Способ получения производных топирамата-антиконвульсантов

Способ получения производных топирамата-антиконвульсантов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к одностадийному способу получения соединений формулы (I)

где X, R¹, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено далее. Соединения формулы (I) являются пригодными для лечения эпилепсии.

Предшествующий уровень техники

Соединения формулы (I)

где R¹ выбирается из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила, и где X, R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено далее, представляют собой известные соединения, которые, как обнаружено, демонстрируют противосудорожную активность и по этой причине являются пригодными для лечения таких состояний, как эпилепсия. Эти соединения описываются в патенте США №4582916 и патенте США №4513006, которые также раскрывают способы получения указанных соединений и которые включаются сюда посредством ссылок.

Один из способов, описанных в указанных выше патентах, представляет собой способ получения соединений формулы (I), включающий взаимодействие спирта формулы RCH₂OH с хлорсульфаматом формулы ClSO₂NH₂ или ClSO₂NHR¹ в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия или гидрид натрия, при температуре примерно от -20°C до 25°C и в растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран или диметилформамид, где R представляет собой остаток формулы (II)

Этот способ имеет два основных недостатка. Одним недостатком является то, что способ требует сочетания NaH и ДМФ, которое имеет неконтролируемое выделение тепла и по этой причине является потенциально взрывоопасным. Смотри J. Buckley et al., Chemical & Engineering News, July 12, 1982, page 5; и G. DeWail, Chemical & Engineering News, Sept. 13, 1982. Другим недостатком является то, что способ также использует очень токсичный и коррозионно-активный хлорсульфонилизоцианат (CSI) для получения коммерчески недоступного сульфамилхлорида (ClSO₂NH₂). С CSI не только сложно работать из-за его токсичности и коррозионной активности, но он также является малодоступным в связи с ограниченным числом поставщиков.

Другой способ получения соединения формулы (I), описываемый в указанном выше патенте США № 4513006, включает взаимодействие спирта формулы RCH₂OH с сульфурилхлоридом формулы SO₂Cl₂ в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре примерно от -40°C до 25°C, в простом диэтиловом эфире или метиленхлориде, с получением хлорсульфата формулы RCH₂OSO₂Cl₂. Затем хлорсульфат формулы RCH₂OSO₂Cl₂ может взаимодействовать с амином формулы R¹NH₂ при температуре примерно от -40°C до 25°C, в метиленхлориде или ацетонитриле с получением соединения формулы (I). Этот способ, использующий растворители: простой диэтиловый эфир, метиленхлорид и ацетонитрил, дает относительно низкие выходы желаемого конечного продукта формулы (I).

Третий способ, описываемый в двух патентах, рассмотренных выше, включает взаимодействие хлорсульфата формулы RCH₂OSO₂Cl₂, полученного, как описано ранее, с азидом металла, таким как азид натрия, в растворителе, таком как метиленхлорид или ацетонитрил, с получением азидосульфата формулы RCH₂OSO₃N₃. Затем азидосульфат восстанавливается до соединения формулы I, где R¹ представляет собой водород, путем каталитического гидрирования.

Недостатком этого способа является то, что при манипуляциях с азидными соединениями может произойти взрыв. Также способ включает дополнительное химическое преобразование, включающее восстановление азида до остатка NH₂.

Maryanoff et al., в патенте США № 5387700, описывает способ получения соединений формулы (I), который включает взаимодействие спирта формулы RCH₂OH с сульфурилхлоридом в присутствии основания, в растворителе, выбранном из группы, состоящей из толуола, простого трет-бутилметилового эфира и тетрагидрофурана, с получением хлорсульфатного промежуточного соединения формулы RCH₂OSO₂Cl₂. Хлорсульфат формулы RCH₂OSO₂Cl₂ взаимодействует с амином формулы R₁NH₂ в растворителе, выбранном из группы, состоящей из тетрагидрофурана, простого трет-бутилметилового эфира и низшего алканола (например, метанола или этанола), с получением соединения формулы (I).

