Жировые эмульсии, содержащие пропофол

Жировые эмульсии, содержащие пропофол

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к жировым эмульсиям, содержащим пропофол.

Пропофол (2,6-диизопропилфенол) является липофильным веществом, которое вызывает гипноз, и известен в качестве эффективного компонента в медицинских препаратах, таких как общие анестетические средства (анестетики), седативные средства и подобные. Обычно пропофол получают в виде фармацевтической готовой формы в жировых эмульсиях типа масло-в-воде с использованием масляного компонента и эмульгатора таким образом, что пропофол может вводиться непосредственно в кроваток с помощью или внутривенной инъекции или инфузии. Пропофол в форме жировой эмульсии широко используется в качестве местного анестетика, седативного вещества и т.д. (патент США № 5714520).

Сообщалось, что сильная острая боль (сосудистая боль) часто развивается с высокой частотой в качестве побочного эффекта во время введения таких препаратов внутривенной инъекцией или инфузией (W. Klemment, J.O. Arndt: British Journal of Anaesthesia, 1991; 67; 281-284).

Данная проблема может быть разрешена с помощью включения в жировую эмульсию местного анестетика, такого как лидокаин, в количестве, достаточном для снятия боли. Однако жировая эмульсия известного уровня техники, содержащая пропофол, имеет тот недостаток, что она не может вводиться с помощью инъекции или инфузии или вливания, когда местный анестетик, такой как лидокаин, смешивается с нею, потому что стабильность получающейся эмульсии быстро теряется; частицы эмульсии агломерируют за короткое время, обычно в пределах 30 минут; и эмульсия разрушается, что вызывает разделение водной и масляной фаз (E.E.M. Lilley et al, Anaesthesia, 1996; 51:815-818).

Для преодоления данного серьезного недостатка, т.е. резко сниженной стабильности эмульсии, вызываемой введением в эмульсию лидокаина и т.д., был предложен способ, при котором в качестве стабилизатора в водную фазу пропофол-содержащей жировой эмульсии вводят гидрофильное поверхностно-активное вещество, имеющее показатель HLB 10 или более, например, гидрированное полиоксиэтиленом (60) касторовое масло и т.д., и ее рН устанавливают в пределах от 3,0 до 6,5 (не прошедшая экспертизу японская патентная публикация № 2002179562). В жировой эмульсии, полученной согласно предложенному способу, разрушение эмульсии может подавляться до некоторой степени, однако данный способ имеет тот недостаток, что безопасность полученной жировой эмульсии снижается, потому что безопасность гидрофильного поверхностно-активного вещества, которое используется, является низкой. Стерилизация является существенной не только для жировых эмульсий, но также и для других фармацевтических препаратов, для того, чтобы гарантировать их безопасность, когда их получают промышленно. Исследование изобретателей показало, что предложенные выше жировые эмульсии не могут вводиться с помощью инъекции или вливания в некоторых условиях, потому что их водная фаза и масляная фаза разделяются при осуществлении стандартного метода стерилизации, такого как стерилизация паром при высоком давлении. Таким образом, предложенные жировые эмульсии имеют тот недостаток, что они не могут стерилизоваться стандартным методом стерилизации.

Целью настоящего изобретения является предоставление пропофол-содержащей жировой эмульсии, имеющей высокую стабильность эмульсии, с которой может смешиваться заранее, или перед применением местный анестетик, такой как лидокаин или подобный, с тем, чтобы предотвратить возникновение острой боли (сосудистой боли) или снять боль как побочный эффект во время введения эмульсии.

Авторами были проведены обширные исследования, и было обнаружено, что жировые эмульсии, содержащие пропофол, с высокой эмульсионной стабильностью могут быть получены при использовании в качестве стабилизатора определенного фосфолипида, фосфолипидного производного или жирной кислоты вместо гидрофильного поверхностно-активного вещества, имеющего величину HLB 10 или более, как это предлагалось для использования в качестве стабилизатора согласно известному уровню техники. Более конкретно, изобретатели нашли следующее: приведенные выше стабилизаторы, каждый, имеет превосходную безопасность; жировые эмульсии, полученные добавлением таких стабилизаторов, приобретают отличную эмульсионную стабильность; и стабильность эмульсии сохраняется, даже когда ее смешивают с местным анестетиком в количестве, достаточном для облегчения боли. Изобретение было выполнено на основе данных находок и дальнейших исследований.

