Производные бициклических иминокислот в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ

Производные бициклических иминокислот в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым производным насыщенных бициклических иминокислот, таким как, в особенности, декагидроизохинолин-1-карбоновая кислота, способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств.

При заболеваниях, как остеоартрит и ревматическое заболевание, происходит разрушение сустава, обусловленное особенно протеолитическим разрушением коллагена за счет коллагеназ. Коллагеназы относятся к суперсемейству металлопротеиназ (МР), соответственно, матриксных металлопротеиназ (ММР's). Матриксные металлопротеиназы образуют группу Zn-зависимых ферментов, которые принимают участие в биологическом разрушении внеклеточного матрикса (D. Yip и др., Investigational New Drugs, 17, 387-399 (1999); и Michaelides и др., Current Pharmaceutical Design, 5, 787-819 (1999)). Эти матриксные металлопротеиназы в особенности способны разрушать фибриллярный и нефибриллярный коллаген, а также протеогликаны, которые, оба, представляют собой важные компоненты матрикса. Матриксные металлопротеиназы принимают участие в процессах заживления ран, опухолевой инвазии, миграции метастазов, а также в ангиогенезе, рассеянном склерозе и сердечной недостаточности (Michaelides, с. 788; см. выше). В особенности они играют важную роль в разрушении матрикса сустава при артрозе и артрите, называемых теперь остеоартроз, остеоартрит или ревматоидный артрит.

Активность матриксных металлопротеиназ, далее, является существенной для многих процессов, которые играют роль при атеросклеротическом бляшкообразовании, как инфильтрация воспалительных клеток, миграция гладкомышечных клеток, а также пролиферация и ангиогенез (S.J. George, Exp. Opin. Invest. Drugs, 9 (5), 993-1007 (2000)). Далее, разрушение матрикса за счет MMPs может вызывать бляшковые нестабильности вплоть до разрыва, что может приводить к клиническим симптомам атеросклероза, нестабильной стенокардии, инфаркту миокарда или инсульту (E.J. Creemers и др., Circulation Res., 89, 201-210 (2001)). Рассматривая в целом, все семейство матриксных металлопротеиназ может разрушать все компоненты внеклеточного матрикса кровеносных сосудов; поэтому их активность в сильной мере подчиняется механизмам регуляции в нормальных кровеносных сосудах. Повышенная активность матриксных металлопротеиназ во время бляшкообразования и бляшковой нестабильности вызывается за счет повышенной ген-транскрипции, стимулируемой цитокином и фактором роста, повышенной активации зимогена и дисбаланса соотношения ММР-TIMP (матричные металлопротеиназы - тканевые ингибиторы металлопротеиназ). Поэтому становится ясным, что ингибирование ММР или восстановление баланса ММР-TIMP должно способствовать лечению атеросклеротических заболеваний. Также становится все яснее, что наряду с атеросклерозом за счет повышенной активности ММР одновременно возникают, по меньшей мере, также другие сердечно-сосудистые заболевания, как, например, рестеноз, дилатационная кардиомиопатия и уже упомянутый инфаркт миокарда. Обнаружено, что благодаря применению синтетических ингибиторов в случае экспериментальных животных моделей этих заболеваний можно достигать отчетливых улучшений, например, в отношении возникновения атеросклеротических повреждений, образования неоинтимы, левожелудочкового ремоделирования, дисфункции насосной функции сердца или излечения инфаркта. При различных доклинических исследованиях с ингибиторами ММР с подробными анализами тканей обнаружено уменьшенное повреждение коллагена, улучшенное внеклеточное ремоделирование матрикса и улучшенная структура и функция сердечной мышцы и сосудов. Из этих процессов в особенности процессы ремоделирования матрикса и ММР-регулируемые фиброзы рассматривают как важные компоненты при прогрессировании заболеваний сердца (инфаркт) (Drugs, 61, 1239-1252 (2001)).

Матриксные металлопротеиназы расщепляют матриксные белки, как коллаген, ламинин, протеогликаны, эластин или желатин, а также процессируют (то есть, активируют или дезактивируют) путем расщепления множество других белков и ферментов в физиологических условиях, так что им отводится важная роль во всем организме с особым значением в соединительной ткани и костях.

