2336081 - Производные 10,10-диалкилпростановой кислоты для снижения внутриглазного давления

Производные 10,10-диалкилпростановой кислоты для снижения внутриглазного давления

Иллюстрации

Показать все

Изобретение описывает применение производных 10,10-диалкилпростановой кислоты в качестве эффективных глазных гипотензивных агентов, при этом животному, страдающему глазной гипертензией или глаукомой, вводят терапевтически эффективное количество соединения, общей формулы (I), где пунктирная линия указывает на наличие или отсутствие связи, штрихованный клин обозначает α-конфигурацию, а сплошной треугольник обозначает β-конфигурацию; В - простая, двойная или тройная ковалентная связь; n - 0-6; Х - СН₂, S или О; Y - любая фармацевтически приемлемая соль по группе СО₂H, либо группа СО₂R, CONR₂, CONHCH₂CH₂OH, CON(CH₂CH₂OH)₂, CH₂OR, P(O)(OR)₂, CONRSO₂R, CONR₂ или формулы Ia; R - Н, С_1-6алкил или С_2-6алкенил; R² и R³ представляют собой С_1-6нормальный алкил, который может быть одним и тем же или другим, и могут быть связаны друг с другом так, что образуют кольцо, включающие атом углерода, к которому они оба присоединены. 5 н. и 47 з.п.ф-лы, 2 табл., 8 ил.

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Применение соединения формулы I для производства лекарства для лечения глазной гипертензии или глаукомы у млекопитающего

где пунктирные линии указывают на наличие или отсутствие связи, заштрихованный клин обозначает α-конфигурацию (вниз от плоскости листа), а сплошной треугольник обозначает β-конфигурацию (вверх от плоскости листа);

В представляет собой простую, двойную или тройную ковалентную связь;

n равно 0-6;

Х представляет собой СН₂, S или О;

Y представляет собой любую фармацевтически приемлемую соль по группе CO₂Н, либо группу CO₂R, CONR₂, CONHCH₂CH₂OH, CON(CH₂CH₂OH)₂, CH₂OR, P(O)(OR)₂, CONRSO₂R, SONR₂ или

R представляет собой Н, C_1-6алкил или С_2-6алкенил;

R² и R³ представляют собой С_1-6нормальный алкил, который может быть одним и тем же или разным для этих радикалов, и они могут быть связаны друг с другом так, что образуют кольцо, включающее атом углерода, к которому они оба присоединены;

R⁴ представляет собой водород, R, C(=O)R или любую группу, которая легко удаляется в физиологических условиях, так что R₄ по существу становится водородом;

R⁵ представляет собой водород или R, и

R⁶ представляет собой

i) водород;

ii) линейный или разветвленный углеводород, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, который может содержать одну или более двойных или тройных связей, либо кислородные или галогеновые производные указанного углеводорода, где 1-3 атома углерода или водорода могут быть заменены О или галогеном; или

iii) арилокси, гетероарилокси, С_3-8циклоалкилокси, С_3-8циклоалкил, С_6-10арил или С_3-10гетероарил, где один или более атомов углерода замещены N, О или S; причем указанные группировки могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, С_6-10арила, С_3-10гетероарила, арилокси, гетероарилокси, С_1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

2. Применение по п.1, где соединение формулы I не является соединением формулы II

где А представляет собой СО₂Н или CO₂Me;

D представляет собой простую, двойную или тройную ковалентную связь;

Е представляет собой линейную, разветвленную или циклоалкильную цепь из атомов углерода в количестве от 3 до 7, трифторметилбутил, гидроксилалкил или CH₂R⁷, где R⁷ представляет собой фенил, циклопентил, фенокси, хлорфенокси, пропокси или -CH₂SCH₂СН₃;

J представляет собой водород, R, C(=O)R или любую группу, которая легко удаляется в физиологических условиях, так что R⁴ по существу становится водородом; G представляет собой Н или СН₃.

3. Применение по п.2, где соединение формулы I представлено формулой

где Y представляет собой CO₂R или любую фармацевтически приемлемую соль по группе CO₂Н.

4. Применение по п.3, где R⁶ представляет собой С_6-10арил или С_3-10гетероарил, где один или более атомов углерода замещены N, О или S, и указанные группировки могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, C_1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

5. Применение по п.4, где R⁶ представляет собой нафтил, бензофуранил или бензотиенил, которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, С_1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

6. Применение по п.5, где Y представляет собой СО₂Н или CO₂Ме.

7. Применение по п.6, где R⁶ представляет собой 3-хлорбензотиен-2-ил.

8. Применение по п.7, где n равно 2.

9. Применение по п.8, где В представляет собой простую связь.

10. Применение по п.2, где соединение формулы I представлено формулой IV

где Y представляет собой CO₂R или любую фармацевтически приемлемую соль по группе СО₂Н, и R⁶ представляет собой С_6-10арил или С_3-10гетероарил, в которых один или более атомов углерода замещены N, О или S, и которые могут содержать один или более чем один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, С_1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

11. Применение по п.10, где Y представляет собой СО₂Н или СО₂Ме.

12. Применение по п.11, где R⁶ представляет собой фенил.