Настоящее изобретение предоставляет изобретения, определенные в пунктах 1-34:

Пункт 1. Жировую эмульсию, с которой перед применением смешивают местный анестетик, и которая включает пропофол, масляный компонент и эмульгатор, причем жировая эмульсия дополнительно включает стабилизатор, выбранный из следующих (a), (b), (c) или (d):

(а) по крайней мере, один фосфолипид, выбранный из группы, состоящей из фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита и фосфатидилсерина, где жирной кислотой, сложно-этерифицированной в глицериновый фрагмент, является С_10-22 линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота;

(b) по крайней мере, одно производное фосфолипида, выбранное из фосфатидилэтаноламинов, модифицированных полиалкиленгликолем, где жирной кислотой, сложно-этерифицированной в глицериновый фрагмент, является С_10-22 линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота;

(с) по крайней мере, одна жирная кислота, выбранная из группы, состоящей из С_10-22 линейных или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных жирных кислот; или

(d) смесь, по крайней мере, двух, выбранных из указанных выше групп (a), (b) и (c),

где стабилизатор (a), (b) или (c) присутствует в концентрации от 0,01 до 1 мас./об.%, от 0,01 до 1 мас./об.%, от 0,05 до 5 мас./об.%, соответственно, на общее количество жировой эмульсии и местного анестетика, смешиваемого с ней перед применением, т.е. в жировой эмульсии, с которой местный анестетик смешивают перед применением.

Пункт 2. Жировую эмульсию по п.1, в которой

(1) пропофол присутствует в концентрации от 0,4 до 5 мас./об.%,

(2) масляный компонент присутствует в концентрации от 2 до 20 мас./об.%, и

(3) эмульгатор присутствует в концентрации от 0,4 до 5 мас./об.% на общее количество жировой эмульсии и местного анестетика, смешиваемого с ней перед применением.

Пункт 3. Жировую эмульсию по п.1 или 2, в которой местным анестетиком является, по крайней мере, один, выбранный из группы, состоящей из лидокаина, мепивакаина, бупивакаина, ропивакаина, дибукаина, прокаина, хлорида прокаина, тетракаина и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Пункт 4. Жировую эмульсию согласно любому из пп.1-3, в которой местный анестетик присутствует в концентрации от 0,01 до 1 мас./об.% на общее количество жировой эмульсии и местного анестетика, смешиваемого с ней перед применением.

Пункт 5. Жировую эмульсию согласно любому из пп.1-3, в которой стабилизатором является, по крайней мере, один фосфолипид (а), выбранный из группы, состоящей из фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита и фосфатидилсерина, где жирной кислотой, сложно-этерифицированной в глицериновый фрагмент, является С_10-22 линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота.

Пункт 6. Жировую эмульсию согласно любому из пп.1-3, в которой стабилизатором является, по крайней мере, один фосфолипид (а), выбранный из группы, состоящей из фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита и фосфатидилсерина, где жирной кислотой, сложно-этерифицированной в глицериновый фрагмент, является С_12-18 линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота.

Пункт 7. Жировую эмульсию согласно любому из пп.1-3, в которой стабилизатором является, по крайней мере, один фосфолипид (а), выбранный из группы, состоящей из дистеароилфосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилглицерина, диолеоилфосфатидилглицерина, дистеароилфосфатидной кислоты, дипальмитоилфосфатидной кислоты, диолеоилфосфатидной кислоты, дистеароилфосфатидилинозита, дипальмитоилфосфатидилинозита, диолеоилфосфатидилинозита, дистеароилфосфатидилсерина, дипальмитоилфосфатидилсерина, дипальмитоилфосфатидилсерина и диолеоилфосфатидилсерина.

Пункт 8. Жировую эмульсию согласно любому из пп.5-7, в которой стабилизатор присутствует в концентрации от 0,03 до 1 мас./об.% на общее количество жировой эмульсии и местного анестетика, смешиваемого с ней перед применением.