Известно множество различных ингибиторов MMP's (Европейский патент 0606046; WO-94/28889; WO-96/27583; см. также обзоры, как, например, в Current Medicinal Chemistry, 8, 425-474 (2001)). Согласно первым клиническим исследованиям на людях в настоящее время показано, что MMP's вызывают побочные действия. Указанными главными побочными действиями являются мышечно-скелетные боли или антралгии. В уровне техники ясно указывается, что ожидают, что более селективные ингибиторы могут уменьшать эти побочные действия (Yip, с. 387, см выше). При этом особенно нужно отметить специфичность в отношении ММР-1, так как с ингибированием ММР-1, по-видимому, усиленно возникают эти нежелательные побочные действия.

Недостатком известных ингибиторов ММР's поэтому часто является недостаточная специфичность. В большинстве случаев ММР-ингибиторы ингибируют многие ММР's одновременно, так как каталитический домен ММР's обладает подобной структурой. Вследствие этого ингибиторы нежелательным образом воздействуют на ферменты, также таковые с жизненной функцией (Massova I. и др., The FASEB Journal, 12, 1075-1095 (1998)).

С целью получения эффективных соединений для лечения заболеваний соединительной ткани в настоящее время было показано, что предлагаемые согласно изобретению производные являются сильными ингибиторами матриксных металлопротеиназ ММР-2, ММР-3, ММР-8, ММР-9 и ММР-13, в то время как обладают только слабым ингибированием в отношении ММР-1.

Изобретение относится, следовательно, к соединению формулы (I):

и/или всем стереоизомерным формам соединения формулы (I) и/или смесям этих форм в любом соотношении и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), причем

А означает -(С₀-С₄)-алкилен;

В, D и Е являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают -(С₀-С₄)-алкилен или остаток -В1-В2-В3-, где

В1 означает -(СН₂)_n-, где n означает целое число ноль, 1 или 2;

В3 означает -(СН₂)_m-, где m означает целое число ноль, 1 или 2;

с тем соответствием, что сумма n и m составляет ноль, 1 или 2; и

В2 означает

1)-С(О)-,

2)-(С₂-С₄)-алкенилен,

3)-S(O)_o-, причем о означает целые числа ноль, 1 или 2,

4)-N(R6)-, где R6 означает атом водорода, метил или этил,

5)-N(R6)-C(Y)-, где Y означает атом кислорода или серы и R6 имеет вышеуказанное значение,

6)-С(Y)-N(R6)-, где Y означает атом кислорода или атом серы и R6 имеет вышеуказанное значение,

7)-N(R6)-SO₂-, где R6 имеет вышеуказанное значение,

8)-SO₂-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,

9)-N(R6)-SO₂-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение;

10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-, где Y означает атом кислорода или атом серы и R6 имеет вышеуказанное значение,

11)-О-С(О)-N(R6)-,

12)-NH-C(O)-O-,

13)-O-,

14)-C(O)-O-,

15)-O-C(O)-,

16)-O-C(O)-O-,

17)-O-CH₂-C(O)-,

18)-O-CH₂-C(O)-O-,

19)-O-CH₂-C(O)-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,

20)-С(О)-СН₂-О-,

21)-О-С(О)-СН₂-О-,

22)-N(R6)-C(O)-CH₂-O-, где R6 имеет вышеуказанное значение,

23)-О-(СН₂)_n-O-, где n означает целое число 2 или 3, или

24)-О-(СН₂)_m-N(R6)-, где m означает целое число 2 или 3 и R6 имеет вышеуказанное значение,

25)-N(R6)-(CH₂)_m-O-, где m означавет целое число 2 или 3 и R6 имеет вышеуказанное значение,

26)-N(R6)-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,

27)-N=N-,

28)-N(R6)-CH=N-, где R6 имеет вышеуказанное значение,

29)-N=CH-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,

30)-N(R6)-C(R7)=N-, где R6 имеет вышеуказанное значение и R7 означает -NH-R6,

31)-N=C(R7)-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение и R7 означает -NH-R6, или

32)-(С₂-С₆)-алкинилен;

цикл 1, цикл 2 или цикл 3 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают

1)ковалентную связь,

2)-(С₆-С₁₄)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью G, или

3)4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью G;

цикл 4 означает

1)-(С₆-С₁₄)-арил, где арил незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью G, или

2)4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл незамещен или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещен с помощью G;

