Оторинологическое доставляющее устройство

Оторинологическое доставляющее устройство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к оторинологическому доставляющему устройству, содержащему по меньшей мере один фармацевтически активный агент.

Уровень техники

Публикации и другие материалы, использованные здесь для того, чтобы осветить предпосылки создания изобретения и в особенности случаи, дающие представление о дополнительных подробностях из практики, введены посредством ссылки. В частности, патенты US 6056976 и US 6299894, а также находящаяся на рассмотрении заявка с регистрационным номером US 09/701547, поданная 30.11.2000 (эквивалент: WO 00/00550), и WO 03/0117971 введены посредством ссылки.

Концепция лечения внезапной глухоты, болезни Меньера и звона в ушах, которые рассматриваются как имеющие одну и ту же этиологию, кортикостероидами, вводимыми в среднее ухо для перфузии через мембрану круглого окна улитки, была представлена как перспективное лечение. Внезапная глухота имеет ежегодную распространенность 2:10000, а болезнь Меньера имеет среднюю ежегодную распространенность 1:5000, но из-за хронической природы данного состояния цифры распространенности намного выше. В Германии примерно 20000 пациентов (на 80 миллионов жителей) каждый год прибегают к лечению от звона в ушах, причем эти цифры включают только тяжелые случаи.

Несколько публикаций описывают различные устройства, которые должны помещаться в ухо пациента, страдающего внезапной глухотой, болезнью Меньера, звоном в ушах или другими расстройствами слуха (такими как эндолимфатический отек, эндолимфатическая гипертензия, перилимфатическая гипертензия, перилимфатический отек, перилимфатический свищ, интракохлеарный свищ, головокружение, потеря слуха, связанная с повреждением или дисфункцией волосковой клетки или клетки ганглия). Такие устройства делают возможной доставку терапевтических агентов в различные ушные ткани регулируемым образом. Например, было разработано множество структур, которые способны доставлять терапевтические агенты во внешний слуховой канал наружного уха или в структуры тканей внутреннего уха. Такая же ситуация существует для материалов тканей, которые ведут во внутреннее ухо (например, мембрана круглого окна улитки).

Тканевые структуры внутреннего уха, пригодные в качестве объекта для лечения такого рода, включают улитку, эндолимфатический мешок/канал и вестибулярный лабиринт. Доступ к этим и другим областям тканей внутреннего уха обычно осуществляют через различные структуры, включающие, но не ограниченные этим, мембрану круглого окна улитки, основание овального окна/стремечка, кольцевую связку и слуховую капсулу/височную кость. Кроме того, среднее ухо, которое определено здесь как физиологическая зона содержащей воздух ткани за барабанной перепонкой и перед внутренним ухом, также может быть использовано для доставки терапевтических агентов. Одной особенностью уха и носа по сравнению с подкожным размещением устройств доставки является то, что здесь отсутствуют жидкости организма, которые вызывают и помогают высвобождению активного агента, и транспортируют его к органу-мишени.

Для лечения данных заболеваний широко используются кортикостероиды. Указанные устройства могут быть помещены в нишу круглого окна улитки или в другую внутреннюю полость уха.

Патент US 6120484 описывает биологический имплантат для доставки лекарства, включающий фитиль (тампон в виде фитиля), вставленный через отверстие в мембране. Один конец (дистальный конец) фитиля находится в контакте с участком лечения, а другой конец (проксимальный конец) является доступным для контакта с источником лекарства. Фитиль транспортирует лекарство с проксимального конца к дистальному концу за счет капиллярного эффекта. Фитиль изготавливают, например, из поливинилацетата, материала, который способен транспортировать лекарство за счет капиллярного эффекта. Имплантат может дополнительно включать трубный элемент для поддержки фитиля, причем указанную трубку изготавливают, например, из силикона. В документе не указано как регулировать скорость высвобождения лекарства.

С другой стороны, патентная заявка WO 00/33775 представляет устройство для контролируемой доставки терапевтического агента во внутреннюю полость уха. Устройство размещают таким образом, чтобы по меньшей мере часть его находилась в нише круглого окна улитки. Высвобожденные терапевтические агенты вступают в контакт с нишей круглого окна улитки и проходят через нее во внутреннее ухо. Устройство состоит, главным образом, из несущей среды, которая объединена с указанным агентом. Несущая среда может включать биоразлагаемый материал и по меньшей мере один материал органического происхождения. Указанные материалы могут быть полимерными материалами, которые являются сшитыми и которые набухают, когда находятся в контакте с водой при температуре тела. В заявке описаны различные способы высвобождения агента, такие как диффузия, извлечение растворителем, электродиффузия, осмос, активный/пассивный транспорт или их сочетание. Данный документ указывает, что агент, который помещен глубже всего в устройство, высвобождается медленнее всего. Скорость высвобождения агента, таким образом, связана с его относительным положением внутри устройства, т.е. с расстоянием до внешней поверхности устройства.

