Применение соединений, которые являются эффективными как селективные модуляторы опиатного рецептора

Применение соединений, которые являются эффективными как селективные модуляторы опиатного рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение касается применения соединений, которые являются эффективными как селективные модуляторы опиатного рецептора для изготовления фармацевтических препаратов для диагностики, профилактики и/или лечения расстройств, упомянутые расстройства выбирают из расстройств приема пищи и расстройств пищеварения, особенно из психогенных расстройств приема пищи, для изготовления фармацевтического препарата, эффективного для модулирования тонуса желудочно-кишечного тракта, и фармацевтических композиций, включающих один или большее количество упомянутых модулирующих соединений и один или большее количество соединений, которые являются эффективными как депрессанты аппетита.

В цивилизованных обществах работа и условия жизни все более и более связаны со всеми видами стресса, которые приводят во многих случаях к обусловленным стрессом расстройствам. Одной из основных групп расстройств, которые, как полагают, являются по крайней мере частично вызванными или находятся под влиянием современных условий жизни и стресса, обусловленного ими, является группа, включающая расстройства приема пищи и расстройства пищеварения, особенно психогенные расстройства приема пищи и расстройства пищеварения. Обычно эти расстройства лечатся психотерапевтическими и/или фармацевтическими рецептурами, которые взаимодействуют с центральной нервной системой. Лечение такими фармацевтическими рецептурами может приводить к серьезным неблагоприятным последствиям, таким как привыкание и склонность.

Поэтому целью данного изобретения было обеспечение возможности доступа к фармацевтически активным соединениям, которые могут использоваться для успешного лечения расстройств приема пищи и расстройств пищеварения, особенно психогенных расстройств приема пищи и психогенных расстройств пищеварения. Эти фармацевтически активные соединения должны быть выгодны с учетом предшествующего уровня техники и, в частности, проявлять незначительное влияние или не влиять вовсе на центральную нервную систему пациента при его лечении.

Неожиданно было установлено, что соединения, которые являются эффективными как селективные модуляторы опиатного рецептора, и особенно соединения, которые являются эффективными как периферийные селективные модуляторы опиатного рецептора могут успешно использоваться при лечении расстройств приема пищи и расстройств пищеварения. Более неожиданно было установлено, что эти соединения способны к модулированию тонуса желудочно-кишечного (ЖК) тракта у пациента, лечащегося с высокой эффективность используя их, особенно после операции на ЖК тракте. Даже более неожиданно было установлено, что модуляцию тонуса ЖК тракта у пациента можно контролировать в зависимости от дозы, то есть желаемую релаксацию или активацию ЖК тракта, соответственно, можно достигнуть в зависимости от дозы соответствующего соединения, назначаемого пациенту.

Соответственно, объектом представленного изобретения является применение соединения, которое является эффективным как селективный модулятор опиатного рецептора, предпочтительно как селективный агонист опиатного рецептора, для изготовления фармацевтического препарата для диагностики и/или лечения расстройств, упомянутые расстройства выбирают из расстройств приема пищи и расстройств пищеварения. Предпочтительно упомянутый модулятор рецептора является периферийно селективным по отношению к рецептору. Особенно предпочтительно упомянутый опиатный рецептор является каппа-опиатным рецептором.

Поэтому предпочтительный аспект данного изобретения касается применения соединения, которое является эффективным как периферийно селективный модулятор опиатного рецептора для изготовления фармацевтического препарата для диагностики и/или лечения расстройств, упомянутые расстройства выбирают из расстройств приема пищи и расстройств пищеварения. Более предпочтительный аспект данного изобретения касается применения, как описано выше, которое далее характеризуется тем, что соединение является эффективным как периферийно селективный агонист опиатного рецептора. Даже более предпочтительный аспект данного изобретения касается применения, как описано выше, которое далее характеризуется тем, что соединение является эффективным как периферийно селективный агонист каппа-опиатного рецептора.