3)один из следующих остатков:

и эти остатки незамещены или однократно замещены с помощью G;

G означает

1)атом водорода,

2)атом галогена,

3)=О,

4)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен атомом галогена, -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом,

5)-(С₆-С₁₄)-арил,

6)гетероцикл,

7)-С(О)-О-R10, где R10 означает

а)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом, или

b)-(С₆-С₁₄)-арил или гетероцикл,

8)-C(S)-O-R10, где R10 имеет вышеуказанное значение,

9)-С(О)-NH-R11, где R11 означает

а)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом, или

b)-(С₆-С₁₄)-арил или гетероцикл,

10)-C(S)-NH-R11, где R11 имеет вышеуказанное значение,

11)-O-R12, где R12 означает

а)атом водорода,

b)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен атомом галогена, -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом,

с)(С₆-С₁₄)-арил,

d)гетероцикл,

е)-С(О)-О-R13, где R13 означает

е)1)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С₃-С₆)-цикло-алкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом, или

е)2)-(С₆-С₁₄)-арил или гетероцикл,

f)-C(S)-O-R13, где R13 имеет вышеуказанное значение,

g)-C(O)-NH-R14, где R14 означает

g)1)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом, или

g)2)-(С₆-С₁₄)-арил или гетероцикл, или

h)-C(S)-NH-R14, где R14 имеет вышеуказанное значение,

12)-С(О)-R10, где R10 имеет вышеуказанное значение,

13)-S(O)_p-R12, где R12 имеет вышеуказанное значение и р означает целые числа ноль, 1 или 2,

14)-NO₂,

15)-CN или

16)-N(R15)-R12, где R15 означает

16)1)атом водорода,

16)2)-(С₁-С₆)-алкил или

16)3)-SO₂-(C₁-C₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом,

и R12 имеет вышеуказанное значение,

17)-SO₂-N(R12)-R1, где R12 имеет вышеуказанное значение и R1 имеет нижеуказанное значение;

Х означает -ОН или -NH-OH;

n1 означает целое число ноль, 1, 2 или 3;

n2 означает целое число ноль, 1, 2, 3 или 4,

с тем соответствием, что сумма n1 и n2 составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

R1, R2, R3, R4 и R5 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают

1)атом водорода,

2)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом,

3)-С(О)-О-R8, где R8 означает

3)1)атом водорода,

3)2)-(C₁-C₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом, или от однократно до пятикратно замещен фтором, или

3)3)-(С₆-С₁₄)-арил или гетероцикл,

4)-О-R8, где R8 имеет вышеуказанное значение, или

5)-(С₃-С₆)-циклоалкил.

Другим объектом изобретения является соединение формулы (I), причем

А означает -(С₀-С₄)-алкилен;

В, D и Е являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают -(С₀-С₄)-алкилен или остаток -В1-В2-В3-, где

В1 означает -(СН₂)_n-, где n означает целое число ноль, 1 или 2;

В3 означает -(СН₂)_m-, где m означает целое число ноль, 1 или 2;

при условии, что сумма n и m составляет ноль, 1 или 2; и

В2 означает

1)-С(О)-,

2)-(С₂-С₄)-алкенилен,

3)-S(O)_o-, причем о означает целые числа ноль, 1 или 2,

4)-N(R6)-, где R6 означает атом водорода, метил или этил,

5)-N(R6)-C(Y)-, где Y означает атом кислорода или атом серы и R6 имеет вышеуказанное значение,

6)-С(Y)-N(R6)-, где Y означает атом кислорода или атом серы и R6 имеет вышеуказанное значение,

7)-N(R6)-SO₂-, где R6 имеет вышеуказанное значение,

8)-SO₂-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,

9)-N(R6)-SO₂-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение;

10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-, где Y означает атом кислорода или атом серы и R6 имеет вышеуказанное значение,

11)-О-С(О)-N(R6)-,

12)-NH-C(O)-O-,

13)-O-,

14)-C(O)-O-,

15)-O-C(O)-,

16)-O-C(O)-O-,

17)-O-CH₂-C(O)-,

18)-O-CH₂-C(O)-O-,

19)-O-CH₂-C(O)-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,

20)-С(О)-СН₂-О-,

21) -О-С(О)-СН₂-О-,

22)-N(R6)-C(O)-CH₂-O-, где R6 имеет вышеуказанное значение,

23)-О-(СН₂)_n-O-, где n означает целое число 2 или 3, или

24)-О-(СН₂)_m-N(R6)-, где m означает целое число 2 или 3 и R6 имеет вышеуказанное значение,