Одним из недостатков этого способа является то, что соединение формулы (I) получают в периодическом процессе, где осуществляется первая реакция, растворитель удаляется, продукт выделяется, выделенный продукт повторно растворяется во втором растворителе, а затем взаимодействует с получением конечного продукта. Это приводит к способу, который требует выделения полустабильного, термически лабильного промежуточного соединения ROSO₂Cl. В дополнение к этому этот способ требует манипуляций с множеством растворителей и множества процессов извлечения растворителей для рециркуляции или сброса, что приводит к способу, который требует как больших средств, так и большого объема работы.

Целью настоящего изобретения является создание одностадийного способа получения соединений формулы (I), способа, который использует легкодоступные материалы, может осуществляться без выделения промежуточных соединений и/или дает относительно высокие выходы, тем самым делая возможным промышленное производство соединений формулы (I).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено на одностадийный способ получения соединений формулы (I)

где

X выбирается из CH₂ или O;

R¹ выбирается из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R³, R⁴, R⁵ и R⁶, каждый независимо, выбирается из водорода или низшего алкила, и когда X представляет собой CH₂, R⁵ и R⁶ могут представлять собой алкеновые группы, соединенные с образованием бензольного кольца, и когда X представляет собой O, R³ и R⁴ и/или R⁵ и R⁶ вместе могут представлять собой метилендиоксигруппу формулы

где

R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, низший алкил, или представляют собой алкил и соединяются вместе с образованием циклопентильного или циклогексильного кольца;

включающий

взаимодействие соединения формулы (II) с сульфурилдиамидом (также известен как сульфамид), при повышенной температуре, в присутствии от 0 до примерно 10% воды, с получением соответствующего соединения формулы (I).

Настоящее изобретение, кроме того, направлено на способ получения соединения формулы (Ia)

также известного как топирамат, включающий

взаимодействие соединения формулы (IIa) (также известное как диацетонфруктоза или DAF) с сульфурилдиамидом (также известен как сульфамид), при повышенной температуре, в присутствии от 0 до примерно 10% воды, с получением соответствующего соединения формулы (Ia).

Настоящее изобретение, кроме того, направлено на соединение, полученное в соответствии с любым из способов, описанных здесь.

Иллюстрацией настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение, полученное в соответствии с любым из способов, описанных выше.

Иллюстрацией настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная путем смешивания фармацевтически приемлемого носителя и соединения, полученного в соответствии с любым из способов, описанных выше.

Иллюстрацией настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание фармацевтически приемлемого носителя и соединения, полученного в соответствии с любым из способов, описанных выше.

Другим примером настоящего изобретения является применение соединения, полученного в соответствии с любым из способов, описанных здесь, при получении лекарственного средства для лечения эпилепсии.

Подробное описание изобретения

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой топирамат, соединение формулы (Ia)

Как они здесь используются, термины "диацетонфруктоза" и "DAF" должны обозначать диацетон-β-D-фруктозу, соединение формулы (IIa)

Как он здесь используется, термин "алкил", используется ли он отдельно или как часть группы заместителя, должен включать прямые и разветвленные углеродные цепи. Например, алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и тому подобное. Если не отмечается иного, термин "низший", когда он используется вместе с алкилом, должен обозначать углеродные цепи из одного - четырех атомов углерода.

Как оно здесь используется, обозначение "*" должно обозначать присутствие стереогенного центра.

Как он здесь используется, термин "повышенная температура" должен обозначать температуру, большую примерно чем 90°C, предпочтительно температуру, превышающую или равную температуре кипения растворителя реакционной смеси, более предпочтительно температуру в пределах от примерно 90°C до примерно 170°C, еще более предпочтительно температуру в пределах от примерно 110°C до примерно 160°C и еще более предпочтительно температуру в пределах от примерно 120°C до примерно 140°C.

Как он здесь используется, если не отмечается иного, термин "в присутствии от 0 до примерно 10% воды" должен обозначать, что общее молярное количество воды по отношению к молярному количеству DAF находится в пределах от 0 до примерно 10%.

Как он здесь используется, термин "апротонный органический растворитель" должен обозначать любой органический растворитель, который не дает протона при условиях реакции. Соответствующие примеры включают, но не ограничиваются этим, ксилол (например, o-ксилол, п-ксилол, м-ксилол или их смесь), этилбензол, мезитилен, тетрагидронафталин, пиридин, 1-метил-2-пирролидинон, толуол, 4-метил-2-пентанон, бензонитрил, диметилформамид, сульфолан, простой дифениловый эфир и тому подобное.