Из литературы также известно, что имплантаты могут быть использованы в полости носа для контролируемой доставки фармацевтических средств. Пример такого имплантата дан в патенте US RE35408, который представляет металлическое устройство назальной доставки лекарства, включающее концевые части в форме относительно тонких наконечников. Предпочтительным материалом для концевых частей является силиконовый каучук (Silastic®). Фармацевтическое средство содержится в полостях или карманах поверхности, или в покрытии поверхности.

Раскрытие изобретения

Задачей данного изобретения является получение оторинологического доставляющего устройства, которое делает возможным постоянное высвобождение одного или более фармацевтически активных агентов таким образом, который не вызывает никакого или малейшего дискомфорта для пациента.

В частности, задачей данного изобретения является получение доставляющего устройства для назального или отологического применения, которое обеспечивает заранее установленные, постоянные скорости высвобождения активных агентов. Следующая задача изобретения - получение доставляющего устройства, которое может быть изготовлено безопасным и воспроизводимым образом, и где гигиена процесса изготовления может надежно контролироваться. Изобретение также имеет задачей получения доставляющего устройства, которое безопасно и легко вводится в свое конечное положение, а также удобно и безопасно используется.

Осуществление изобретения

Данное изобретение раскрыто в прилагаемой формуле изобретения.

Оторинологическое доставляющее устройство, содержащее по меньшей мере один фармацевтически активный агент согласно изобретению, включает:

ядро, включающее указанный по меньшей мере один фармацевтически активный агент, где указанное ядро изготовлено из эластомерной композиции, выбранной из группы, состоящей из поли(диметилсилоксана), эластомера на основе силоксана, включающего 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атому Si силоксановых фрагментов, эластомера на основе силоксана, включающего поли(алкиленоксидные) группы, и их смесей, и

мембрану, окружающую данное ядро, где указанная мембрана изготовлена из такой же или отличающейся эластомерной композиции, что и указанное ядро, где указанная эластомерная композиция выбрана из группы, состоящей из поли(диметилсилоксана), эластомера на основе силоксана, включающего 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атому Si силоксановых фрагментов, эластомера на основе силоксана, включающего поли(алкиленоксидные) группы, и их смесей

и отличается тем, что фармацевтически активный агент выбирают из группы, включающей противоаллергические агенты, противовоспалительные агенты, противогрибковые агенты, глюкокортикостероиды и их смеси.

Таким образом, изобретение относится к устройству, состоящему, главным образом, из эластомерной композиции и по меньшей мере одного активного агента. В данной заявке термин "эластомерная композиция" может употребляться для одного-единственного эластомера, для смеси по меньшей мере двух эластомеров, которые вплетены один в другом, или к любой другой форме смеси, и указанный термин может также употребляться для композиции, включающей компоненты, отличные от эластомеров, такие как наполнители. Отличие от устройства, описанного в WO 00/33775, заключается в том, что скорость высвобождения в настоящем изобретении регулируется свойствами ядра и, необязательно, свойствами мембраны.

Согласно осуществлению изобретения указанное устройство дополнительно включает мембрану, окружающую указанное ядро, изготовленную из такой же или отличной эластомерной композиции, где эластомерная композиция является одной из перечисленных выше.

Доставляющее устройство согласно изобретению обеспечивает постоянное высвобождение одного или нескольких фармацевтически активных агентов таким образом, который не вызывает никакого или минимального дискомфорта у пациента и не имеет вышеупомянутых недостатков.

Должно быть отмечено, что физиологические условия в области уха и носа отличаются от условий, например, в матке. В самом деле, в ухе, например, нет жидкостей организма, а есть вакуум. Воздух является единственной средой, движущейся в ухе. Поэтому специалисту в данной области нелегко будет сказать, что перечисленные выше эластомерные композиции, известные как таковые, могут быть подходящими для оторинологических применений.