25)-N(R6)-(CH₂)_m-O-, где m означавет целое число 2 или 3 и R6 имеет вышеуказанное значение,

26)-N(R6)-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,

27)-N=N-,

28)-N(R6)-CH=N-, где R6 имеет вышеуказанное значение,

29)-N=CH-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,

30)-N(R6)-C(R7)=N-, где R6 имеет вышеуказанное значение и R7 означает -NH-R6,

31)-N=C(R7)-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение и R7 означает -NH-R6, или

32)-(С₂-С₆)-алкинилен;

цикл 1, цикл 2 или цикл 3 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают

1)ковалентную связь,

2)фенил или нафтил, и незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью G, или

3)4-15-членный гетероцикл, причем гетероцикл представляет собой остаток из ряда: акридинил, азепинил, азетидинил, азиридинил, бензимидазалинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, дигидрофуран[2,3-b]тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, диоксолил, диоксанил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолидинил, 2-изотиазолинил, изотиазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, 2-изоксазолинил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксотиоланил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридотиофенил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидропиридинил, 6Н-1,2,5-тиадазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиоморфолинил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил; и незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью G;

цикл 4 означает

1)-(С₆-С₁₄)-арил, где арил означает остаток из ряда: фенил, нафтил, 1-нафтил, 2-нафтил, антрил или флуоренил; и незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью G,

2)4-15-членный гетероцикл, где гетероцикл означает остаток из ряда: акридинил, азепинил, азетидинил, азиридинил, бензимидазалинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, дигидрофуран[2,3-b]тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, диоксолил, диоксанил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолидинил, 2-изотиазолинил, изотиазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, 2-изоксазолинил, 2'-метилбифенил-2-ол, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксотиоланил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридотиофенил, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидропиридинил, 6Н-1,2,5-тиадазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиоморфолинил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил; и незамещены или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещены с помощью G; или

3)один из следующих остатков:

и эти остатки незамещены или однократно замещены с помощью G;

G означает

1)атом водорода,

2)атом галогена,

3)=О,

4)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен атомом галогена, -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом, причем арил и гетероцикл имеют вышеуказанное значение,

5)-(С₆-С₁₄)-арил, причем арил имеет вышеуказанное значение,

6)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

7)-С(О)-О-R10, где R10 означает

а)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом, причем арил и гетероцикл имеют вышеуказанное значение, или

b)-(С₆-С₁₄)-арил или гетероцикл, причем арил и гетероцикл имеют вышеуказанное значение,

8)-C(S)-O-R10, где R10 имеет вышеуказанное значение,

9)-С(О)-NH-R11, где R11 означает

а)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом, где арил и гетероцикл имеют вышеуказанное значение, или

b)-(С₆-С₁₄)-арил или гетероцикл, причем арил и гетероцикл имеют вышеуказанное значение,

10)-C(S)-NH-R11, где R11 имеет вышеуказанное значение,

11)-O-R12, где R12 означает

а)атом водорода,

b)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен атомом галогена, -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом, причем арил и гетероцикл имеют вышеуказанное значение,

с)(С₆-С₁₄)-арил, причем арил имеет вышеуказанное значение,

d)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

е)-С(О)-О-R13, где R13 означает

е)1)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом, причем арил и гетероцикл имеют вышеуказанное значение,

е)2)-(С₆-С₁₄)-арил или гетероцикл, причем арил и гетероцикл имеют вышеуказанное значение,

f)-C(S)-O-R13, где R13 имеет вышеуказанное значение,

g)-C(O)-NH-R14, где R14 означает

g)1)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом, причем арил и гетероцикл имеют вышеуказанное значение,

g)2)-(С₆-С₁₄)-арил или гетероцикл, причем арил и гетероцикл имеют вышеуказанное значение, или

h)-C(S)-NH-R14, где R14 имеет вышеуказанное значение,

12)-С(О)-R10, где R10 имеет вышеуказанное значение,

13)-S(O)_p-R12, где R12 имеет вышеуказанное значение и р означает целые числа ноль, 1 или 2,