Соединения для применения в соответствии с изобретением предпочтительно показывают одно или большее количество следующих полезных свойств:

- соединения для применения в соответствии с изобретением эффективны для модулирования тонуса ЖК тракта, особенно они могут использоваться для стимулирования релаксации или активации тонуса ЖК; вообще модуляция тонуса ЖК тракта является дозозависимой;

- соединения для применения в соответствии с изобретением эффективны для модулирования насыщения и/или послеобеденных симптомов, то есть, например, мера раздувания и ощущение наполнения, тошнота и/или боль после приема пищи;

- эффект насыщения и/или послеобеденные симптомы является, предпочтительно, дозозависимыми; в общем, более низкие дозы приводят к уменьшению признаков, в то время как более высокие дозы могут увеличивать симптомы;

- соединения для применения в соответствии с изобретением эффективны для модулирования объема натощак и/или податливости ЖК тракта и особенно ободочной кишки; например, объем натощак может быть знаменательно увеличен при введении более низких, чем средние дозы, по сравнению с необработанным;

- вообще, может наблюдаться не релевантное действие на функциональные периметры ЖК тракта, такие как время транзита через ЖК, опорожнение желудка, опорожнение кишечника и ободочной кишки, это действие, предпочтительно, не зависит или зависит от маленьких доз; таким образом, введение модулирующего соединения не влияет на природную функцию ЖК тракта и поэтому проявляет только небольшую тенденцию к стимулированию нежелательных неблагоприятных проявлений;

- предпочтительно, при более высоких дозах соединения в соответствии с представленным изобретением увеличиваются симптомы тяжести наполненного желудка, и можно поэтому корректировать отсутствующий сигнал у тучных пациентов, то есть пациенты получают сигнал наличия полного желудка с более низким объемом поглощенной пищи и таким образом меньше едят.

Дозозависимое действие на ЖК тракт при введении соединений, применяемых в соответствии с изобретением, можно легко определить в соответствии с или аналогично с методиками, известным в данной области техники, например в соответствии с методом описанным здесь. В соответствии с изобретением низшие дозы находятся в большинстве случаев в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,5 мг/кг в день, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0 мг/кг в день и особенно предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 мг/кг в день, например приблизительно 0,3 мг/кг в день, приблизительно 0,75 мг/кг в день или приблизительно 1,0 мг/кг в день, принимая во внимание, что более высокие дозы лежат обычно выше приблизительно 2,0 мг/кг в день, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 2,25 до приблизительно 5 мг/кг и особенно предпочтительно в диапазоне от приблизительно 2,5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг в день, например приблизительно 3 мг/кг в день, приблизительно 5 мг/кг в день или приблизительно 8 мг/кг в день.

Изобретение, таким образом, касается применения соединения, которое является эффективным как селективный модулятор опиатного рецептора, особенно как периферийно селективный модулятор опиатного рецептора, для изготовления фармацевтического препарата, эффективного для модулирования тонуса желудочно-кишечного тракта.

Изобретение далее касается применения соединения, которое является эффективным как селективный модулятор опиатного рецептора, особенно как периферийно селективный модулятор опиатного рецептора, для изготовления фармацевтического препарата для диагностики и/или лечения расстройств, упомянутые расстройства выбирают из расстройств приема пищи и расстройств пищеварения, особенно психогенных расстройств приема пищи и расстройств пищеварения.

Расстройства приема пищи и расстройства пищеварения в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваются, регулирование патологического дисбалансного аппетита, потерю аппетита или уменьшение аппетита, вызванное, например, беременностью, раком, инфекционным заболеванием, таким как грипп или ВИЧ, постоперационное неблагоприятное воздействие, в результате катаболизма, кахесию, анорексию, особенно нервную анорексию, дизорексию, диспондероз, ожирение, булимию, тучность, гастропарез, особенно нейрогенный гастропарез, диабетический гастропарез, миогенный гастропарез или гастропарез, вызванный наркотиками, гастроатонию, гастропаралич или энтеропаралич, особенно после операции на ЖК тракте, и стеноз желудочно-кишечного тракта, особенно стеноз пилоруса.