Ядро и необязательная мембрана устройства согласно изобретению являются таким образом изготовленными, главным образом, из одинаковой или различной эластомерной композиции, которая дополнительно описана ниже.

Эластомерная композиция, использованная в мембране, как описано ниже, является таковой, что она делает возможной заранее заданную постоянную скорость (скорости) высвобождения агента (агентов). Первая задача изобретения, таким образом, достигается путем выбора эластомерной композиции. Во-вторых, ядро состоит, главным образом, из эластомерной композиции, т.е. ядро представляет собой эластомерную матрицу, в которой диспергирован активный агент. Поэтому даже если мембрана, окружающая ядро, будет повреждена, активные компоненты не будут высвобождаться полностью контролируемым образом.

Скорости высвобождения активных агентов могут регулироваться только мембраной или мембраной вместе с ядром. Возможно также, что скорость высвобождения регулируется, главным образом, ядром, а мембрана осуществляет только конечное регулирование скорости высвобождения. Срок службы устройства согласно изобретению может быть подогнан по отношению к заболеванию или расстройству, которое должно лечиться. Он обычно может быть, например, от 3 до 6 месяцев.

Изготовление доставляющих устройств согласно изобретению обсуждено ниже, даже если оно хорошо известно из практики. Форма и размер устройства могут достаточно свободно выбираться специалистом по отношению к полости, в которую должно помещаться устройство. Является также очевидным, что устройства согласно изобретению могут применяться к людям, а также к животным.

Части устройства согласно изобретению могут быть также использованы в любом количестве и в любой форме, как будет рассмотрено ниже в форме различных осуществлений изобретения.

Устройство согласно изобретению может включать более чем один терапевтически активный агент. Согласно осуществлению изобретения ядро состоит из одной части, включающей указанный по меньшей мере один терапевтически активный агент. Согласно другому осуществлению изобретения ядро состоит из по меньшей мере двух частей, где каждая часть содержит по меньшей мере один терапевтически активный агент. Эластомерные композиции указанных частей выбирают согласно желаемым скоростям высвобождения, и они могут быть одинаковыми или различными для каждой части. Согласно осуществлению, в котором ядро состоит из двух или более частей, части могут быть или расположены рядом друг с другом или таким образом, что одна часть ядра окружает, по меньшей мере частично, другую часть ядра. Любая комбинация структуры, естественно, возможна и находится в сфере изобретения.

Согласно следующему осуществлению изобретения мембрана состоит из по меньшей мере двух слоев, где каждый слой имеет определенную толщину. Толщина слоев может быть одинаковой или разной, и эластомерная композиция, использованная в каждом слое, также может быть одинаковой или разной. Мембраны, окружающие каждую вышеупомянутую часть ядра, также могут быть идентичными или различаться или по эластомерной композиции, или по структуре мембраны (один или несколько слоев). Комбинация различных слоев мембраны или по толщине, или по материалу, или и по тому, и по другому, дает дополнительную возможность для регулирования скоростей высвобождения активных агентов.

Согласно осуществлению, устройство согласно изобретению дополнительно включает промежуток, разделяющий по меньшей мере две из указанных частей ядра и/или по меньшей мере одну разделительную мембрану, разделяющую по меньшей мере две из указанных по меньшей мере двух частей ядра, причем указанная разделительная мембрана состоит, главным образом, из эластомерной композиции. Например, возможно при изготовлении устройства согласно изобретению, имеющего ядро, состоящее из трех частей, А, В и С, что части А и В разделены промежутком или мембраной между ними, а части В и С разделены мембраной. Устройство, в котором части А и В прилегают друг к другу без промежутка или мембраны между ними, или устройство, в котором части А и В разделены мембраной, состоящей из первой эластомерной композиции, а части В и С разделены мембраной, состоящей из второй эластомерной композиции, отличной от первой эластомерной композиции, также входят в объем данного изобретения, как и любая другая комбинация.

Согласно следующему осуществлению изобретения разделительные мембраны являются проницаемыми или непроницаемыми для по меньшей мере одного из терапевтически активных агентов. Возможно, конечно, использовать мембрану, которая проницаема для первого активного агента, но непроницаема для второго активного агента.

Согласно изобретению эластомерные композиции, упомянутые выше, а именно эластомерные композиции ядра, мембраны и, возможно, разделительной мембраны, являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, состоящей из

- эластомерной композиции, включающей поли(диметилсилоксан);

- эластомерной композиции, включающей эластомер на основе силоксана, включающий 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атому Si силоксановых фрагментов;

- эластомерной композиции, включающей поли(алкиленоксид)ные группы;

- комбинации по меньшей мере двух из них.