Пункт 9. Жировую эмульсию согласно любому из пп.1-3, в которой стабилизатором является, по крайней мере, одно производное фосфолипида (b), выбранное из группы, состоящей из фосфатидилэтаноламинов, модифицированных полиалкиленгликолем, где жирной кислотой, сложно-этерифицированной в глицериновый фрагмент, является С_10-22 линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота.

Пункт 10. Жировую эмульсию согласно любому из пп.1-3, в которой стабилизатором является, по крайней мере, одно производное фосфолипида (b), выбранное из группы, состоящей из фосфатидилэтаноламинов, модифицированных полиалкиленгликолем, имеющим среднюю молекулярную массу от 1000 до 5000, где жирной кислотой, сложно-этерифицированной в глицериновый фрагмент, является С_14-18 линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота.

Пункт 11. Жировую эмульсию согласно любому из пп.1-3, в которой стабилизатором является, по крайней мере, одно производное фосфолипида (b), выбранное из группы, состоящей из дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 5000,

дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 3000 и

дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000.

Пункт 12. Жировую эмульсию по любому из пп.9-11, в которой стабилизатор присутствует в концентрации от 0,1 до 1 мас./об.%, когда местный анестетик смешивают с ней перед применением.

Пункт 13. Жировую эмульсию согласно любому из пп.1-3, в которой стабилизатором является, по крайней мере, одна жирная кислота (с), выбранная из группы, состоящей из С_10-22 линейных или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных жирных кислот.

Пункт 14. Жировую эмульсию согласно любому из пп.1-3, в которой стабилизатором является, по крайней мере, одна жирная кислота (с), выбранная из группы, состоящей из С_10-20 линейных или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных жирных кислот.

Пункт 15. Жировую эмульсию согласно любому из пп.1-3, в которой стабилизатором является, по крайней мере, одна жирная кислота (с), выбранная из группы, состоящей из декановой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, арахиновой кислоты, изомиристиновой кислоты, изопальмитиновой кислоты и олеиновой кислоты.

Пункт 16. Жировую эмульсию по любому из пп.13-15, в которой стабилизатор присутствует в концентрации от 0,1 до 5 мас./об.% на общую массу жировой эмульсии и местного анестетика, смешиваемого с ней перед применением.

Пункт 17. Контейнер, содержащий жировую эмульсию, имеющий, по крайней мере, две камеры (многокамерный), который разделен перегородкой таким образом, чтобы позволить камерам сообщаться друг с другом, причем контейнер включает одну камеру, содержащую жировую эмульсию по любому из пп.1-3, и другую камеру, содержащую местный анестетик.

Пункт 18. Жировую эмульсию, смягчающую или снимающую боль, включающую пропофол, масляный компонент, эмульгатор, стабилизатор и местный анестетик, в которой стабилизатор выбран из следующих (a), (b), (c) или (d):

(а) по крайней мере, один фосфолипид, выбранный из группы, состоящей из фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита и фосфатидилсерина, где жирной кислотой, сложно-этерифицированной в глицериновый фрагмент, является С_10-22 линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота;

(b) по крайней мере, одно производное фосфолипида, выбранное из фосфатидилэтаноламинов, модифицированных полиалкиленгликолем, где жирной кислотой, сложно-этерифицированной в глицериновый фрагмент, является С_10-22 линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота;

(с) по крайне мере, одна жирная кислота, выбранная из группы, состоящей из С_10-22 линейных или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных жирных кислот; или

(d) смесь, по крайней мере, двух, выбранных из указанных выше групп (a), (b) и (c), где

стабилизатор (a), (b) или (c) присутствует в жировой эмульсии в концентрации от 0,01 до 1 мас./об.%, от 0,01 до 1 мас./об.%, от 0,05 до 5 мас./об.%, соответственно.

Пункт 19. Жировую эмульсию, смягчающую или снимающую боль по п.18, в которой

(1) пропофол присутствует в концентрации от 0,4 до 5 мас./об.%,

(2) масляный компонент присутствует в концентрации от 2 до 20 мас./об.%,

(3) эмульгатор присутствует в концентрации от 0,4 до 5 мас./об.%, и

(4) местный анестетик присутствует в концентрации от 0,01 до 1 масс./объем.% в жировой эмульсии.

