагаемые в изобретении лекарственные средства содержат действующие вещества 1, 2 и 3, например, в количестве, которое соответствует дозировке комбинации действующих веществ 1, 2 и 3, составляющей из расчета на один прием от 1 до 10000 мкг, предпочтительно от 10 до 2000 мкг.

Соотношение, в котором действующие вещества 1, 2 и 3 могут применяться в их предлагаемой в изобретении комбинации, является переменной величиной. Действующие вещества 1, 2 и 3 при определенных условиях могут быть представлены в виде их сольватов или гидратов. В зависимости от выбора конкретных соединений 1, 2 и 3 применяемое согласно настоящему изобретению массовое соотношение между компонентами в их комбинации варьируется из-за различий молекулярных масс различных соединений, а также из-за различий в степени проявляемого ими действия. Массовое соотношение между соединениями 1' и 2 в предлагаемых в изобретении содержащих их лекарственных композициях обычно может составлять от 1:250 до 250:1, предпочтительно от 1:150 до 150:1. В наиболее предпочтительных лекарственных композициях, которые наряду с соединением 1' содержат в качестве стероида 2 соединение, выбранное из группы, включающей будесонид, флутиказон, мометазон, ST-126 и циклесонид, массовое соотношение между соединениями 1' и 2 предпочтительно составляет примерно от 1:40 до 40:1, наиболее предпочтительно от 1:30 до 30:1.

Предпочтительные предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 могут содержать катион 1' и один из указанных выше предпочтительных для применения стероидов 2, например, в следующих массовых соотношениях (но не ограничиваясь только ими): 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1.

Обычно при применении предлагаемых в изобретении лекарственных средств, содержащих комбинации действующих веществ 1 и 2, соединения 1' и 2 совместно вводят в организм в дозировке, составляющей из расчета на один прием от 5 до 5000 мкг, предпочтительно от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно от 15 до 1000 мкг, преимущественно от 20 до 800 мкг, согласно изобретению предпочтительно от 30 до 700 мкг, более предпочтительно от 40 до 600 мкг, преимущественно от 50 до 500 мкг, еще более предпочтительно от 40 до 500 мкг, наиболее предпочтительно от 50 до 400 мкг. Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 содержат катион 1' и стероид 2, например, в таких количествах, которые соответствуют общей дозировке, равной из расчета на один прием примерно 35 мкг, 45 мкг, 50 мкг, 55 мкг, 60 мкг, 65 мкг, 70 мкг, 75 мкг, 80 мкг, 85 мкг, 90 мкг, 95 мкг, 100 мкг, 105 мкг, 110 мкг, 115 мкг, 120 мкг, 125 мкг, 130 мкг, 135 мкг, 140 мкг, 145 мкг, 150 мкг, 155 мкг, 160 мкг, 165 мкг, 170 мкг, 175 мкг, 180 мкг, 185 мкг, 190 мкг, 195 мкг, 200 мкг, 205 мкг, 210 мкг, 215 мкг, 220 мкг, 225 мкг, 230 мкг, 235 мкг, 240 мкг, 245 мкг, 250 мкг, 255 мкг, 260 мкг, 265 мкг, 270 мкг, 275 мкг, 280 мкг, 285 мкг, 290 мкг, 295 мкг, 300 мкг, 305 мкг, 310 мкг, 315 мкг, 320 мкг, 325 мкг, 330 мкг, 335 мкг, 340 мкг, 345 мкг, 350 мкг, 355 мкг, 360 мкг, 365 мкг, 370 мкг, 375 мкг, 380 мкг, 385 мкг, 390 мкг, 395 мкг, 400 мкг, 405 мкг, 410 мкг, 415 мкг, 420 мкг, 425 мкг, 430 мкг, 435 мкг, 440 мкг, 445 мкг, 450 мкг, 455 мкг, 460 мкг, 465 мкг, 470 мкг, 475 мкг, 480 мкг, 485 мкг, 490 мкг, 495 мкг, 500 мкг, 505 мкг, 510 мкг, 515 мкг, 520 мкг, 525 мкг, 530 мкг, 535 мкг, 540 мкг, 545 мкг, 550 мкг, 555 мкг, 560 мкг, 565 мкг, 570 мкг, 575 мкг, 580 мкг, 585 мкг, 590 мкг, 595 мкг, 600 мкг, 605 мкг, 610 мкг или аналогичному количеству. Дозы, в которых из расчета на один прием можно вводить в организм предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ, не ограничены указанными выше конкретными численными значениями, которые лишь в качестве примера отражают возможные количества. Очевидно, что предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ можно вводить в организм и в иных дозах, которые отличаются от приведенных выше численных значений в ту или иную сторону на величину в интервале примерно ±2,5 мкг, прежде всего в интервале десятых долей. В таких интервалах дозировок массовое соотношение между действующими веществами 1' и 2' соответствует указанным выше значениям.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 2 могут содержать катион 1' и стероид 2, например, в таких количествах (но не ограничиваясь только ими), чтобы обеспечить за один прием введение в организм 16,5 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2, 16,5 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2, 16,5 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2, 16,5 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2, 16,5 мкг компонента 1' и 150 мкг компонента 2, 16,5 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2, 16,5 мкг компонента 1' и 250 мкг компонента 2, 33,0 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2, 33,0 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2, 33,0 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2, 33,0 мкг компонента 1' и 150 мкг компонента 2, 33,0 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2, 33,0 мкг компонента 1' и 250 мкг компонента 2, 49,5 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2, 49,5 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2, 49,5 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2, 49,5 мкг компонента 1' и 150 мкг компонента 2, 49,5 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2, 49,5 мкг компонента 1' и 250 мкг компонента 2, 82,6 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2, 82,6 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2, 82,6 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2, 82,6 мкг компонента 1' и 150 мкг компонента 2, 82,6 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2, 82,6 мкг компонента 1' и 250 мкг компонента 2, 165,1 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2, 165,1 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2, 165,1 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2, 165,1 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2, 165,1 мкг компонента 1' и 150 мкг компонента 2, 165,1 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2, 165,1 мкг компонента 1' и 250 мкг компонента 2, 206,4 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2, 206,4 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2, 206,4 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2, 206,4 мкг компонента 1' и 150 мкг компонента 2, 206,4 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2, 206,4 мкг компонента 1' и 250 мкг компонента 2, 412,8 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 2, 412,8 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 2, 412,8 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 2, 412,8 мкг компонента 1' и 150 мкг компонента 2, 412,8 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 2, 412,8 мкг компонента 1' и 250 мкг компонента 2.