Поэтому предпочтительное воплощение данного изобретения касается применения соединения, которое является эффективным как селективный модулятор опиатного рецептора, особенно как периферийно селективный модулятор опиатного рецептора, для изготовления фармацевтического препарата для лечения расстройств, выбранных из группы, включающей регулирование патологического дисбалансного аппетита, анорексию, тучность, булимию, ожирение, гастропарез и стеноз желудочно-кишечного тракта и особенно нервную анорексию, булимию, ожирение, диабетический гастропарез и стеноз пилоруса.

Соединения, которые являются эффективными как селективные модуляторы опиатного рецептора, особенно периферийные селективные модуляторы опиатного рецептора и более особенно соединения, которые проявляют селективное действие по отношению к опиатным рецепторам, особенно периферийным опиатным рецепторам, известны среднему специалисту в данной области техники и были экстенсивно описаны в литературе. Эти модуляторы обычно разделяются на агонисты опиатного рецептора и антагонисты опиатного рецептора. За эти годы были найдены и подробно изучены различные подтипы опиатных рецепторов, каппа-опиатный рецептор (или κ-опиатный рецептор) и мю-опиатный рецептор (или μ-опиатный рецептор) принадлежат к наиболее известным.

Подходящими для применения в соответствии с изобретением являются соединения, которые эффективны как селективные опиатные модуляторы, предпочтительно как периферийные селективные опиатные модуляторы, более предпочтительно периферийные селективные опиатные агонисты, даже более предпочтительно периферийные селективные каппа- или мю-опиатные агонисты и особенно предпочтительно периферийные селективные каппа-опиатные агонисты. Эти соединения далее упоминаются как "соединения для применения в соответствии с изобретением" или как "модулирующие соединения".

Такие различные модулирующие соединения известны в этой области техники, например, из далее цитируемой литературы:

DE-A1-3935371; DE 4034785, DE-A-4215231; EP-A-0569802; EP 0752246; J.N.Sengupta et al., Pain 79 (1990) 175-185; Laurent Diop et al., European Journal of Pharmacology, 271 (1994) 65-71; Gottschlich et al., Chirality 6: 685-689 (1994); Gottschlich et al., Drugs Exptl. Clin. Res. XXI (5), 171-174 (1995); A.Barber et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1317-1327; J.N.Junien, P.Riviere, Aliment. Pharmacol. Ther 1995, 9: 117-126, и литература, цитируемая в вышеупомянутых публикациях, где и те и другие включены в описание данного изобретения как ссылки.

Модулирующие соединения, раскрытые в вышеупомянутых цитируемых ссылках, включены в эту заявку как ссылка. Соответственно, применение этих модулирующих соединений для изготовления фармацевтического препарата в соответствии с изобретением является заявленным предметом представленного изобретения.

Кроме того, соединения для применения в соответствии с изобретением могут быть легко определены квалифицированным специалистом в данной области техники, например, с помощью методов, известных и устоявшихся в этой области техники или аналогично этим устоявшимися методам, например с помощью исследований связывания рецептора, высокопроизводительным скринингом, in vitro тестируемых систем, животных моделях и т.д.. Примеры методов, которые могут быть использованы для определения соединений для применения в соответствии с изобретением, цитируются далее:

Krimmer, Е.С. et al., Fed. Proc. 1982 (5), 41 (7): 2319-22; Spetea et al., Life Sciences 69 (2001), 1775-1782, и Lathi et al., European Journal Pharmacology 1985, 109: 281-284, и литература, цитируемая в вышеупомянутых публикациях, где и те и другие включены в описание данного изобретения как ссылки.