14)-NO₂,

15)-CN или

16)-N(R15)-R12, где R15 означает

16)1)атом водорода или

16)2)-(С₁-С₆)-алкил,

16)3)-SO₂-(C₁-C₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом,

и R12 имеет вышеуказанное значение,

17)-SO₂-N(R12)-R1, где R12 имеет вышеуказанное значение и R1 имеет нижеуказанное значение;

Х означает -ОН или -NH-OH;

n1 означает целое число 1 или 2;

n2 означает целое число 2 или 3;

R1, R2, R3, R4 и R5 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают

1)атом водорода,

2)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом,

3)-С(О)-О-R8, где R8 означает

3)1)атом водорода,

3)2)-(C₁-C₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен -(С₃-С₆)-циклоалкилом, -(С₂-С₆)-алкинилом, -(С₆-С₁₄)-арилом или гетероциклом, или от однократно до пятикратно замещен фтором, или

3)3)-(С₆-С₁₄)-арил или гетероцикл,

4)-О-R8, где R8 имеет вышеуказанное значение, или

5)-(С₃-С₆)-циклоалкил.

Следующим объектом изобретения является соединение формулы (I), причем

А означает -(С₀-С₄)-алкилен;

В, D и Е являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают -(С₀-С₄)-алкилен или остаток -В1-В2-В3-, где

В1 означает -(СН₂)_n-, где n означает целое число ноль, 1 или 2;

В3 означает -(СН₂)_m-, где m означает целое число ноль, 1 или 2;

при условии, что сумма n и m составляет ноль, 1 или 2; и

В2 означает

1)-(С₀-С₂)-алкилен,

2)этенилен,

3)этинилен,

4)-С(О)-,

5)-N(R6)-С(О)-, где R6 означает атом водорода, метил или этил,

6)-С(О)-N(R6)-, где R6 имеет вышеуказанное значение,

7)-О- или

8)-S-;

цикл 1, цикл 2 или цикл 3 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают

1)ковалентную связь,

2)фенил или нафтил, и незамещены или, независимо друг от друга, одно- или двухкратно замещены с помощью G, или

3)гетероцикл, где гетероцикл представляет собой остаток из ряда: дигидрофуранил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тиадиазолил, тиазолил или тиофенил, и незамещены или, независимо друг от друга, одно- или двухкратно замещены с помощью G;

цикл 4 означает

1)фенил или нафтил, и незамещен или, независимо друг от друга, одно- или двухкратно замещен с помощью G, или

2)гетероцикл, где гетероцикл представляет собой остаток из ряда: бензофуранил, дигидрофуранил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, 2'-метилбифенил-2-ол, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, пиримидинил, пиридотиофенил, пирролил, пирролидинил, тиазолил или тиофенил; и незамещен или, независимо друг от друга, одно- или двухкратно замещен с помощью G;

3)следующий остаток:

и этот остаток незамещен или однократно замещен с помощью G;

G означает

1)атом водорода,

2)Br, Cl или F,

3)-(С₁-С₄)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен атомом фтора, фенилом, -С₃-циклоалкилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение

4)фенил,

5)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

6)-С(О)-О-R10, где R10 означает

а)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

b)фенил или

с)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

7)-С(О)-NH-R11, где R11 означает

а)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

b)фенил или

с)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

8)-O-R12, где R12 означает

а)атом водорода,

b)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен атомом галогена, циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

с)фенил,

d)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

е)-С(О)-О-R13, где R13 означает

е)1)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение, или

е)2)фенил или гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

f)-C(S)-O-R13, где R13 имеет вышеуказанное значение, или

g)-C(O)-NH-R14, где R14 означает

g)1)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

g)2)фенил или гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

9)-С(О)-R10, где R10 имеет вышеуказанное значение,

10)-S(O)_p-R12, где R12 имеет вышеуказанное значение и р означает целые числа 1 или 2,

11)-NO₂,

12)-CN или

13)-N(R15)-R12, где R15 означает

13)1)атом водорода или

13)2)-(С₁-С₆)-алкил,

и R12 имеет вышеуказанное значение;

Х означает -ОН или -NH-OH;

n1 означает целое число 1или 2;

n2 означает целое число 2 или 3;

R1, R2 и R3, соответственно, означают атом водорода;

R4 и R5 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают

1)атом водорода,

2)метил,

3)этил или

4)-ОН.