Пункт 20. Жировую эмульсию, смягчающую или снимающую боль по п.18 или 19, в которой местным анестетиком является, по крайней мере, один, выбранный из группы, из состоящей из лидокаина, мепивакаина, бупивакаина, ропивакаина, дибукаина, прокаина, хлорида прокаина, тетракаина и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Пункт 21. Жировую эмульсию, смягчающую или снимающую боль по любому из пп.18-20, в которой стабилизатором является, по крайней мере, один фосфолипид (а), выбранный из группы, состоящей из фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита и фосфатидилсерина, где жирной кислотой, сложно-этерифицированной в глицериновый фрагмент, является С_10-22 линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота.

Пункт 22. Жировую эмульсию, смягчающую или снимающую боль по любому из пп.18-20, в которой стабилизатором является, по крайней мере, один фосфолипид (а), выбранный из группы, состоящей из фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита и фосфатидилсерина, где жирной кислотой, сложно-этерифицированной в глицериновый фрагмент, является С_12-18 линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота.

Пункт 23. Жировую эмульсию, смягчающую или снимающую боль, согласно любому из пп.18-20, в которой стабилизатором является, по крайней мере, один фосфолипид (а), выбранный из группы, состоящей из дистеароилфосфатидилглицерина,

дипальмитоилфосфатидилглицерина, диолеоилфосфатидилглицерина,

дистеароилфосфатидной кислоты, дипальмитоилфосфатидной кислоты,

диолеоилфосфатидной кислоты, дистеароилфосфатидилинозита,

дипальмитоилфосфатидилинозита, диолеоилфосфатидилинозита,

дистеароилфосфатидилсерина, дипальмитоилфосфатидилсерина и

диолеоилфосфатидилсерина.

Пункт 24. Жировую эмульсию, смягчающую или снимающую боль, согласно любому из пп.21-23, в которой стабилизатор присутствует в жировой эмульсии в концентрации от 0,03 до 1 мас./об.%.

Пункт 25. Жировую эмульсию, смягчающую или снимающую боль, согласно любому из пп.18-20, в которой стабилизатором является, по крайней мере, одно производное фосфолипида (b), выбранное из фосфатидилэтаноламинов, модифицированных полиалкиленгликолем, где жирной кислотой, сложно-этерифицированной в глицериновый фрагмент, является С_10-22 линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота.

Пункт 26. Жировую эмульсию, смягчающую или снимающую боль, согласно любому из пп.18-20, в которой стабилизатором является, по крайней мере, одно производное фосфолипида (b), выбранное из фосфатидилэтаноламинов, модифицированных полиалкиленгликолем, имеющим среднюю молекулярную массу от 1000 до 5000, где жирной кислотой, сложно-этерифицированной в глицериновый фрагмент, является С_14-18 линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота.

Пункт 27. Жировую эмульсию, смягчающую или снимающую боль, согласно любому из пп.18-20, в которой стабилизатором является, по крайней мере, одно производное фосфолипида (b), выбранное из группы, состоящей из дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 5000, дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 3000 и дистеароилфосфатидилэтаноламин-полиэтиленгликоля 2000.

Пункт 28. Жировую эмульсию, смягчающую или снимающую боль, согласно любому из пп.25-27, в которой стабилизатор присутствует в жировой эмульсии в концентрации от 0,1 до 1 мас./об.%.

Пункт 29. Жировую эмульсию, смягчающую или снимающую боль, согласно любому из пп.18-20, в которой стабилизатором является, по крайней мере, одна жирная кислота (с), выбранная из группы, состоящей из С_10-22 линейных или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных жирных кислот.

Пункт 30. Жировую эмульсию, смягчающую или снимающую боль, согласно любому из пп.18-20, в которой стабилизатором является, по крайней мере, одна жирная кислота (с), выбранная из группы, состоящей из С_10-20 линейных или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных жирных кислот.

Пункт 31. Жировую эмульсию, смягчающую или снимающую боль, согласно любому из пп.18-20, в которой стабилизатором является, по крайней мере, одна жирная кислота (с), выбранная из группы, состоящей из олеиновой кислоты, изомиристиновой кислоты, изопальмитиновой кислоты, декановой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты и арахиновой кислоты.

Пункт 32. Жировую эмульсию, смягчающую или снимающую боль, согласно любому из пп.29-31, в которой стабилизатор присутствует в жировой эмульсии в концентрации от 0,05 до 0,2 мас./об.%.