Согласно осуществлению изобретения от 1 до 49,85% заместителей, присоединенных к атомам Si силоксановых фрагментов эластомерной композиции, включающей эластомер на основе силоксана, включающий 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атому Si силоксановых фрагментов, являются 3,3,3-трифторпропильными группами.

Согласно другому осуществлению изобретения, указанные поли(алкиленоксид)ные группы эластомерной композиции, включающей поли(алкиленоксид)ные группы, присутствуют в виде прививок или блоков с конечными алкоксигруппами, присоединенных к полисилоксановым фрагментам связями кремний-углерод, или в виде смеси данных форм. Согласно еще одному осуществлению изобретения поли(алкиленоксид)ные группы являются поли(этиленоксид)ными группами.

Вышеупомянутые эластомерные композиции рассмотрены ниже более подробно. Является также очевидным, что другие эластомерные композиции, чем те, которые раскрыты выше, могут быть дополнительно использованы в устройстве согласно изобретению, такие как биоразлагаемые эластомеры.

Согласно еще одному осуществлению изобретения, в случае когда имеется более одного терапевтически активного агента, скорости высвобождения по меньшей мере двух терапевтически активных агентов являются идентичными или различными. Устройство может также включать любое другое терапевтически активное вещество, которое подходящим образом ассоциируется с данным активным агентом.

Специалист в данной области легко способен определить желаемые скорости высвобождения терапевтически активных агентов. Примеры того, как выбрать эластомерную композицию в зависимости от активного агента, даны, например, заявителем в его собственных предшествующих патентах и патентных заявках, которые перечислены в описании и введены в него ссылкой.

Любое сочетание упомянутых выше осуществлений является возможным и находится в сфере данного изобретения, и опытный специалист будет способен найти наиболее подходящую комбинацию для практического применения.

Изготовление устройства согласно изобретению ясно для специалиста в данной области. В самом деле, устройство может быть изготовлено, например, экструзией или формованием. Устройство может также иметь любую желаемую форму и размер. Оно может быть, например, сформировано так, чтобы подходить к существующим углублениям носа или уха, или оно может быть сформировано как крючок или штифт с расширением на одном конце. В качестве примера можно сказать, что назальное устройство доставки обычно имеет длину 1-3 см и диаметр от 0,5 до 5 мм. Форма и размер устройства ясны для специалиста в данной области, как только он/она определит конечное положение устройства.

Эластомерные композиции

Одним из эластомеров, пригодных для использования в устройстве согласно данному изобретению, в частности для использования в мембране устройства, является эластомер на основе силоксана, включающий 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атомам Si силоксановых фрагментов.

Термин "эластомер на основе силоксана" следует понимать, как охватывающий эластомеры, изготовленные из поли(замещенных силоксанов), где заместителями являются, главным образом, низшие алкилы, предпочтительно алкильные группы с 1-6 атомами углерода, или фенильные группы, где указанный алкил или фенил может быть замещенным или ненасыщенным. Широко используемым и предпочтительным полимером такого рода является поли(диметилсилоксан) (ПДМС).

Согласно изобретению определенное количество заместителей, присоединенных к атомам Si силоксановых фрагментов в эластомере должно представлять 3,3,3-трифторпропильные группы. Такой эластомер может быть получен различными путями. Согласно одному осуществлению, эластомер может быть основан на одном единственном сшитом полимере на основе силоксана, таком как поли(диалкилсилоксан), где определенное количество алкильных групп у атомов Si заменено 3,3,3-трифторпропильными группами. Предпочтительным примером таких полимеров является поли(3,3,3-трифторпропилметилсилоксан), структура которого показана в соединении I ниже.

Соединение I

Полимер такого рода, в котором приблизительно 50% метильных заместителей у атомов Si заменено 3,3,3-трифторпропильными группами, доступен в продаже. Термин "приблизительно 50%" означает, что степень замещения 3,3,3-трифторпропильными группами в действительности несколько ниже 50%, потому что полимер должен содержать некоторое количество (около 0,15% заместителей) допускающих сшивку групп, таких как винильные группы или группы с винильным окончанием. Подобные полимеры, имеющие более низкую степень замещения 3,3,3-трифторпропильными группами, могут быть легко синтезированы.