Дальнейшим объектом изобретения является соединение формулы (I), причем

А означает -(С₀-С₄)-алкилен;

В, D и Е являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают -(С₀-С₄)-алкилен или остаток -В1-В2-В3-, где

В1 означает -(СН₂)_n-, где n означает целое число ноль, 1 или 2;

В3 означает -(СН₂)_m-, где m означает целое число ноль, 1 или 2;

при условии, что сумма n и m составляет ноль, 1 или 2; и

В2 означает

1) -(С₀-С₂)-алкилен,

2) этенилен или

3)этинилен;

цикл 1, цикл 2 или цикл 3 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают

1)ковалентную связь,

2)фенил, и незамещены или, независимо друг от друга, одно- или двухкратно замещены с помощью G, или

3)гетероцикл, где гетероцикл представляет собой остаток из ряда: дигидрофуранил, фуранил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тиазолил или тиофенил, и незамещены или, независимо друг от друга, одно- или двухкратно замещены с помощью G;

цикл 4 означает

1)фенил, и незамещен или, независимо друг от друга, одно- или двухкратно замещен с помощью G,

2)гетероцикл, где гетероцикл представляет собой остаток из ряда: бензофуранил, дигидрофуранил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, 2'-метилбифенил-2-ол, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, пиримидинил, пиридотиофенил, пирролил, пирролидинил, тиазолил или тиофенил, и незамещен или, независимо друг от друга, одно- или двухкратно замещен с помощью G; или

3)следующий остаток:

и этот остаток незамещен или однократно замещен с помощью G;

G означает

1)атом водорода,

2)Br, Cl или F,

3)-(С₁-С₄)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен Br, Cl, F, -С₃-циклоалкилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

4)фенил,

5)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

6)-С(О)-О-R10, где R10 означает

а)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

b)фенил или

с)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

7)-С(О)-NH-R11, где R11 означает

а)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

b)фенил или нафтил, или

с)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

8)-O-R12, где R12 означает

а)атом водорода,

b)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен атомом галогена, циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

с)фенил,

d)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

е)-С(О)-О-R13, где R13 означает

е)1)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен циклопропилом, фенилом, нафтилом или гетероциклом, или

е)2)фенил или гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

f)-C(S)-O-R13, где R13 имеет вышеуказанное значение, или

g)-C(O)-NH-R14, где R14 означает

g)1)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение, или

g)2)фенил или гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

9)-С(О)-R10, где R10 имеет вышеуказанное значение,

10)-S(O)_p-R12, где R12 имеет вышеуказанное значение и р означает целые числа 1 или 2,

11)-NO₂,

12)-CN или

13)-N(R15)-R12, где R15 означает

13)1)атом водорода,

13)2)-(С₁-С₆)-алкил,

и R12 имеет вышеуказанное значение;

Х означает -ОН или -NH-OH;

n1 означает целое число 2;

n2 означает целое число 3;

R1, R2, R3, R4 и R5, каждый означают атом водорода.

Еще одним другим объектом изобретения является соединение формулы (I), причем

А означает ковалентную связь или -СН₂-СН₂-;

В, D и Е являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают -(С₀-С₄)-алкилен или остаток -В1-В2-В3-, где

В1 означает -(СН₂)_n-, где n означает целое число ноль, 1 или 2;

В3 означает -(СН₂)_m-, где m означает целое число ноль, 1 или 2;

при условии, что сумма n и m составляет ноль, 1 или 2; и

В2 означает

1) -С(О)-,

2) -(С₂-С₄)-алкинилен,

3)-S(O)_o-, причем о означает целые числа ноль или 1,

4)-N(R6)-С(Y)-, где Y означает атом кислорода и R6 означает атом водорода,

5)-С(Y)-N(R6)-, где Y означает атом кислорода и R6 означает атом водорода,

6)-O-;

цикл 1, цикл 2 или цикл 3 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, означают

1)ковалентную связь,

2)фенил, и незамещены или, независимо друг от друга, одно-или двухкратно замещены с помощью G, или