Пункт 33. Способ получения жировой эмульсии, смягчающей или снимающей боль, включающий:

смешение местного анестетического средства с жировой эмульсией, включающей пропофол, масляный компонент, эмульгатор и стабилизатор, где стабилизатор выбран из следующих (a), (b), (c) или (d):

(а) по крайней мере, один фосфолипид, выбранный из группы, состоящей из фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита и фосфатидилсерина, где жирной кислотой, сложно-этерифицированной в глицериновый фрагмент, является С_10-22 линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота;

(b) по крайней мере, одно производное фосфолипида, выбранное из фосфатидилэтаноламинов, модифицированных полиалкиленгликолем, где жирной кислотой, сложно-этерифицированной в глицериновый фрагмент, является С_10-22 линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота;

(с) по крайне мере, одна жирная кислота, выбранная из группы, состоящей из С_10-22 линейных или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных жирных кислот; или

(d) смесь, по крайней мере, двух, выбранных из указанных выше групп (a), (b) и (c),

с получением тем самым жировой эмульсии, в которой стабилизатор (a), (b) или (c) присутствует в жировой эмульсии в концентрации от 0,01 до 1 мас./об.%, от 0,01 до 1 мас./об.%, от 0,05 до 5 мас./об.%, соответственно.

Пункт 34. Применение следующих стабилизаторов (а)-(d) для стабилизации жировой эмульсии, с которой местный анестетик смешивают перед применением, и которая включает пропофол, масляный компонент и эмульгатор, или жировой эмульсии, смягчающей или снимающей боль, которая включает пропофол, масляный компонент, эмульгатор и местный анестетик:

(а) по крайней мере, один фосфолипид, выбранный из группы, состоящей из фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита и фосфатидилсерина, где жирной кислотой, сложно-этерифицированной в глицериновый фрагмент, является С_10-22 линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота;

(b) по крайней мере, одно производное фосфолипида, выбранное из фосфатидилэтаноламинов, модифицированных полиалкиленгликолем, где жирной кислотой, сложно-этерифицированной в глицериновый фрагмент, является С_10-22 линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота;

(с) по крайне мере, одна жирная кислота, выбранная из группы, состоящей из С_10-22 линейных или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных жирных кислот; или

(d) смесь, по крайней мере, двух, выбранных из указанных выше групп (a), (b) и (c).

В частности, настоящее изобретение предоставляет изобретения по пунктам [1]-[27]:

[1] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, с которой перед применением смешивают местный анестетик, для смягчения или снятия боли, причем содержащая пропофол жировая эмульсия включает в качестве стабилизатора:

0,01-1 мас.%, по крайней мере, одного фосфолипида, выбранного из группы, состоящей из фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита и фосфатидилсерина, где линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота с С_10-22 основной цепью является составляющим жирно-кислотным компонентом;

и/или 0,2-5 мас.%, по крайней мере, одной линейной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с С_10-22 основной цепью.

[2] Жировую эмульсию, содержащую пропофол согласно п.[1], которая включает следующие компоненты (2)-(5) таким образом, чтобы дать следующие конечные концентрации после того, как перед применением с жировой эмульсией смешивают местный анестетик (1):

(1) 0,01-1 мас.%, по крайней мере, одного местного анестетика для смягчения или снятия боли;

(2) 0,01-1 мас.%, по крайней мере, одного фосфолипида, выбранного из группы, состоящей из фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита и фосфатидилсерина, где линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота с С_10-22 основной цепью является составляющим жирно-кислотным компонентом; и/или 0,2-5 мас.%, по крайней мере, одной линейной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с С_10-22 основной цепью;

(3) 0,5-5 мас.% пропофола;

(4) 2-20 мас.% масляного компонента; и

(5) 0,5-5 мас.% эмульгатора.

[3] Жировую эмульсию согласно п.[1], в которой местным анестетиком является, по крайней мере, один, выбранный из группы, состоящей из лидокаина, мепивакаина, бупивакаина, ропивакаина, дибукаина, прокаина, хлорида прокаина, тетракаина и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

[4] Жировую композицию, содержащую пропофол, согласно п.[3], в которой местным анестетиком является, по крайней мере, один, выбранный из группы, состоящей из лидокаина и его гидрохлорида.