Затормаживающее влияние 3,3,3-трифторпропильных групп на проникновение активных агентов через мембрану из эластомера зависит от количества данных групп. Далее эффект сильно зависит от использованного активного агента. Если эластомер изготовлен только из одного единственного полимера, необходимо готовить и использовать полимеры с различными количествами 3,3,3-трифторпропильных групп для разных активных агентов.

Согласно другому осуществлению, которое является особо предпочтительным, если требуются подходящие эластомеры для нескольких разных активных агентов, подвергают сшивке смесь, включающую a) нефторзамещенный полимер на основе силоксана и b) фторзамещенный полимер на основе силоксана, где указанный полимер включает 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атомам Si силоксановых фрагментов. Первый ингредиент смеси, нефторзамещенный полимер, может быть любым поли(двузамещенным силоксаном), где заместителями, в основном, являются низшие алкилы, предпочтительно алкильные группы с 1-6 атомами углерода, или фенильные группы, где указанный алкил или фенил может быть замещенным или незамещенным. Заместителями наиболее предпочтительно являются алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6. Предпочтительным нефторзамещенным полимером является ПДМС. Второй ингредиент смеси, фторзамещенный полимер, может быть, например, поли(диалкилсилоксаном), где определенное количество алкильных групп у атомов Si заменено 3,3,3-трифторпропильными группами. Предпочтительным примером такого полимера является поли(3,3,3-трифторпропилметилсилоксан), который упомянут выше. Особо предпочтительным полимером такого типа является полимер, имеющий настолько большое количество 3,3,3-трифторпропильных заместителей, насколько это возможно, такой, как имеющийся на рынке полимер, в котором приблизительно 50% метильных заместителей у атомов Si заменено 3,3,3-трифторпропильными группами. Эластомер с сильным эффектом торможения проницаемости может быть получен при использовании исключительно или преимущественно вышеупомянутого полимера. Эластомеры с меньшим затормаживающим влиянием на проникновение активного агента могут быть получены при использовании смесей с повышенным количеством нефторзамещенного полимера на основе силоксана.

Другой эластомер, который может быть использован в данном изобретении, включает поли(алкиленоксид)ные группы таким образом, что поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в указанном полимере или как прививки с терминальными алкоксигруппами к полисилоксановым фрагментам, или как блоки, где указанные прививки и блоки прикреплены к полисилоксановым фрагментам связями кремний-углерод. Поли(алкиленоксиды) могут также присутствовать в виде смеси упомянутых вариантов. Вторым эластомером может быть эластомер на основе силоксана, приемлемым является эластомер на основе поли(диметилсилоксана). Указанный второй эластомер может возможно также включать поли(алкиленоксид)ные группы. Такие поли(алкиленоксид)ные группы также могут присутствовать или как прививки с терминальными алкоксигруппами к полисилоксановым фрагментам, или как блоки, где указанные прививки и блоки прикреплены к полисилоксановым фрагментам связями кремний-углерод. Поли(алкиленоксиды) в данном полимере также могут присутствовать в виде смеси упомянутых выше вариантов.

Согласно осуществлению изобретения эластомерная композиция может быть смесью, которая включает эластомер на основе силоксана, который изготовлен, например, из ПДМС, и по меньшей мере один прямоцепной полисилоксановый сополимер, который включает поли(алкиленоксид)ные группы. В таком случае поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в указанном полимере или как прививки с терминальными алкоксигруппами к полисилоксановым фрагментам, или как блоки, где указанные блоки или прививки прикреплены к полисилоксановым фрагментам связями кремний-углерод. Поли(алкиленоксид)ные группы могут также присутствовать в виде смеси упомянутых форм.

Конечно, эластомерная композиция может быть также изготовлена из двух эластомеров, вплетенных друг в друга, как выше, и по меньшей мере один прямоцепной полисилоксановый сополимер, который включает поли(алкиленоксид)ные группы.

Поли(алкиленоксид)ными группами эластомерной композиции могут быть, например, поли(этиленоксид)ные группы (ПЭО-группы).