Термин "субъект", как он здесь используется, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку, который является или являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество", как он здесь используется, обозначает то количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе тканей, животном или человеке, которые изучаются исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, которая включает ослабление симптомов заболевания или расстройства, которое лечится.

Как он здесь используется, термин "композиция" предназначается для охвата продукта, содержащего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который возникает, прямо или косвенно, от объединения указанных ингредиентов в указанных количествах.

Специалист в данной области заметит, что соединения формулы (I) имеют несколько стереогенных центров, как отмечено ниже звездочками:

Специалист в данной области, кроме того, заметит, что способы по настоящему изобретению могут использоваться для получения рацемических смесей соединения формулы (I) или любого из стереоизомеров соединения формулы (I) посредством выбора и замены соответствующих рацемических смесей или стереоизомеров реагентов.

Настоящее изобретение направлено на одностадийный способ получения соединения формулы (I), как показано на схеме 1:

Схема 1

Соответственно, соответствующим образом замещенное соединение формулы (II), известное соединение или соединение, полученное посредством известных способов, взаимодействует с сульфурилдиамидом (также известным как сульфамид), где сульфурилдиамид предпочтительно присутствует в количестве, большем или равном примерно 0,9 эквивалента; более предпочтительно в количестве, находящемся в пределах от примерно 1,5 до примерно 3 эквивалентов; еще более предпочтительно в количестве, примерно равном 2 эквивалентам;

предпочтительно, в присутствии неводного органического основания, такого как органический третичный амин, такой как пиридин, 4-пиколин, изохинолин, диметилбутиламин, 4-диметиламинопиридин, 4-трет-бутилпиридин, имидазол, трибутиламин, диметилбензиламин, и тому подобное; или неводного неорганического основания, такого как K₂CO₃, KHCO₃, Na₂CO₃, NaHCO₃, и тому подобное; более предпочтительно в присутствии неводного органического третичного амина; еще более предпочтительно в присутствии пиридина;

где неводное органическое или неорганическое основание предпочтительно присутствует в количестве, большем примерно чем 1 эквивалент; более предпочтительно в количестве, находящемся в пределах от примерно 3 до примерно 6 эквивалентов; еще более предпочтительно в количестве, равном примерно 4 эквивалентам;

в присутствии от 0% до примерно 10% воды, предпочтительно от 0% до примерно 5% воды, более предпочтительно от 0% до примерно 3% воды;

предпочтительно в апротонном органическом растворителе, таком как ксилол (например, o-ксилол, п-ксилол, м-ксилол или их смесь), этилбензол, мезитилен, тетрагидронафталин, пиридин, 1-метил-2-пирролидинон, толуол, 4-метил-2-пентанон, бензонитрил, диметилформамид, сульфолан, простой дифениловый эфир и тому подобное; или в смесях апротонных органических растворителей, таких как простой дифениловый эфир:бифенил, ксилол:толуол, смешанные ксилолы технического качества, и тому подобное; более предпочтительно в o-ксилоле, п-ксилоле, м-ксилоле, их смеси или в смешанных ксилолах технического качества;

альтернативно, растворитель может выбираться из неводного органического основания, такого как органический третичный амин, например пиридин, 4-пиколин, изохинолин, диметилбутиламин, 4-диметиламинопиридин, 4-трет-бутилпиридин, имидазол, трибутиламин, диметилбензиламин, и тому подобное; предпочтительно неводного органического третичного амина; более предпочтительно пиридина;

альтернативно, еще, когда соединение формулы (II) взаимодействует в присутствии неводного органического основания, неводное органическое основание может действовать как растворитель;

при повышенной температуре, предпочтительно при температуре в пределах от примерно 90°C до примерно 170°C; более предпочтительно при температуре в пределах от примерно 110°C до примерно 160°C; еще более предпочтительно при температуре в пределах от примерно 120°C до примерно 140°C;

с получением соответствующего соединения формулы (I).