Если в качестве предпочтительной согласно изобретению комбинации действующих веществ 1 и 2 используется комбинация, в которой солью 1 является бромид, а компонентом 2 является один из упомянутых выше в качестве предпочтительных стероидов, то указанные выше в качестве примера количества вводимых в организм за один прием действующих веществ 1' и 2 соответствуют следующим количествам действующих веществ 1 и 2 из расчета на один прием: 20 мкг компонента 1 и 25 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 50 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 100 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 150 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 200 мкг компонента 2, 20 мкг компонента 1 и 250 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 25 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 25 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 50 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 100 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 150 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 200 мкг компонента 2, 40 мкг компонента 1 и 250 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 25 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 50 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 100 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 150 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 200 мкг компонента 2, 60 мкг компонента 1 и 250 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 25 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 50 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 100 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 150 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 200 мкг компонента 2, 100 мкг компонента 1 и 250 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 25 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 50 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 100 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 150 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 200 мкг компонента 2, 200 мкг компонента 1 и 250 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 25 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 50 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 100 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 150 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 200 мкг компонента 2, 250 мкг компонента 1 и 250 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 25 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 50 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 100 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 150 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 200 мкг компонента 2, 500 мкг компонента 1 и 250 мкг компонента 2.

Одновременно с этим соотношение между соединением 1 и соединением 3 может составлять от 1:300 до 30:1, предпочтительно от 1:230 до 20:1, более предпочтительно от 1:150 до 10:1, преимущественно от 1:50 до 5:1, наиболее предпочтительно от 1:35 до 2:1.

Массовое соотношение между катионом 1' и свободным основанием 3' в предлагаемых в изобретении комбинациях действующих веществ может в случае, например, формотерола составлять, например, от 1:10 до 300:1, предпочтительно от 1:5 до 200:1, более предпочтительно от 1:3 до 150:1, наиболее предпочтительно от 1:2 до 100:1.

Предпочтительные предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 3 могут содержать катион 1' и формотерол 3', например, в следующих массовых соотношениях (но не ограничиваясь только ими): 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1, 48:1, 49:1, 50:1, 51:1, 52:1, 53:1, 54:1, 55:1, 56:1, 57:1, 58:1, 59:1, 60:1, 61:1, 62:1, 63:1, 64:1, 65:1, 66:1, 67:1, 68:1, 69:1, 70:1, 71:1, 72:1, 73:1, 74:1, 75:1, 76:1, 77:1, 78:1, 79:1, 80:1, 81:1, 82:1, 83:1, 84:1, 85:1, 86:1, 87:1, 88:1, 89:1, 90:1, 91:1, 92:1, 93:1, 94:1, 95:1, 96:1, 97:1, 98:1, 99:1, 100:1.