13. Применение по п.12, где В представляет собой двойную связь.

14. Применение по п.11, где R⁶ представляет собой нафтил, бензофуранил или бензотиенил, которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, C_1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

15. Применение по п.14, где R⁶ представляет собой 3-хлорбензотиен-2-ил.

16. Применение по п.15, где В представляет собой двойную или тройную связь.

17. Применение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

метилового эфира (3-{(1R,4S,5S)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентилсульфанил}-пропилсульфанил)-уксусной кислоты (21, 22);

(3-{(1R,4S,5S)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентилсульфанил}-пропилсульфанил)-уксусной кислоты (23, 24);

метилового эфира (Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(Е)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил}-гепт-5-иновой кислоты (34, 35);

(Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(Е)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил}-гепт-5-иновой кислоты (36, 37);

метилового эфира (Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(Е)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил}-гепт-5-еновой кислоты (38, 39);

(Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(Е)-5-(3-хлор-бензо[b]тиофен-2-ил)-3-гидрокси-пент-1-енил]-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил}-гепт-5-еновой кислоты (40, 41);

метилового эфира 7-[(1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-(S)-3-гидрокси-окт-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-иновой кислоты (42);

7-[(1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-(S)-3-гидрокси-окт-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-иновой кислоты (43);

(Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-(S)-3-гидрокси-окт-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (44);

метилового эфира (Z)-7-[1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-(S)-3-гидрокси-окт-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (45);

(Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-3-гидрокси-4-фенил-бут-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (46, 47);

метилового эфира (Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-3-гидрокси-4-фенил-бут-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (48, 49);

метилового эфира (Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (50, 51);

(Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-гидрокси-5-((Е)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (52, 53);

(Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (54, 55);

7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гептановой кислоты (56, 57);

(Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бутил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (58, 59);

этиламида (Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (60, 61);

диэтиламида (Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (62, 63);

(2-гидрокси-этил)амида (Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (64, 65);

(3S,4R,5R)-4-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-3-гидрокси-2,2-диметил-5-[(Z)-6-(1Н-тетразол-5-ил)-гекс-2-енил]-циклопентанона (66,67);

амида (Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (68, 69);

метилового эфира (Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (70, 71);

метилового эфира 7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-иновой кислоты (72, 73);

7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-иновой кислоты (74, 75).

18. Применение по п.1, где соединение формулы I представлено формулой XIII

где В представляет собой простую или двойную связь;

R⁶ представляет собой нафтил, бензофуранил или бензотиенил, которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, С_1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

19. Применение по п.18, где R⁶ представляет собой бензотиен-2-ил.

20. Применение по п.19, где Y представляет собой любую фармацевтически приемлемую соль по группе СО₂Н или CO₂R, CONR₂, CONHCH₂CH₂OH, CON(CH₂CH₂OH)₂ или

21. Применение по п.20, где пунктирная линия указывает на наличие связи, а В представляет собой двойную связь.

22. Применение по п.20, где пунктирная линия указывает на наличие связи, а В представляет собой простую связь.

23. Применение по п.20, где пунктирная линия указывает на отсутствие связи, а В представляет собой двойную связь.

24. Соединение формулы I

В представляет собой простую, двойную или тройную ковалентную связь;

n равно 0-6;

Х представляет собой СН₂, S или О, причем обе группировки Х одинаковые;

R представляет собой Н, С_1-6алкил или С_2-6алкенил;

R⁵ представляет собой водород или R, и

R⁶ представляет собой

i) водород;

iii) арилокси, гетероарилокси, С_3-8циклоалкилокси, С_3-8циклоалкил, С_6-10арил или С_3-10гетероарил, в которых один или более атомов углерода замещены N, О или S, и которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, С_6-10арила, С_3-10гетероарила, арилокси, гетероарилокси, С_1-6алкила, OR, SR и SO₂R:

это соединение формулы I не является соединением формулы II

где А представляет собой CO₂H, CO₂Me или CO₂Et;

D представляет собой простую, двойную или тройную ковалентную связь;

Е представляет собой нормальную, разветвленную или циклоалкильную цепь из атомов углерода в количестве от 3 до 7, трифторметилбутил, гидроксилалкил или CH₂R⁷, где R⁷ представляет собой фенил, циклопентил, фенокси, хлорфенокси, пропокси или -CH₂SCH₂СН₃;

J представляет собой водород, R, C(=O)R или любую группу, которая легко удаляется в физиологических условиях, так что R⁴ по существу становится водородом;

G представляет собой Н или СН₃.

25. Соединение по п.24, представленное формулой III

где Y представляет собой СО₂R или любую фармацевтически приемлемую соль по группе CO₂Н.

26. Соединение по п.25, где R⁶ представляет собой С_6-10арил или С_3-10гетероарил, в которых один или более атомов углерода замещены N, О или S, и которые могут содержать один или более чем один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, C_1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

27. Соединение по п.26, где R⁶ представляет собой нафтил, бензофуранил или бензотиенил, которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, С_1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

28. Соединение по п.27, где Y представляет собой CO₂Н или CO₂Ме.

29. Соединение по п.28, где R⁶ представляет собой 3-хлорбензотиен-2-ил.