[5] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно п.[1], в которой перед применением с ней смешивают местный анестетик таким образом, чтобы получить конечную концентрацию 0,01-1 мас.%.

[6] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно п.[1], в которой стабилизатором является, по крайней мере, один фосфолипид, выбранный из группы, состоящей из фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита и фосфатидилсерина, где линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота с С_10-22 основной цепью является составляющим жирно-кислотным компонентом.

[7] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно п.[6], в которой стабилизатором является, по крайней мере, один фосфолипид, выбранный из группы, состоящей из дистеароилфосфатидилглицерина, дистеароилфосфатидной кислоты, дистеароилфосфатидилинозита и дистеароилфосфатидилсерина.

[8] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно п.[7], в которой стабилизатором является фосфолипид, выбранный из группы, состоящей из дистеароилфосфатидилглицерина и дистеароилфосфатидной кислоты.

[9] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно любому из пп.[6]-[8], в которой содержание стабилизатора составляет 0,01-0,7 мас.% в смеси, полученной смешением местного анестетика с жировой эмульсией перед применением таким образом, чтобы получить конечную концентрацию местного анестетика 0,01-1 мас.%.

[10] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно п.[1], в которой стабилизатором является линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота с С_10-22 основной цепью.

[11] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно п.[10], в которой стабилизатором является жирная кислота, выбранная из группы, состоящей из олеиновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты и стеариновой кислоты.

[12] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно п.[11], в которой стабилизатором является олеиновая кислота.

[13] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно любому из пп.[10]-[12], в которой содержание стабилизатора составляет 0,2-2 мас.% в смеси, полученной смешением местного анестетика с жировой эмульсией перед применением таким образом, чтобы получить конечную концентрацию местного анестетика 0,01-1 мас.%.

[14] Контейнер, содержащий жировую эмульсию, включающий гибкий контейнер, имеющий множественную камеру, которая разделена перегородкой таким образом, чтобы позволить камерам сообщаться одна с другой, в котором одна камера из множественной камеры содержит жировую эмульсию согласно п.[1], а другая камера содержит местный анестетик.

[15] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, для смягчения или снятия боли, включающую:

0,01-1 мас.% местного анестетика для смягчения или снятия боли; и

в качестве стабилизатора, 0,01-1 мас.%, по крайней мере, одного фосфолипида, выбранного из группы, состоящей из фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита и фосфатидилсерина, где линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота с С_10-22 основной цепью является составляющим жирно-кислотным компонентом; и/или 0,2-5 мас.%, по крайней мере, одной линейной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с С_10-22 основной цепью.

[16] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно п.[15], включающую следующие компоненты таким образом, чтобы получить следующие конечные концентрации:

(1) 0,01-1 мас.%, по крайней мере, одного местного анестетика для смягчения или снятия боли;

(2) 0,01-1 мас.%, по крайней мере, одного фосфолипида, выбранного из группы, состоящей из фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита и фосфатидилсерина, где линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота с С_10-22 основной цепью является составляющим жирно-кислотным компонентом; и/или 0,2-5 мас.%, по крайней мере, одной линейной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с С_10-22 основной цепью;

(3) 0,5-5 мас.% пропофола;

(4) 2-20 мас.% масляного компонента; и

(5) 0,5-5 мас.% эмульгатора.

[17] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно п.[15], в которой местным анестетиком является, по крайней мере, один, выбранный из группы, состоящей из лидокаина, мепивакаина, бупивакаина, ропивакаина, дибукаина, прокаина, хлорида прокаина, тетракаина и их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

[18] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно п.[17], в которой местным анестетиком является, по крайней мере, один, выбранный из группы, состоящей из лидокаина и его гидрохлорида.

[19] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно п.[15], в которой стабилизатором является, по крайней мере, один фосфолипид, выбранный из группы, состоящей из фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита и фосфатидилсерина, где линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота с С_10-22 основной цепью является составляющим жирно-кислотным компонентом.

[20] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно п.[19], в которой стабилизатором является фосфолипид, выбранный из группы, состоящей из дистеароилфосфатидилглицерина, дистеароилфосфатидной кислоты, дистеароилфосфатидилинозита и дистеароилфосфатидилсерина.