Предпочтительно соединение формулы (II) взаимодействует с сульфурилдиамидом в соответствии со способом, приведенным выше на схеме 1, в отсутствие какого-либо иного спирта (то есть спирта, иного, чем соединение формулы (II).

Соединение формулы (Ia) может быть получено в соответствии со способом, приведенным на схеме 2

Схема 2

Соответственно, соединение формулы (IIa), известное соединение, также известное как диацетонфруктоза (DAF), взаимодействует с сульфурилдиамидом (также известен как сульфамид),

где сульфурилдиамид предпочтительно присутствует в количестве, равном или большем примерно чем 0,9 эквивалента; более предпочтительно в количестве, находящемся в пределах от примерно 1,5 до примерно 3 эквивалентов; еще более предпочтительно в количестве, равном примерно 2 эквивалентам;

предпочтительно в присутствии неводного органического основания, такого как органический третичный амин, такой как пиридин, 4-пиколин, изохинолин, диметилбутиламин, 4-диметиламинопиридин, 4-трет-бутилпиридин, имидазол, трибутиламин, диметилбензиламин, и тому подобное; или неводного неорганического основания, такого как K₂CO₃, KHCO₃, Na₂CO₃, NaHCO₃, и тому подобное; более предпочтительно в присутствии неводного органического третичного амина; еще более предпочтительно в присутствии пиридина;

где неводное органическое или неорганическое основание предпочтительно присутствует в количестве, большем примерно чем 1 эквивалент; более предпочтительно в количестве, находящемся в пределах от примерно 3 до примерно 6 эквивалентов; еще более предпочтительно в количестве, равном примерно 4 эквивалентам;

в присутствии от 0% до примерно 10% воды, предпочтительно от 0% до примерно 5% воды, более предпочтительно от 0% до примерно 3% воды; предпочтительно в апротонном органическом растворителе, таком как ксилол (например, o-ксилол, п-ксилол, м-ксилол или их смесь), этилбензол, мезитилен, тетрагидронафталин, пиридин, 1-метил-2-пирролидинон, толуол, 4-метил-2-пентанон, бензонитрил, диметилформамид, сульфолан, простой дифениловый эфир, и тому подобное; или в смесях апротонных органических растворителей, таких как простой дифениловый эфир:бифенил, ксилол:толуол, смешанные ксилолы технического качества, и тому подобное; более предпочтительно в o-ксилоле, п-ксилоле, м-ксилоле, их смеси или смешанных ксилолах технического качества;

альтернативно, растворитель может выбираться из неводного органического основания, такого как органический третичный амин, например из пиридина, 4-пиколина, изохинолина, диметилбутиламина, 4-диметиламинопиридина, 4-трет-бутилпиридина, имидазола, трибутиламина, диметилбензиламина, и тому подобное; предпочтительно неводного органического третичного амина; более предпочтительно пиридина;

альтернативно, еще, когда соединение формулы (II) взаимодействует в присутствии неводного органического основания, неводное органическое основание может действовать как растворитель;

при повышенной температуре, предпочтительно при температуре в пределах от примерно 90°C до примерно 170°C; более предпочтительно при температуре в пределах от примерно 110°C до примерно 160°C; еще более предпочтительно при температуре в пределах от примерно 120°C до примерно 140°C;

с получением соответствующего соединения формулы (Ia).

Предпочтительно соединение формулы (IIa) взаимодействует с сульфурилдиамидом в соответствии со способом, приведенным выше на схеме 2, в отсутствие любого другого спирта (то есть спирта иного, чем соединение формулы (IIa)).

Когда соединения по настоящему изобретению имеет, по меньшей мере, один хиральный (или стереогенный) центр, они могут, соответственно, существовать в виде энантиомеров. Когда соединения имеют два или более хиральных (или стереогенных) центра, они могут, в дополнение к этому, существовать в виде диастереомеров. Необходимо понять, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединения могут существовать в виде полиморфов, и, как таковые, как имеется в виду, включаются в настоящее изобретение. В дополнение к этому, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или с обычными органическими растворителями, и такие сольваты также, как имеется в виду, должны включаться в объем настоящего изобретения.