Полисилоксановыми фрагментами эластомерной композиции предпочтительно являются группы, имеющие формулу:

,

где R' и R'' представляют:

- частично свободные группы, которые являются одинаковыми или различными и которые являются низшими алкильными группами или фенильными группами и могут быть замещенными или незамещенными, или алкокси-терминальные поли(алкиленоксид)ными группами, имеющими формулу:

где alk представляет низшую алкильную группу, обычно метил, R представляет водород или низший алкил, m равно 1...30, и R³ представляет прямую или разветвленную алкильную группу С₂-С₆;

- частично связи, образованные водородом или алкиленовыми группами, с другими полимерными цепями в эластомере, и

- возможно частично непрореагировавшие группы, такие как водород, винил или алкен с винилом на конце, и

- q равно 1....3000.

Термин "низший алкил" употребляется здесь и в других местах описания настоящего изобретения для алкильных групп С₁-С₆.

Вышеупомянутые свободные группы R' и R" являются обычно низшими алкильными группами, предпочтительно метилом.

Термин поли(алкиленоксид)ная группа означает, что данная группа включает по меньшей мере две алкильные эфирные группы, последовательно соединенные друг с другом.

Согласно предпочтительному осуществлению поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в эластомере в форме поли(алкиленоксид)ных блоков, имеющих формулу:

где R представляет водород, низший алкил или фенил;

R₁ представляет водород или низший алкил, y равно 2...6, и m равно 1...30.

Предпочтительным сочетанием эластомеров является ПДМС с поли(этиленоксид)-ПДМС для назальных устройств доставки и ПДМС с трифторпропилзамещенным ПДМС для отологических устройств доставки.

Эластомерная композиция предпочтительно включает наполнитель, такой как аморфная двуокись кремния, для того чтобы придать достаточную прочность мембране, изготовленной из указанного эластомера. Возможно также включить другие добавки, принимая в расчет, что они должны быть биосовместимы и безвредны для субъекта.

Фармацевтически активные агенты

Различные активные агенты могут быть использованы в доставляющем устройстве согласно изобретению. Подходящие активные агенты для ввода в устройство по настоящему изобретению включают те, которые обеспечивают желаемый профиль высвобождения и терапевтический эффект и которые проявляют приемлемо низкий уровень ототоксичности и/или назальной токсичности. Некоторыми из состояний, которые могут лечиться активным агентом, доставляемым из устройства для доставки согласно изобретению, являются назальные воспалительные расстройства, аллергические реакции, астма и грибковые инфекции, а также отит, острые инфекции, кохлеарные и вестибулярные расстройства, головокружение и болезнь Меньера, внезапная глухота, сенсонейронная потеря слуха, звон в ушах и морская болезнь. Следующие состояния для лечения включают эндолимфатический отек, эндолимфатическую гипертензию, перилимфатическую гипертензию, перилимфатический отек, перилимфатический свищ, интракохлеарный свищ и разрывы различных мембранных структур внутри уха.

Примеры групп фармацевтически активных агентов включают антимикробные агенты, такие как антибактериальные агенты, противоинфекционные агенты, включая антибиотики, противогрибковые и противовирусные агенты, антигистаминные средства, лекарства против головокружения (например, для лечения болезни Меньера), симпатомиметики, кортикостероиды, сосудорасширяющие (для лечения внезапной потери слуха), гены, векторы, химиотерапевтические агенты и агенты аденовирусного типа.