Обычно при применении предлагаемых в изобретении лекарственных средств, содержащих комбинации действующих веществ 1 и 3, фармакологически активный катион 1' и формотерол 3' совместно вводят в организм в дозировке, составляющей от 5 до 5000 мкг, предпочтительно от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно от 15 до 1000 мкг, преимущественно от 20 до 800 мкг, согласно изобретению предпочтительно от 30 до 600 мкг, наиболее предпочтительно от 40 до 500 мкг.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 3 содержат катион 1' и формотерол 3', например, в таких количествах, которые соответствуют общей дозировке, равной из расчета на один прием примерно 10 мкг, 15 мкг, 20 мкг, 25 мкг, 30 мкг, 35 мкг, 45 мкг, 50 мкг, 55 мкг, 60 мкг, 65 мкг, 70 мкг, 75 мкг, 80 мкг, 85 мкг, 90 мкг, 95 мкг, 100 мкг, 105 мкг, 110 мкг, 115 мкг, 120 мкг, 125 мкг, 130 мкг, 135 мкг, 140 мкг, 145 мкг, 150 мкг, 155 мкг, 160 мкг, 165 мкг, 170 мкг, 175 мкг, 180 мкг, 185 мкг, 190 мкг, 195 мкг, 200 мкг, 205 мкг, 210 мкг, 215 мкг, 220 мкг, 225 мкг, 230 мкг, 235 мкг, 240 мкг, 245 мкг, 250 мкг, 255 мкг, 260 мкг, 265 мкг, 270 мкг, 275 мкг, 280 мкг, 285 мкг, 290 мкг, 295 мкг, 300 мкг, 305 мкг, 310 мкг, 315 мкг, 320 мкг, 325 мкг, 330 мкг, 335 мкг, 340 мкг, 345 мкг, 350 мкг, 355 мкг, 360 мкг, 365 мкг, 370 мкг, 375 мкг, 380 мкг, 385 мкг, 390 мкг, 395 мкг, 400 мкг, 405 мкг, 410 мкг, 415 мкг, 420 мкг, 425 мкг, 430 мкг, 435 мкг, 440 мкг, 445 мкг, 450 мкг, 455 мкг, 460 мкг, 465 мкг, 470 мкг, 475 мкг, 480 мкг, 485 мкг, 490 мкг, 495 мкг, 500 мкг, 505 мкг, 510 мкг, 515 мкг, 520 мкг, 525 мкг, 530 мкг, 535 мкг, 540 мкг, 545 мкг, 550 мкг, 555 мкг, 560 мкг, 565 мкг, 570 мкг, 575 мкг, 580 мкг, 585 мкг, 590 мкг, 595 мкг, 600 мкг или аналогичному количеству. Дозы, в которых из расчета на один прием можно вводить в организм предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ, не ограничены указанными выше конкретными численными значениями, которые лишь в качестве примера отражают возможные количества. Очевидно, что предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ можно вводить в организм и в иных дозах, которые отличаются от приведенных выше численных значений в ту или иную сторону на величину в интервале примерно ±2,5 мкг, прежде всего в интервале десятых долей. В таких интервалах дозировок массовое соотношение между действующими веществами 1' и 3' соответствует указанным выше значениям.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 3 могут содержать катион 1' и формотерол 3', например, в таких количествах (но не ограничиваясь только ими), чтобы обеспечить за один прием введение в организм 8,3 мкг компонента 1' и 2,5 мкг компонента 3', 8,3 мкг компонента 1' и 4,9 мкг компонента 3', 8,3 мкг компонента 1' и 9,8 мкг компонента 3', 8,3 мкг компонента 1' и 14,7 мкг компонента 3', 8,3 мкг компонента 1' и 19,6 мкг компонента 3', 8,3 мкг компонента 1' и 24,4 мкг компонента 3', 16,5 мкг компонента 1' и 2,5 мкг компонента 3', 16,5 мкг компонента 1' и 4,9 мкг компонента 3', 16,5 мкг компонента 1' и 9,8 мкг компонента 3', 16,5 мкг компонента 1' и 14,7 мкг компонента 3', 16,5 мкг компонента 1' и 19,6 мкг компонента 3', 16,5 мкг компонента 1' и 24,4 мкг компонента 3', 33,0 мкг компонента 1' и 2,5 мкг компонента 3', 33,0 мкг компонента 1' и 4,9 мкг компонента 3', 33,0 мкг компонента 1' и 9,8 мкг компонента 3', 33,0 мкг компонента 1' и 14,7 мкг компонента 3', 33,0 мкг компонента 1' и 19,6 мкг компонента 3', 33,0 мкг компонента 1' и 24,4 мкг компонента 3', 49,5 мкг компонента 1' и 2,5 мкг компонента 3', 49,5 мкг компонента 1' и 4,9 мкг компонента 3', 49,5 мкг компонента 1' и 9,8 мкг компонента 3', 49,5 мкг компонента 1' и 14,7 мкг компонента 3', 49,5 мкг компонента 1' и 19,6 мкг компонента 3', 49,5 мкг компонента 1' и 24,4 мкг компонента 3', 82,6 мкг компонента 1' и 2,5 мкг компонента 3', 82,6 мкг компонента 1' и 4,9 мкг компонента 3', 82,6 мкг компонента 1' и 9,8 мкг компонента 3', 82,6 мкг компонента 1' и 14,7 мкг компонента 3', 82,6 мкг компонента 1' и 19,6 мкг компонента 3', 82,6 мкг компонента 1' и 24,4 мкг компонента 3', 165,1 мкг компонента 1' и 2,5 мкг компонента 3', 165,1 мкг компонента 1' и 4,9 мкг компонента 3', 165,1 мкг компонента 1' и 9,8 мкг компонента 3', 165,1 мкг компонента 1' и 14,7 мкг компонента 3', 165,1 мкг компонента 1' и 19,6 мкг компонента 3', 165,1 мкг компонента 1' и 24,4 мкг компонента 3', 206,4 мкг компонента 1' и 2,5 мкг компонента 3', 206,4 мкг компонента 1' и 4,9 мкг компонента 3', 206,4 мкг компонента 1' и 9,8 мкг компонента 3', 206,4 мкг компонента 1' и 14,7 мкг компонента 3', 206,4 мкг компонента 1' и 19,6 мкг компонента 3', 206,4 мкг компонента 1' и 24,4 мкг компонента 3', 412,8 мкг компонента 1' и 2,5 мкг компонента 3', 412,8 мкг компонента 1' и 4,9 мкг компонента 3', 412,8 мкг компонента 1' и 9,8 мкг компонента 3', 412,8 мкг компонента 1' и 14,7 мкг компонента 3', 412,8 мкг компонента 1' и 19,6 мкг компонента 3', 412,8 мкг компонента 1' и 24,4 мкг компонента 3'.