Когда способы получения соединений в соответствии с настоящим изобретением дают смеси стереоизомеров, эти изомеры могут разделяться посредством обычных методик, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или же индивидуальные энантиомеры могут быть получены посредством либо энантиоселективного синтеза, либо посредством разделения. Соединения могут, например, разделяться на составляющие их энантиомеры с помощью стандартных методик, таких как образование диастереомерных пар посредством образования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-D-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-L-винная кислота, с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения могут также разделяться путем образования сложных диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. Альтернативно, соединения могут разделяться с использованием хиральной колонки для ВЭЖХ.

В ходе протекания любого из способов получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционно-способных групп на любой из рассматриваемых молекул. Это может достигаться посредством обычных защитных групп, таких как те, которые описываются в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы могут удаляться на удобной следующей далее стадии с использованием способов, известных в данной области.

Следующие далее примеры описывают настоящее изобретение более подробно и предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, но не для его ограничения.

Пример A1

Экспериментальные испытания #101-116:

Реактор загружают DAF, сульфамидом, основанием и растворителем, как описано в табл. 1. При перемешивании реакционную смесь нагревают и поддерживают при желаемой температуре и в течение выбранного периода времени (как указано в табл. 2).

Для экспериментальных испытаний 101, 102, 103 смесь дистиллируют при 41°C в вакууме в течение 30, 35 и 20 минут соответственно.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем экстрагируют дважды примерно 50 мл 1M водного раствора NaOH (0,3M водный раствор NaOH используют для экспериментальных испытаний #101-108). Полученный щелочной раствор продукта нейтрализуют с использованием 6M водного раствора HCl. После кристаллизации раствор продукта фильтруют и влажную лепешку сушат в течение 16-20 час (примерно 22 час для экспериментальных испытаний #106 и 107) примерно при 50°C в вакууме с получением продукта-топирамат. Сухой продукт анализируют с помощью ВЭЖХ.

Экспериментальные испытания # 117-139:

Реактор загружают DAF, сульфамидом, основанием и растворителем, как описано в табл. 1. При перемешивании реакционную смесь нагревают и поддерживают в течение периода примерно 60 минут при желаемой температуре (как указано в табл. 2). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют дважды примерно 75 мл 1M водного раствора NaOH. Полученный щелочной раствор продукта нейтрализуют с использованием 6M водного раствора HCl. После кристаллизации раствор продукта фильтруют и влажную лепешку сушат в течение 16-20 час (˜24 час для экспериментальных испытаний 129, 134, 137 и ˜48 час для экспериментальных испытаний #126, 128, 130, 131, 136) примерно при 50°C в вакууме с получением продукта - топирамат. Экспериментальные испытания #123, 125 и 135, как ожидается, должны давать продукт, но были прекращены из-за трудностей во время экстракции или кристаллизации. Сухой продукт анализируют с помощью ВЭЖХ.

Указанные выше процедуры завершаются в соответствии с условиями испытаний, как перечислено ниже в табл. 1 и 2. Продукт - топирамат - получают во всех экспериментальных испытаниях, за исключением случаев, отмеченных выше.