Конкретные примеры фармацевтически активных агентов включают ацедапсон, ацедиасульфон, акониазид, акросоксацин, амифлоксацин, амикацин, аминосалицилаты, аминосалициловую кислоту, бензамидосалицилат, фениламиносалицилат, амоксиллин, амоксиллин тригидрат, амфомицин, ампициллин, ампициллин тригидрат, апалцилин, апрамицин, арбекацин, арсаниловую кислоту, аспоксициллин, астромицин, авопарцин, азидамфеникол, азидоциллин, азитромицин, азлоциллин, азтреонам, бакампициллин, бацитрацин, балофлоксацин, бамбермицин, беканамицин, бенетаминпенициллин, бензатинпенициллин, бензатинфеноксиметилпенициллин, бензилпенициллин, биапенем, бродимоприм, кальцийсульфалоксат, капреомицин, карбадокс, карбенициллин, карфециллин, кариндациллин, карумонам, цефаклор, цефадроксил, цефапирин, цефатризин, цефазедон, цефбуперазон, цефканел далоксат, цефдинир, цефдиторен, цефепим, цефетамет, цефиксим, цефменоксим, цефметазол, цефминокс, цефодизим, цефоницид, цефоперазон, цефоранид, цефотаксим, цефотетан, цефотиам, цефокситин, цефозопран, цефпимизол, цефпирамид, цефпиром, цефподоксим проксетил, цефпрозил, цефроксадин, цефсулодин, цефтазидим, цефтерам, цефтезол, цефтибутен, цефтиофур, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим, цефуроксим аксетил, цефузонам, цефацетрил, цефалексин, цефалониум, цефалоридин, цефалотин, цефамандол, цефамандол нафат, цефазолин, цефрадин, хлорамфеникол, хлорамфениколпальмитат, хлорамфеникол сукцинат, хлорхинальдол, хлортетрациклин, циклациллин, циластатин, циноксацин, ципрофлоксацин, ципрофлоксацинлактат, кларитромицин, клавулановая кислота, клемизолпенициллин, клинафлоксацин, клиндамицин, клиндамицин пальмитат, клиохинол, клофазимин, клофоктол, клоксациллин, клоксациллин бензатин, колистин, колистин сульфометат, котетроксазин, котрифамол, котримазин, котримоксазол, клюква, циацетазид, циклозерин, дапсон, даптомицин, демеклоциклин, дибекацин, диклоксациллин, дифлоксацин, дигидрострептомицин, диритромицин, доксициклин, доксициклин фосфатекс, эноксацин, энрамицин, энрофлоксацин, эпициллин, эритромицин, эритромицин ацистрат, эритромицин эстолат, эритромицин этилсукцинат, эритромицин глюцептат, эритромицин лактобионат, эритромицин пропионат, эритромицин стеарат, этамбутол, этионамид, фибрациллин, флероксацин, фломоксеф, флуклоксациллин, флумехин, флуритромицин, формосульфатиазол, фосфомицин, фосмидомицин, фрамицетин, фуралтадон, фузальфунгин, фусидовая кислота, диэтаноламинфузидат, гентамицин, грамицидин, грепафлоксацин, хальхинол, гетациллин, гексамин, гексамин гиппурат, гексамин манделат, гидрабамин феноксиметилпенициллин, имипенем, ицепамицин, изониазид, жозамицин, жозамицин пропионат, канамицин, китазамицин, латамоксеф, ленампициллин, левофлоксацин, линкомицин, ломефлоксацин, лоракарбеф, лимециклин, мафенид ацетат, магаинины, миндальная кислота, мециллинам, меклоциклин сульфосалицилат, меропенем, метампициллин, метациклин, метаниазид, метициллин, метоцидин, метиоприм, мезлоциллин, микрономицин, мидекамицин, миноциклин, миокамицин, моцимицин, моринамид, мупироцин, надифлоксацин, нафциллин, налидиксовая кислота, неомицин, неомицин ундеценоат, нетилмицин, нифуроксазид, нифуртоинол, нифурзикл, низин, нитрофурантион, нитрофуразон, нитроксолин, норфлоксацин, нозигептид, новобиоцин, офлоксацин, олеандомицин, оксациллин, оксолиновая кислота, окситетрациклин, панипенем, паромомицин, пефлоксацин мезилат, пенимепициклин, фенетициллин, феноксиметилпенициллин, кальцийфеноксиметилпенициллин, калийфеноксиметилпенициллин, фталилсульфатиазол, пипемидовая кислота, пиперациллин, пиромидовая кислота, пивампициллин, пивцефалексин, пивмециллинам, пристинамицин, полимиксин В, прокаинпенициллин, пропициллин, протионамид, пиразинамид, рамопланин, рибостамицин, рифабутин, рифампицин, рифамицин, рифапентин, рифаксимин, рокитамицин, ролитетрациклин, розарамицин, рокситромицин, руфлоксацин, сульфадиазин, сиссомицин, спарфлоксацин, спектиномицин, спирамицин, стеарилсульфамид, стрептомицин, сукцинилсульфатиазол, сульбактам, натрийсульбенициллин, сульфабензамид, сульфацитин, сульфадикрамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфаметилтиазол, сульфаметопиразин, сульфаметрол, сульфаперин, сульфахиноксалин, сульфасукцинамид, сульфеназол, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфадиметоксин, сульфадимидин, сульфафуразол, ацетилсульфафуразол, сульфуразол