Если в качестве предпочтительной согласно изобретению комбинации действующих веществ 1 и 3 используется комбинация, в которой солью 1 является бромид, а компонентом 3 является формотеролфумарат, то указанные выше в качестве примера количества вводимых в организм за один прием действующих веществ 1' и 3' соответствуют следующим количествам действующих веществ 1 и 3 из расчета на один прием: 10 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 3, 10 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 3, 10 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 3, 10 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 3, 10 мкг компонента 1, и 22,9 мкг компонента 3, 10 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 3, 20 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 3, 20 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 3, 20 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 3, 20 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 3, 20 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 3, 20 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 3, 40 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 3, 40 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 3, 40 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 3, 40 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 3, 40 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 3, 40 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 3, 60 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 3, 60 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 3, 60 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 3, 60 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 3, 60 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 3, 60 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 3, 100 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 3, 100 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 3, 100 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 3, 100 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 3, 100 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 3, 100 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 3, 200 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 3, 200 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 3, 200 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 3, 200 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 3, 200 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 3, 200 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 3, 250 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 3, 250 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 3, 250 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 3, 250 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 3, 250 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 3, 250 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 3, 500 мкг компонента 1 и 2,9 мкг компонента 3, 500 мкг компонента 1 и 5,7 мкг компонента 3, 500 мкг компонента 1 и 11,5 мкг компонента 3, 500 мкг компонента 1 и 17,2 мкг компонента 3, 500 мкг компонента 1 и 22,9 мкг компонента 3, 500 мкг компонента 1 и 28,5 мкг компонента 3.