Таблица 1
Испытание #	DAF	Сульфамид	Основание	Основание	Растворитель
101	10,05 г	7,43 г	Пиридин	12,14 г	Смешанные ксилолы
	38,62 ммоль	77,32 ммоль		153,48 ммоль	100 мл
102	10,0 г	7,39 г	Пиридин	12,16 г	Смешанные ксилолы
	38,43 ммоль	76,9 ммоль		153,73 ммоль	100 мл
103	10,0 г	7,33 г	Пиридин	12,18 г	Смешанные ксилолы
	38,43 ммоль	76,2 7 ммоль		153,98 ммоль	100 мл
104	10,0 г	7,43 г	Пиридин	12,34 г	Смешанные ксилолы
	38,43 ммоль	77,32 ммоль		156,01 моль	100 мл
105	10,01 г	7,39 г	Пиридин	12,17 г	Смешанные ксилолы
	38,47 ммоль	76,9 ммоль		153,86 ммоль	101 мл
106	10,01 г	7,39 г	Пиридин	12,45 г	Смешанные ксилолы
	38,47 ммоль	76,9 ммоль		157,4 ммоль	101 мл
107	10,01 г	7,44 г	Пиридин	12,15 г	Смешанные ксилолы
	38,47 ммоль	77,42 ммоль		153,6 ммоль	51 мл
108	10,02 г	7,38 г	4-Пиколин	12,54 г	Мезитилен
	38,50 ммоль	76,8 ммоль		134,65 ммоль	50 мл
109	14,98 г	11,08 г	Пиридин	18,33 г	Смешанные ксилолы
	57,56 ммоль	115,3 ммоль		231,73 ммоль	150 мл
110	9,99 г	7,39 г	Пиридин	12,14 г	о-Ксилол
	38,39 ммоль	76,9 ммоль		153,48 ммоль	99 мл
111	10,04 г	7,31 г	Пиридин	12,14 г	о-Ксилол
	38,58 ммоль	76,07 ммоль		153,48 ммоль	100 мл
112	10,03 г	7,39 г	Пиридин	12,22 г	о-Ксилол
	38,54 ммоль	76,9 ммоль		154,49 ммоль	100 мл
113	10,02 г	7,39 г	Пиридин	12,22 г	о-Ксилол
	38,50 ммоль	76,9 ммоль		154,49 ммоль	100 мл
114	9,98 г	7,38 г	Пиридин	12,25 г	о-Ксилол
	38,35 ммоль	76,8 ммоль		154,87 ммоль	100 мл
115	10,02 г,	7,36 г	Пиридин	12,4 г	о-Ксилол
	38,5 ммоль	76,59 ммоль		156,76 ммоль	99 мл
116	10,0 г	7,36 г	Пиридин	12,16 г	о-Ксилол
	38,43 ммоль	76,59 ммоль		153,73 ммоль	100 мл
117	29,92 г	22,31 г	Пиридин	36,52 г	о-Ксилол
	114,98 ммоль	232,15 ммоль		461,49 ммоль	302 мл
118	30,06 г	22,3 г	Пиридин	36,68 г	о-Ксилол
	115,51 ммоль	232,05 ммоль		463,72 ммоль	150 мл
119	30,07 г	22,34 г	4-Пиколин	42,48 г	1:1 о-Ксилол:4-пиколин
	115,55 ммоль	232,47 ммоль		456,14 ммоль	150 мл
120	30,03 г	22,22 г	Пиридин	36,58 г	о-Ксилол
	115,4 ммоль	231,22 ммоль		462,45 ммоль	75 мл
121	30,04 г	22,23 г	Пиридин	36,55 г	о-Ксилол
	115,44 ммоль	231,32 ммоль		462,07 ммоль	40 мл
122	29,98 г	22,18 г	Пиридин	36,37 г	Нет
	115,09 ммоль	230,8 ммоль		459,8 ммоль
123	30,02 г	22,34 г	4-Пиколин	42,91 г	Нет
	115,36 ммоль	232,47 ммоль		460,75 ммоль
124	30,09 г	22,24 г	Изохинолин	58,11 г	Нет
	115,63 ммоль	231,43 ммоль		449,91 ммоль
125	30,01 г	22,18 г	4-Пиколин	42,92 г	Тетрагидронафталин
	115,32 ммоль	230,8 ммоль		460,86 ммоль	40 мл
126	30,01 г	22,17 г	4-Пиколин	42,8 г	Тетрагидронафталин
	115,32 ммоль	230,7 ммоль		459,57 ммоль	41 мл
127	29,99 г	22,34 г	Диметилбутиламин	59,95 г	Тетрагидронафталин
	115,24 ммоль	232,47 ммоль		757,9 ммоль	40 мл
128	30,02 г	22,22 г	Пиридин	36,56 г	Тетрагидронафталин
	115,36 ммоль	231,22 ммоль		462,2 ммоль	40 мл
129	29,95 г	22,32 г	Пиридин	36,45 г	Простой дифениловый эфир
	115,09 ммоль	232,26 ммоль		460,81 ммоль	41 мл
130	30,02 г	22,34 г	4-Пиколин	43,03 г	Простой дифениловый эфир
	115,36 ммоль	232,47 ммоль		462,04 ммоль	40,5 мл
131	29,99 г	22,24 г	4-Пиколин	42,94 г	о-Ксилол
	115,24 ммоль	231,43 ммоль		461,08 ммоль	40 мл
132	30,03 г	22,5 г	Пиридин	36,12 г	о-Ксилол
	115,4 ммоль	234,31 ммоль		456,64 ммоль	40 мл
133	10,04 г	7,38 г	Изохинолин	20,05 г	о-Ксилол
	38,58 ммоль	76,8 ммоль		155,23 ммоль	50 мл
134	30,05 г	22,21 г	4-трет-Бутилпиридин	62,3 г	о-Ксилол
	115,47 ммоль	231,11 ммоль		460,76 ммоль	40 мл
135	30,08 г	22,45 г	Изохинолин	59,65 г	Простой дифениловый эфир
	115,59 ммоль	233,61 моль		461,83 ммоль	40,5 мл
136	60,08 г	44,28 г	4-Пиколин	85,91 г	о-Ксилол
	230,87 ммоль	460,77 ммоль		922,47 ммоль	75 мл
137	59,99 г	44,44 г	Пиридин	73,04 г	о-Ксилол
	230,53 ммоль	462,43 ммоль		923,39 ммоль	75 мл
138	30,04 г	22,5 г	4-трет-Бутилпиридин	46,66 г	о-Ксилол