3)гетероцикл, где гетероцикл представляет собой остаток из ряда: фуранил, пиридинил, пиримидинил или тиофенил, и незамещены или, независимо друг от друга, одно- или двухкратно замещены с помощью G;

цикл 4 означает

1)фенил, и незамещен или, независимо друг от друга, одно-или двухкратно замещен с помощью G, или

2)гетероцикл, где гетероцикл представляет собой остаток из ряда: бензофуранил, дибензофуранил, фуранил, 2'-метилбифенил-2-ол, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, пиримидинил, пиридотиофенил, пирролил, пирролидинил, тиазолил или тиофенил, и незамещен или, независимо друг от друга, одно- или двухкратно замещен с помощью G, или

3)следующий остаток:

и этот остаток незамещен или однократно замещен с помощью G;

G означает

1)атом водорода,

2)Br, Cl или F,

3)-(С₁-С₄)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен Br, Cl, F, -С₃-циклоалкилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

4)фенил,

5)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

6)-С(О)-О-R10, где R10 означает

а)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

b)фенил или

с)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

7)-С(О)-NH-R11, где R11 означает

а)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

b)фенил или

с)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

8)-O-R12, где R12 означает

а)атом водорода,

b)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен атомом галогена, циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

с)фенил,

d)гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

е)-С(О)-О-R13, где R13 означает

е)1)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен циклопропилом, фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение, или

е)2)фенил или гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

f)-C(S)-O-R13, где R13 имеет вышеуказанное значение, или

g)-C(O)-NH-R14, где R14 означает

g)1)-(С₁-С₆)-алкил, где алкил незамещен или одно- или двухкратно замещен фенилом или гетероциклом, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

g)2)фенил или гетероцикл, причем гетероцикл имеет вышеуказанное значение,

9)-С(О)-R10, где R10 имеет вышеуказанное значение,

10)-S(O)_p-R12, где R12 имеет вышеуказанное значение и р означает целые числа ноль, 1 или 2,

11)-NO₂,

12)-CN или

13)-N(R15)-R12, где R15 означает

13)1)атом водорода или

13)2)-(С₁-С₆)-алкил,

и R12 имеет вышеуказанное значение;

Х означает -NH-OH;

n1 означает целое число 2;

n2 означает целое число 3; и

R1, R2, R3, R4 и R5, соответственно, означают атом водорода.

Дальнейшим объектом изобретения является соединение формулы (I), выбранное из группы, состоящей из:

2-(4'-нитробифенил-4-сульфонил)декагидроизохинолин-1-(N-гидрокси)карбоксамида;

2-(4'-хлорбифенил-4-сульфонил)декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;

2-(4'-хлорбифенил-4-сульфонил)декагидроизохинолин-1-(N-гидрокси)карбоксамида;

2-(6-феноксипиридин-3-сульфонил)декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты; трифторацетата;

2-(6-феноксипиридин-3-сульфонил)декагидроизохинолин-1-(N-гидрокси)карбоксамида; трифторацетата;

2-[2-(4'-хлорбифенил-4-ил)этансульфонил]декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;

2-[2-(4'-хлорбифенил-4-ил)этансульфонил]декагидроизохинолин-1-(N-гидрокси)карбоксамида;

2-[4-(пиридин-4-илокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты; трифторацетата;

2-[4-(пиридин-4-илокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1-(N-гидрокси)карбоксамида; трифторацетата;

2-[4-(4-метоксифенокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;

2-[4-(4-метоксифенокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1-(N-гидрокси)карбоксамида;

2-{4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]бензолсульфонил}декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;

2-{4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]бензолсульфонил}декагидроизохинолин-1-(N-гидрокси)карбоксамида;

2-[4'-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-сульфонил]декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;

2-(4'-изопропоксикарбониламинобифенил-4-сульфонил]декагидроизо-хинолин-1-карбоновой кислоты;

изопропилового эфира [4'-(1-гидроксикарбамоилоктагидро-изохинолин-2-сульфонил)бифенил-4-ил]карбоксамида;

гидроксиамида 2-[4'-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-4-сульфонил]-декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 2-(4'-трифторметоксибифенил-4-сульфонил)декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 2-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;

гидроксиамида 2-[4-(4-трифторметоксифенокси)бензолсульфонил]-декагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты;

2-[4-(4-трифторметокс