Если в качестве предпочтительной согласно изобретению комбинации действующих веществ 1 и 3 используется комбинация, в которой компонентом 3 является дигидрат формотеролфумарата, а солью 1 является бромид, то указанные выше в качестве примера количества вводимых в организм за один прием действующих веществ 1' и 3' соответствуют следующим количествам действующих веществ 1 и 3 из расчета на один прием: 10 мкг компонента 1 и 3 мкг компонента 3, 10 мкг компонента 1 и 6 мкг компонента 3, 10 мкг компонента 1 и 12 мкг компонента 3, 10 мкг компонента 1 и 18 мкг компонента 3, 10 мкг компонента 1 и 24 мкг компонента 3, 10 мкг компонента 1 и 30 мкг компонента 3, 20 мкг компонента 1 и 3 мкг компонента 3, 20 мкг компонента 1 и 6 мкг компонента 3, 20 мкг компонента 1 и 12 мкг компонента 3, 20 мкг компонента 1 и 18 мкг компонента 3, 20 мкг компонента 1 и 24 мкг компонента 3, 20 мкг компонента 1 и 30 мкг компонента 3, 40 мкг компонента 1 и 3 мкг компонента 3, 40 мкг компонента 1 и 6 мкг компонента 3, 40 мкг компонента 1 и 12 мкг компонента 3, 40 мкг компонента 1 и 18 мкг компонента 3, 40 мкг компонента 1 и 24 мкг компонента 3, 40 мкг компонента 1 и 30 мкг компонента 3, 60 мкг компонента 1 и 3 мкг компонента 3, 60 мкг компонента 1 и 6 мкг компонента 3, 60 мкг компонента 1 и 12 мкг компонента 3, 60 мкг компонента 1 и 18 мкг компонента 3, 60 мкг компонента 1 и 24 мкг компонента 3, 60 мкг компонента 1 и 30 мкг компонента 3, 100 мкг компонента 1 и 3 мкг компонента 3, 100 мкг компонента 1 и 6 мкг компонента 3, 100 мкг компонента 1 и 12 мкг компонента 3, 100 мкг компонента 1 и 18 мкг компонента 3, 100 мкг компонента 1 и 24 мкг компонента 3, 100 мкг компонента 1 и 30 мкг компонента 3, 200 мкг компонента 1 и 3 мкг компонента 3, 200 мкг компонента 1 и 6 мкг компонента 3, 200 мкг компонента 1 и 12 мкг компонента 3, 200 мкг компонента 1 и 18 мкг компонента 3, 200 мкг компонента 1 и 24 мкг компонента 3, 200 мкг компонента 1 и 30 мкг компонента 3, 250 мкг компонента 1 и 3 мкг компонента 3, 250 мкг компонента 1 и 6 мкг компонента 3, 250 мкг компонента 1 и 12 мкг компонента 3, 250 мкг компонента 1 и 18 мкг компонента 3, 250 мкг компонента 1 и 24 мкг компонента 3, 250 мкг компонента 1 и 30 мкг компонента 3, 500 мкг компонента 1 и 3 мкг компонента 3, 500 мкг компонента 1 и 6 мкг компонента 3, 500 мкг компонента 1 и 12 мкг компонента 3, 500 мкг компонента 1 и 18 мкг компонента 3, 500 мкг компонента 1 и 24 мкг компонента 3, 500 мкг компонента 1 и 30 мкг компонента 3.

В случае же, например, салметерола массовое соотношение между катионом 1' и свободным основанием 3' в предлагаемых в изобретении комбинациях действующих веществ может составлять примерно от 1:30 до 400:1, предпочтительно от 1:25 до 200:1, более предпочтительно от 1:20 до 100:1, наиболее предпочтительно от 1:15 до 50:1.

Предпочтительные предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 3 могут содержать катион 1' и салметерол 3', например, в следующих массовых соотношениях (но не ограничиваясь только ими): 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1. 32:1, 33:1, 34:1, 35:1.