Таблица 2
Испытание #	Время (мин)	Температура (°C)
101	˜65	128-140
102	60	135-136
103	65	132-136
104	60	138-139
105	60	134-137
106	65	130-136
107	60	124-133
108	Не доступен	130-140
109	80	99-114
110	55	133-135
111	45	130-133
112	50	130-134
113	60	135-137
114	60	134-136
115	62	133-137
116	60	134-135
117	62	135-139
118	60	134-136
119	62	141-146
120	62	130-135
121	60	131-133
122	69	132-134
123	60	150-156
124	62	142-144
125	62	153-157
126	55	130-140
127	60	109-112
128	61	137-141
129	58	139-145
130	67	136-140
131	62	134-144
132	60	130-138
133	60	140-135
134	64	133-132
135	57	130-134
136	64	130-138
137	60	130-132
138	34	130-149
139	41	25-120

Пример A2

Экспериментальные испытания #140-147; пиридиновое основание:

Осуществляют восемь экспериментов для оценки объединенного воздействия объема растворителя, времени реакции и температуры реакции на одностадийный синтез топирамата, исходя из диацетонфруктозы (DAF).

DAF объединяют с сульфамидом, пиридином и выбранным объемом растворителя на основе o-ксилола (в таких количествах, как перечислено в табл. 3) в 1-литровой круглодонной колбе. Затем загруженную колбу погружают в предварительно нагретую масляную баню при выбранной внешней температуре, реакционную смесь перемешивают и нагревают до выбранной температуры реакции, где она выдерживается в течение выбранного времени, до того как колбу удаляют из масляной бани и охлаждают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь дважды экстрагируют 1M NaOH (75 мл порциями). Водные экстракты объединяют и нейтрализуют 6M HCl, чтобы вызвать кристаллизацию продукта. Во всех случаях продукт осаждается в виде масла. Масло перемешивают в течение ночи, чтобы оно стало фильтруемыми кристаллами. Полученные твердые продукты сушат в вакууме в течение 16-18 час при 50°C. Высушенный продукт анализируют с помощью ВЭЖХ.

Следуя указанной выше процедуре, осуществляют восемь экспериментов при экспериментальных условиях, как указано ниже в табл. 3 и 4. Все экспериментальные испытания дают продукт - топирамат.