Вообще, соединения считаются подходящими как селективные модуляторы опиатного рецептора для применения в соответствии с изобретением, то есть модулирующие соединения, если они показывают сродство к одному или большему количеству опиатных рецепторов, предпочтительно к мю- и каппа-опиатному рецептору, более предпочтительно к мю- или каппа-опиатному рецептору и особенно к каппа-опиатному рецептору, лежащее, определено как значение IC₅₀, в диапазоне 100 мкмоль или ниже, предпочтительно 10 мкмоль или ниже, более предпочтительно в диапазоне 3 мкмоль или ниже, даже более предпочтительно в диапазоне 1 мкмоль или ниже и наиболее предпочтительно в наномолярном интервале. Особенно предпочтительными для применения в соответствии с изобретением являются модуляторы опиатного рецептора, как определено выше/ниже, которые являются периферийно селективно действующими модуляторами опиатного рецептора. Во многих случаях выгодно значение IC₅₀ с более низшего конца приведенных диапазонов и в некоторых случаях особенно желательно, чтобы значение IC₅₀ было как можно меньше, но вообще значения IC₅₀, которые лежат между вышеупомянутыми верхними пределами и нижним пределом в области 0,0001 мкмоль, 0,001 мкмоль, 0,01 мкмоль или даже больше чем 0,1 мкмоль, достаточны для указанной желаемой фармацевтической активности.

Значение периферийной селективной активности соединения, предпочтительно фармацевтически активного соединения или фармацевтического препарата, содержащего такое соединение, известно в данной области техники и может быть легко определено в соответствии с известными процедурами.

Периферийно селективное соединение в соответствии с изобретением предпочтительно означает соединение, которое проявляет селективность для периферийной нервной системы при взаимодействии с телом и предпочтительно с нервной системой пациента, когда вводится упомянутому пациенту. Таким образом, периферийные селективные соединения, предпочтительно, показывают незначительное или даже, предпочтительно, не проявляют никакого влияния на центральную нервную систему пациента при введении упомянутому пациенту.

Предпочтительными соединениями для применения в соответствии с изобретением являются соединения формулы I

в которой R¹ представляет собой Ar, циклоалкил, который содержит 3-7 атомов С, или циклоалкилалкил, который содержит 4-8 атомов С,

R² представляет собой Ar,

R¹ и R² вместе также представляют собой

R³ представляет собой Н, ОН, ОА или А,

R⁴ представляет собой А или фенил, который может быть, необязательно, моно- или дизамещен Hal, ОН, ОА, CF₃, NO₂, NH₂, NHA, NHCOA, NHSO₂A или NA₂,

R⁵ представляет собой О, СН₂ОН,

R⁶ и R⁷ в каждом случае, независимо друг от друга, представляют собой Н, Hal, ОН, ОА, CF₃, NH₂, NHA, NA₂, NHCOA, NHCONH₂, NO₂ или метилендиокси,

А представляет собой алкил, который содержит 1-7 атомов С,

Ar представляет собой моно- или бициклический ароматический радикал, который может, необязательно, содержать атом N, О или S и может быть моно-, ди- или тризамещен A, Hal, ОН, ОА, CF₃, NH₂, NHA, NA₂, NHCOA и/или NHCONH₂,

D представляет собой СН₂, О, S, NH, NA, -CH₂-CH₂-, -СН=СН-, -CH₂NH-, -CH₂-NA- или связь и

Hal представляет собой F, Cl, Br или I,

и/или их соли, и/или фармацевтически приемлемые производные, особенно соединения формулы I,

в которых Ar представляет собой фенил,

R³ представляет собой Н и

А представляет собой метил,

и/или их соли, и/или фармацевтически приемлемые производные, являющиеся фармацевтически активными соединениями, которые являются особенно пригодными как периферийные селективные модуляторы опиатного рецептора для применения в соответствии с изобретением. Особенно предпочтительным как соединение формулы I является N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамид (EMD 61753) и/или его соль, и/или фармацевтическое производное, предпочтительно фармацевтически приемлемая соль и особенно гидрохлоридная соль. Это соединение известно как асимадолин.