Обычно при применении предлагаемых в изобретении лекарственных средств, содержащих комбинации действующих веществ 1 и 3, фармакологически активный катион 1' и салметерол 3' совместно вводят в организм в дозировке, составляющей из расчета на один прием от 5 до 5000 мкг, предпочтительно от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно от 15 до 1000 мкг, преимущественно от 20 до 800 мкг, согласно изобретению предпочтительно от 30 до 750 мкг, наиболее предпочтительно от 40 до 700 мкг.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 3 содержат катион 1' и салметерол 3', например, в таких количествах, которые соответствуют общей дозировке, равной из расчета на один прием примерно 15 мкг, 20 мкг, 25 мкг, 30 мкг, 35 мкг, 45 мкг, 50 мкг, 55 мкг, 60 мкг, 65 мкг, 70 мкг, 75 мкг, 80 мкг, 85 мкг, 90 мкг, 95 мкг, 100 мкг, 105 мкг, 110 мкг, 115 мкг, 120 мкг, 125 мкг, 130 мкг, 135 мкг, 140 мкг, 145 мкг, 150 мкг, 155 мкг, 160 мкг, 165 мкг, 170 мкг, 175 мкг, 180 мкг, 185 мкг, 190 мкг, 195 мкг, 200 мкг, 205 мкг, 210 мкг, 215 мкг, 220 мкг, 225 мкг, 230 мкг, 235 мкг, 240 мкг, 245 мкг, 250 мкг, 255 мкг, 260 мкг, 265 мкг, 270 мкг, 275 мкг, 280 мкг, 285 мкг, 290 мкг, 295 мкг, 300 мкг, 305 мкг, 310 мкг, 315 мкг, 320 мкг, 325 мкг, 330 мкг, 335 мкг, 340 мкг, 345 мкг, 350 мкг, 355 мкг, 360 мкг, 365 мкг, 370 мкг, 375 мкг, 380 мкг, 385 мкг, 390 мкг, 395 мкг, 400 мкг, 405 мкг, 410 мкг, 415 мкг, 420 мкг, 425 мкг, 430 мкг, 435 мкг, 440 мкг, 445 мкг, 450 мкг, 455 мкг, 460 мкг, 465 мкг, 470 мкг, 475 мкг, 480 мкг, 485 мкг, 490 мкг, 495 мкг, 500 мкг, 505 мкг, 510 мкг, 515 мкг, 520 мкг, 525 мкг, 530 мкг, 535 мкг, 540 мкг, 545 мкг, 550 мкг, 555 мкг, 560 мкг, 565 мкг, 570 мкг, 575 мкг, 580 мкг, 585 мкг, 590 мкг, 595 мкг, 600 мкг, 605 мкг, 610 мкг, 615 мкг, 620 мкг, 625 мкг, 630 мкг, 635 мкг, 640 мкг, 645 мкг, 650 мкг, 655 мкг, 660 мкг, 665 мкг, 670 мкг, 675 мкг, 680 мкг, 685 мкг, 690 мкг, 695 мкг, 700 мкг или аналогичному количеству. Дозы, в которых из расчета на один прием можно вводить в организм предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ, не ограничены указанными выше конкретными численными значениями, которые лишь в качестве примера отражают возможные количества. Очевидно, что предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ можно вводить в организм и в иных дозах, которые отличаются от приведенных выше численных значений в ту или иную сторону на величину в интервале примерно ±2,5 мкг, прежде всего в интервале десятых долей. В таких интервалах дозировок массовое соотношение между действующими веществами 1' и 3' соответствует указанным выше значениям.

Предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ 1 и 3 могут содержать катион 1' и салметерол 3', например, в таких количествах (но не ограничиваясь только ими), чтобы обеспечить за один прием введение в организм 8,3 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 3', 8,3 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 3', 8,3 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 3', 8,3 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 3', 8,3 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 3', 8,3 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 31, 16,5 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 3', 16,5 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 3', 16,5 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 3', 16,5 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 3', 16,5 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 3', 16,5 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 3', 33,0 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 3', 33,0 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 3', 33,0 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 3', 33,0 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 3', 33,0 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 3', 33,0 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 3', 49,5 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 3', 49,5 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 3', 49,5 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 3', 49,5 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 3', 49,5 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 3', 49,5 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 3', 82,6 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 3', 82,6 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 3', 82,6 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 3', 82,6 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 3', 82,6 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 3', 82,6 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 3', 165,1 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 3', 165,1 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 3', 165,1 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 3', 165,1 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 3', 165,1 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 3', 165,1 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 3', 206,4 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 3', 206,4 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 3', 206,4 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 3', 206,4 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 3', 206,4 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 3', 206,4 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 3', 412,8 мкг компонента 1' и 12,5 мкг компонента 3', 412,8 мкг компонента 1' и 25 мкг компонента 3', 412,8 мкг компонента 1' и 50 мкг компонента 3', 412,8 мкг компонента 1' и 75 мкг компонента 3', 412,8 мкг компонента 1' и 100 мкг компонента 3', 412,8 мкг компонента 1' и 200 мкг компонента 3'.

Если в качестве предпочтительной согласно изобретению комбинации действующих веществ 1 и 3 используется комбинация, в которой солью 1 является бромид, а компонентом 3 является салметерол