диэтаноламин, сульфагуанидин, сульфагуанол, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфаметоксипиридазин, ацетилсульфаметоксипиридазин, сульфамоксол, сульфаниламид, сульфапиридин, сульфазомидин, сульфатиазол, сульфатоламид, сульфамочевина, сультамициллин, талампициллин, талампициллин напсилат, тауролидин, тазобактам, тейкопланин, темафлоксацин, темоциллин, теризидон, тетрациклин, тетрациклин-фосфатный комплекс, тетроксоприм, теноевая кислота, тиацетазон, тиамфеникол, тиамфеникол глицинат, тиокарлид, тиострептон, тикарциллин, тигемонам, тобрамицин, тосуфлоксацин, триацетилолеандомицин, триметоприм, троспектомицин, тровафлоксацин, тилозин, тилозин тартрат, тиротрицин, ванкомицин, виомицин, виргиниамицин и ксиборнол как антибактериальные агенты; адреналин, тартрат адреналиновой кислоты, адреналон, амезиний метилсульфат, ангиотензин амид, арбутамин, бамбутерол, битолтерол мезилат, броксатерол, буфенин, карбутерол, кленбутерол, клоназолин, клорпреналин, денопамин, димепропион, диметофрин, дипивефрин, добутамин, докарпамин, допамин, допексамин, эформотерол фумарат, эфедра, эфедрин, этафедрин, этилнорадреналин, этифельмин, этилефрин, фенотерол, феноксазолин, гепефрин тартрат, гексопреналин, гидроксиамфетамин, ибопамин, инданазолин, изоэтарин, изоэтарин мезилат, изометептен, изометептен мукат, изопреналин, изоксуприн, левонордефрин, мабутерол, мефентермин, метараминол, тартрат, метоксамин, метоксифенамин, метилэфедрин, мидодрин, нафазолин, норадреналин, тартрат норадреналиновой кислоты, норфенефрин, октодрин, октопамин, орципреналин, окседрин, окседрин тартрат, оксилофрин, оксиметазолин, фенилефрин, тартрат фенилефриновой кислоты, фенилпропаноламин, проледрин, пирбутерол ацетат, предназолин, преналтерол, прокатерол, протокилол, псевдоэфедрин, рептотерол, римитерол, ритодрин, сальбутамол, сальметерол ксинафоат, тербуталин, тетрагидрозолин, трамазолин, третохинол, туаминогептан, тулобутерол, тимазолин, ксамотерол, ксамотерол фумарат и ксилометазолин как симпатомиметики; акривастин, антазолин, антазолин мезилат, астемизол, азатадин малеат, астемизол, азатадин малеат, азеластин, бамипин, бромдифенгидрамин, бромфенирамин малеат, дексбромфенирамин малеат, буклизин, карбиноксамин малеат, цетиризин, хлорциклизин, хлоропирилен цитрат, хлорфенирамин малеат, дексхлорфенирамин малеат, хлорфеноксиамин, циннаризин, клемастин фумарат, клемизол, клоцинизин, циклизин, циклизин лактат, циклизин тартрат, ципрогептадин, дептропин цитрат, дименгидринат, диметинден малеат, диметотиазин мезилат, дифенгидрамин, дифенгидрамин цитрат, дифенгидрамин ди(ацефиллинат), дифенилпиралин гидрохлорид, доксиламин сукцинат, эбастин, эмбрамин, эмедастин, эпинастин, флюнаризин, галопирамин, гистапирродин, гомохлорциклизин, гидроксиэтилпрометазин хлорид, гидроксизин эмбонат, гидроксизин, изотипендил, левокабастин, лоратадин, мебгидролин нападизилат, меклозин, мефенидрамиум метилсульфат, мепирамин, мепирамин малеат, меквитазин, метапирилен фумарат, метапирилен, метдилазин, мизоластин, ниапразин, ноберастин, оксатомид, оксомемазин, фениндамин тартрат, фенирамин, фенирамин аминосалицилат, фенирамин малеат, фенилтолоксамин цитрат, пиметиксен, пипрингидринат, прометазин, прометазин теоклат, пропиомазин, пропиомазин малеат, сетастин, тазифиллин, терфенадин, теналидин тартрат, тенилдиамин, тиназинамиум метилсульфат, тиэтилперазин, тиэтилперазин малат, тиэтилперазин малеат, тонзиламин, толпрамин, тримепразин тартрат, триметобензамид, трипеленнамин цитрат, трипеленнамин, трипролидин и тритоквалин как антигистаминные средства.

Мускариновые и/или опиоидные агенты могут быть использованы для лечения звона в ушах, например ингибитор антихолинэстеразы, такой как неостигмин. Опио