Таблица 3Пиридиновое основание
Испытание #	DAF	Сульфамид	Основание	o-Ксилол
140	30,01 г	22,24 г	36,56 г	75 мл
	115,32 ммоль	231,43 ммоль	462,2 ммоль
141	30,03 г	22,37 г	36,78 г	75,5 мл
	115,4 ммоль	232,78 ммоль	464,98 ммоль
142	30,01 г	22,58 г	36,5 г	75,5 мл
	115,32 ммоль	234,96 ммоль	461,44 ммоль
143	30,12 г	22,44 г	36,68 г	75 мл
	115,74 ммоль	233,51 ммоль	463,72 ммоль
144	30 г	22,34 г	36,88 г	40 мл
	115,28 ммоль	232,47 ммоль	466,25 ммоль
145	30,05 г	22,31 г	36,51 г	40 мл
	115,47 ммоль	232,15 ммоль	461,57 ммоль
146	30,03 г	22,24 г	36,6 г	40 мл
	115,4 ммоль	231,43 ммоль	462,71 ммоль
147	30,07 г	22,34 г	36,61 г	40 мл
	115,55 ммоль	232,47 ммоль	462,83 ммоль

Таблица 4
Испытание #	Время (мин)	Температура (°C)
140	60	130,0-133,4
141	30	130,0-132,7
142	60	130,0-134,3
143	30	130,0-134,7
144	30	130,0-130,3
145	60	130,0-134,9
146	60	130,0-132,8
147	30	130,0-133,9

Пример A3

Экспериментальные испытания #148-156: трет-бутилпиридиновое основание:

Осуществляют девять экспериментов для оценки объединенного воздействия количества эквивалентов основания, температуры реакции и времени реакции на одностадийный синтез топирамата с использованием 4-трет-бутилпиридина, исходя из диацетонфруктозы (DAF).

DAF объединяют с сульфамидом, 4-трет-бутилпиридином (в таких количествах, как перечислено в табл. 4) и 40 мл o-ксилола в 500 мл круглодонной колбе. Реакционную смесь перемешивают и нагревают до выбранной температуры реакции на масляной бане в течение примерно 19-23 мин. Реакционную смесь поддерживают при выбранной температуре реакции в течение выбранного времени, а затем быстро охлаждают до 25°C. Реакционную смесь экстрагируют дважды 1M NaOH (75 мл порциями). Водные экстракты объединяют и нейтрализуют с использованием 6M HCl, чтобы вызвать кристаллизацию продукта. Во всех случаях продукт осаждается в виде масла, которое перемешивают в течение ночи, чтобы оно стало фильтруемыми кристаллами. Кристаллы сушат в вакууме в течение 16-18 час при 50°C. Высушенный продукт анализируют с помощью ВЭЖХ.

Следуя указанной выше процедуре, осуществляют девять экспериментов при экспериментальных условиях, как перечислено ниже в табл. 5 и 6. Все экспериментальные испытания дают продукт - топирамат.

Таблица 5
4-трет-Бутилпиридиновое основание
Испытание #	DAF	Сульфамид	Основание	о-Ксилол
148	30,16 г	22,42 г	47,07 г	40 мл
	115,9 ммоль	231,4 ммоль	348,1 ммоль
149	30,20 г	22,21 г	15,67 г	40 мл
	116,05 ммоль	231,1 ммоль	115,9 ммоль
150	30,12 г	22,16 г	47,03 г	40 мл
	115,7 ммоль	230,6 ммоль	347,8 ммоль
151	30,23 г	22,12 г	31,19 г	40 мл
	116,2 ммоль	230,2 ммоль	231,7 ммоль
152	30,10 г	22,75 г	46,76 г	40 мл
	115,7 ммоль	236,8 ммоль	345,8 ммоль
153	30,03 г	22,42 г	15,76 г	40 мл
	115,4 ммоль	233,3 ммоль	116,6 ммоль
154	30,23 г	22,24 г	46,83 г	40 мл
	116,2 ммоль	231,5 ммоль	346,4 ммоль
155	30,15 г	22,49 г	46,85 г	40 мл
	115,9 ммоль	234,1 ммоль	346, ммоль
156	30,08 г	22,24 г	15,60 г	40 мл
	115,6 ммоль	231,5 ммоль	115,4 ммоль

Таблица 6
Испытание #	Время (мин)	Температура (°C)
148	44	130,0-150,5
149	60	110,0-126,6
150	60	110,0-129,0
151	28	130,1-146,6
152	29	130,0-151,6
153	15	130,0-141,5
154	30	130,1-143,4
155	15	110,1-117,4
156	30	110,1-113,7

Пример A4

Осуществляют ряд экспериментов для оценки воздействия растворителя и основания на одностадийный способ получения топирамата. Экспериментальные условия являются