[21] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно п.[20], в которой стабилизатором является фосфолипид, выбранный из группы, состоящей из дистеароилфосфатидилглицерина и дистеароилфосфатидной кислоты.

[22] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно любому из пп.[19]-[21], в которой содержание стабилизатора составляет 0,01-0,7 мас.%.

[23] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно п.[15], в которой стабилизатором является линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота с С_10-22 основной цепью.

[24] Жировую эмульсию согласно п.[23], в которой стабилизатором является жирная кислота, выбранная из группы, состоящей из олеиновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты и стеариновой кислоты.

[25] Жировую эмульсию согласно п.[24], в которой стабилизатором является олеиновая кислота.

[26] Жировую эмульсию, содержащую пропофол, согласно любому из пп.[23]-[25], в которой содержание стабилизатора составляет 0,2-2 мас.%.

[27] Способ получения пропофол-содержащей жировой эмульсии, смягчающей или снимающей боль, включающий смешение местного анестетического средства для смягчения или снятия боли с жировой эмульсией, содержащей пропофол, перед применением, при этом жировая эмульсия, содержащая пропофол, включает в качестве стабилизатора:

0,01-1 мас.%, по крайней мере, одного фосфолипида, выбранного из группы, состоящей из фосфатидилглицерина, фосфатидной кислоты, фосфатидилинозита и фосфатидилсерина, где линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная жирная кислота с С_10-22 основной цепью является составляющим жирно-кислотным компонентом; и/или

0,2-5 мас.%, по крайней мере, одной линейной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с С_10-22 основной цепью.

Жировая эмульсия настоящего изобретения описана ниже более подробно.

1. Жировая эмульсия, с которой перед применением смешивают местный анестетик

Жировая эмульсия изобретения, с которой перед применением смешивают местный анестетик, включает пропофол, который обычно известен как анестетическое или седативное средство, (в данном описании ниже называемая как "жировая эмульсия изобретения"). Жировая эмульсия изобретения включает пропофол, масляный компонент и эмульгатор, и дополнительно включает специфический стабилизатор в предписанном количестве.

(1-1) Местный анестетик

Перед применением с жировой эмульсией изобретения могут быть смешаны различные местные анестетики, известные как обладающие эффектом смягчения или снятия боли. Такие местные анестетики включают лидокаин, мепивакаин, бупивакаин, ропивакаин, дибукаин, прокаин, хлорид прокаина, тетракаин и их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Данные местные анестетики могут быть использованы по одному или в сочетании.

Местный анестетик может быть смешан с жировой эмульсией изобретения перед применением в количестве, достаточном для предотвращения или устранения боли (сосудистой боли), возникающей во время ее введения с помощью внутривенной инъекции или инфузии. Количество местного анестетика, достаточное для смягчения или снятия боли, благоприятно определяется таким образом, чтобы получить концентрацию от около 0,01 до около 1 мас./об.%, и предпочтительно примерно от 0,01 до 0,5 мас./об.%, в жировой эмульсии, полученной смешением ее с местным анестетиком. Ниже в данном описании данная концентрация иногда называется как "конечная концентрация".

В данном описании концентрация описанного выше местного анестетика и каждого компонента, образующего жировую эмульсию изобретения, представлена "мас./об.%". Данный "мас./об.%" относится к [масса компонента в (г)]/[объем жировой эмульсии (100 мл)].

(1-2) Жировая эмульсия

В изобретении, жировую эмульсию, с которой смешивают стабилизатор, получают с помощью эмульгирования пропофола в качестве активного компонента и масляного компонента (липидного компонента) в воде с использованием подходящего эмульгатора. Конкретными примерами жировой эмульсии являются коммерчески доступные жировые эмульсии пропофола для внутривенного введения.