30. Соединение по п.29, где n равно 2.

31. Соединение по п.30, где В представляет собой простую связь.

32. Соединение по п.24, которое представлено формулой IV

где Y представляет собой CO₂R или любую фармацевтически приемлемую соль по группе CO₂H, и R⁶ представляет собой С_6-10арил или С_3-10 гетероарил, в которых один или более атомов углерода замещены N, О или S, и которые могут содержать один или более чем один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, C_1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

33. Соединение по п.32, где Y представляет собой CO₂Н или CO₂Ме.

34. Соединение по п.33, где R⁶ представляет собой фенил.

35. Соединение по п.34, где В представляет собой двойную связь.

36. Соединение по п.33, где R⁶ представляет собой нафтил, бензофуранил или бензотиенил, которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, С_1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

37. Соединение по п.36, где R⁶ представляет собой 3-хлорбензотиен-2-ил.

38. Соединение по п.37, где В представляет собой двойную или тройную связь.

39. Соединение по п.24, которое дополнительно представлено формулой V

где по меньшей мере один из R² и R³ не является метилом.

40. Соединение по п.38, где R² и R³ имеют суммарное число атомов углерода 6 или менее.

41. Соединение по п.39, где R⁵ представляет собой водород.

42. Соединение по п.24, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

(2-гидрокси-этил)амида(Z)-7-[(1R,4S,5R)-5-((Е)-4-бензо[b]тиофен-2-ил-3-гидрокси-бут-1-енил)-4-гидрокси-3,3-диметил-2-оксо-циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (64, 65);

43. Соединение по п.24, представленное формулой XIII

где В представляет собой простую или двойную связь;

и R⁶ представляет собой нафтил, бензофуранил или бензотиенил, которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, C_1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

44. Соединение по п.43, где R⁶ представляет собой бензотиен-2-ил.

45. Соединение по п.44, где Y представляет собой любую фармацевтически приемлемую соль по группе CO₂Н, либо CO₂R, CONR₂, CONHCH₂CH₂OH, CON(CH₂CH₂OH)₂ или

46. Соединение по п.45, где пунктирная линия указывает на наличие связи, а В представляет собой двойную связь.

47. Соединение по п.45, где пунктирная линия указывает на наличие связи, а В представляет собой простую связь.

48. Соединение по п.45, где пунктирная линия указывает на отсутствие связи, а В представляет собой двойную связь.

49. Соединение по п.24, где А представляет собой CO₂R⁸, где R⁸представляет собой любую линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода.

50. Офтальмологический раствор, содержащий терапевтически эффективное количество соединения общей формулы I

В представляет собой простую, двойную или тройную ковалентную связь;

n равно 0-6;

Х представляет собой СН₂, S или О;

Y представляет собой любую фармацевтически приемлемую соль по группе CO₂Н, или группу CO₂R, CONR₂, CONHCH₂CH₂ОН, CON(CH₂CH₂OH)₂, CH₂OR, P(O)(OR)₂, CONRSO₂R, SONR₂ или

R представляет собой Н, С_1-6алкил или С_2-6алкенил;

R⁵ представляет собой водород или R,

R⁶ представляет собой

i) водород;

iii) арилокси, гетероарилокси, С_3-8циклоалкилокси, С_3-8циклоалкил, С_6-10арил или С_3-10 гетероарил, в которых один или более атомов углерода замещены N, О или S, и которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, тригалогенометила, циано, нитро, амино, гидрокси, С_6-10арила, С_3-10 гетероарила, арилокси, гетероарилокси, C_1-6алкила, OR, SR и SO₂R.

51. Фармацевтический продукт, включающий контейнер, приспособленный для отмеренного выделения своего содержимого, и содержащийся в указанном контейнере офтальмологический раствор по п.50.

52. Способ получения соединений формулы VIII, включающий

i) взаимодействие соединения формулы IX с соединением формулы Х в присутствии подходящего основания с образованием соединения формулы XI

ii) связывание соединения формулы XI с соединением формулы XII и

iii) удаление защитных групп и разделение диастереомеров с получением желаемых продуктов;

где заштрихованные клинья обозначают α-конфигурацию (вниз от плоскости листа), а сплошные треугольники обозначают β-конфигурацию (вверх от плоскости листа), и волнистая линия указывает либо на цис (Z), либо на транс (Z) конфигурацию;

n равно 0-6;

В представляет собой простую, двойную или тройную ковалентную связь;

J представляет собой защитную группу, которая может быть легко удалена с образованием соответствующей гидроксидной группы, не влияя на остальную часть молекулы;

R представляет собой С_1-6алкил или С_2-6алкенил;

R² и R³ представляют собой С_1-6нормальный алкил, который может быть одним и тем же или разным для этих групп, и они могут быть связаны друг с другом так, что образуют кольцо, включающее атом углерода, к которому они оба присоединены;

Х представляет собой S или О, причем обе группировки Х одинаковы, и

М представляет собой группу, которая содержит один или более чем один атом металла.

Производные 10,10-диалкилпростановой кислоты для снижения внутриглазного давления

Патент 2336081