Обычно для получения жировых эмульсий в качестве масляного компонента применяются растительные масла. Примеры таких растительных масел включают соевое масло, масло хлопковых семян, рапсовое масло, кунжутное масло, кукурузное масло, арахисовое масло, подсолнечное масло, касторовое масло и т.д. Масляным компонентом может быть триглицерид со средней длиной цепи. Конкретные примеры полезных масляных компонентов включают различные коммерчески доступные продукты, такие как COCONARD (зарегистрированный товарный знак, производимый фирмой Kao Corporation), ODO (зарегистрированный товарный знак, производимый Nisshin Oil Mills, Ltd.), миглиол (зарегистрированный товарный знак, производимый SASOL Ltd.), панасат (зарегистрированный товарный знак, производимый NOF Corporation), и т.д. Данные растительные масла и триглицериды со средней длиной цепи могут быть использованы по одному или в сочетании двух и более представителей, выбранных подходящим образом из той же группы (растительных масел и триглицеридов со средней длиной цепи) или иных групп.

Масляные компоненты не ограничиваются описанными выше растительными маслами и триглицеридами средней длины цепи и, например, могут включать животные масла, минеральные масла, синтетические масла и неотъемлемые существенно необходимые масла. Данные масляные компоненты используются по одному или в сочетании. Альтернативно, с растительными маслами и/или триглицеридами средней длины цепи могут быть комбинированы животные масла.

Типичные примеры эмульгаторов включают природные фосфолипиды, такие как лецитин яичного желтка и соевый лецитин, гидрированный лецитин яичного желтка и гидрированный соевый лецитин, и т.д. В качестве эмульгатора могут также быть использованы химически синтезированные фосфатидилхолины и фосфатидилэтаноламины.

Примеры химически синтезированных фосфатидилхолинов включают дипальмитоилфосфатидилхолин, димиристоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин, диолеоилфосфатидилхолин, и т.д.

Примеры химически синтезированных фосфатидилэтаноламинов включают дипальмитоилфосфатидилэтаноламин, димиристоилфосфатидилэтаноламин, дистеароилфосфатидилэтаноламин, диолеоилфосфатидилэтаноламин и т.д.

Данные эмульгаторы могут быть использованы по одному или в сочетании. Среди них предпочтительными в качестве эмульгатора являются лецитин яичного желтка и соевый лецитин.

Методы эмульгирования пропофола в качестве активного компонента и масляного компонента с использованием эмульгатора хорошо известны специалистам в данной области. Примеры данных методов включают способ, включающий стадии добавления воды для инъекции к смеси активного компонента, масляного компонента и эмульгатора с образованием грубой эмульсии, и последующего использования подходящего эмульгирующего устройства высокого давления, и т.д., для рафинирования или облагораживания грубой эмульсии.

Каждую пропорцию активного компонента, масляного компонента и эмульгатора подходящим образом выбирают из следующих интервалов: 0,4-5 мас./об.% пропофола, 2-20 мас./об.% масляного компонента и 0,4-5 мас./об.% эмульгаторов в виде концентрации обработанного готового продукта после того, как местный анестетик смешивают с эмульгированной жидкостью (жировой эмульсией), которую получают. Концентрация обработанного готового продукта представлена в виде процента массы к его объему (конечная концентрация, мас./об.%). Особенно предпочтительную его пропорцию выбирают из следующих интервалов: 0,5-2 мас./об.% пропофола, 5-10 мас./об.% масляного компонента и 0,5-2 мас./об.% эмульгатора в виде конечной концентрации.

К эмульгированной жидкости, полученной выше, могут быть дополнительно добавлены разнообразные добавки в подходящем количестве в зависимости от потребности, но это не является абсолютно необходимым. Примеры добавок включают антиоксиданты, антибактериальные агенты, агенты регулирования рН, изотонизирующие агенты, и т.д., которые известны по их способности к смешению с данным типом эмульгированной жидкости. Конкретные примеры антиоксидантов включают метабисульфит натрия (который служит в качестве антибактериального агента и антиоксиданта), сульфит натрия, бисульфит натрия, метабисульфит калия, сульфит калия и т.д. Примеры антибактериальных агентов включают каприлат натрия, метилбензоат, метабисульфит натрия, эдетат натрия и т.д. В качестве агента, регулирующего рН, могут быть использованы гидроксид натрия, хлористоводородная кислота и т.д. Примеры придающих изотоничность агентов включают глицерины; сахариды, такие как глюкоза, фруктоза, мальтоза и т.д.; и сахарные спирты, такие как сорбит, ксилит и т.д. Среди них маслорастворимые добавки могут быть заранее смешаны с масляны