Другие предпочтительные модулирующие соединения для применения в соответствии с изобретением выбирают из группы, включающей алвимопан (смотрите, например. Am. J. Surg. 2001 Nov; 182 (5ASuppl): 27S-38S), лоперамид (смотрите, например, J. Pharmacol Exp Ther 1999 Apr; 289 (I): 494-502), спирадолин (смотрите, например, Pol. J. Pharmacol. 1994 Jan-Apr; 46 (1-2): 37-41)), федотозин (смотрите, например, Expert Opin Investig Drugs. 2001 Jan; 10 (1): 97-110), пентазоцин (смотрите, например, Biol Pharm Bull. 1997 Nov; 20 (11): 1193-8), ICI204448 (смотрите, например, Br J. Pharmacol. 1992 Aug; 106 (4): 783-9), U-50488H (смотрите, например, Life Sci. 2002 Mar 1; 70(15): 1727-40), ADL 10-0101 (смотрите, например, Pain 2002 Mar; 96(1-2): 13-22), ADL 10-0116 (смотрите, например, Pain 2002 Mar; 96 (1-2): 13-22) и ADL 1-0398 (от Adolor Corp., USA).

В одном из предпочтительных воплощений изобретения модулирующие соединения выбирают из группы, включающей алвимопан, лоперамид, федотазин и асимадолин.

В другом предпочтительном воплощении изобретения модулирующие соединения выбирают из группы, включающей ICI 204448, U-50488H, ADL 10-0101, ADL 10-0116 и ADL 1-0398.

В более предпочтительном воплощении изобретения модулирующие соединения выбирают из группы, включающей алвимопан, лоперамид, асимадолин, ADL 10-0116 и ADL 1-0398.

Особенно предпочтительно для применения в соответствии с изобретением используется асимадолин или его соль, или сольват.

В соответствии с изобретением термин "фармацевтический препарат для диагностики расстройств" включает фармацевтические препараты, которые используются непосредственно для диагностических целей, а также как фармацевтические препараты, которые позволяют или облегчают использование диагностических методов, например, влияя на чувствительность, особенно чувствительность к давлению и боли, и/или тонус желудочно-кишечного тракта. Во многих случаях влияние или модулирование тонуса желудочно-кишечного тракта приводит к релаксации или активации тонуса желудочно-кишечного тракта и предпочтительно к временной релаксации или активации тонуса желудочно-кишечного тракта. Модуляция тонуса желудочно-кишечного тракта является выгодной при использовании наиболее общих диагностических методов для ЖК тракта, таких как эндоскопические диагностические методы и особенно ректоскопия, эндоскопическая биопсия, эндосонография и эндоскопические рентгеновские методы. Во многих случаях влияние на желудочно-кишечный тонус является также полезным при проведении операций на ЖК тракте, особенно, если используются эндоскопические методы.

Таким образом, применение соединений, которые являются селективными модуляторами опиатного рецептора (как описано выше) для изготовления фармацевтических препаратов для поддерживающей терапии повреждений, ран или хирургических повреждений ЖК тракта, например анальных трещин, после ректоанального хирургического вмешательства и особенно геморроидоэктомии, является предметом данного изобретения.

Соединения для применения в соответствии с изобретением дополнительно выгодны, поскольку они, предпочтительно, не преодолевают гематоэнцефалический барьер или только в незначительном количестве, в несущественной степени. Это уменьшает риск возникновения нежелательных побочных проявлений.

Кроме того, соединения для применения в соответствии с изобретением не оказывают или оказывают незначительное, в несущественной степени, взаимодействие с центральной нервной системой пациента, которому они назначаются.

Так как соединения для применения в соответствии с изобретением эффективны как агенты, увеличивающие послеобеденные симптомы, особенно когда назначаются в более высоких дозах, они могут использоваться как депрессанты аппетита.

Поскольку соединения для применения в соответствии с изобретением, предпочтительно, не взаимодействуют с центральной нервной системой, может быть очень выгодно объединить их с обычными депрессантами аппетита, предпочтительно с депрессантами аппетита, которые являются эффективными вследствие воздействия на центральную нервную систему, и особенно с симпатомиметиками, при лечении расстройств, которые касаются чрезмерного поглощения или приема пищи, и особенно при лечении ожирения или адипозита. Комбинированная терапия, включающая введение соединений, применяемых в соответствии с изобретением, и обычных депрессантов аппетита может быть реализована путем введения двух или большего количества отдельных фармацевтических рецептур, каждая из которых содержит только один класс активных ингредиентов, или модулирующее соединение, которое воздействует на периферийную нервную систему или обычный депрессант аппетита, который воздействует на центральную нервную систему. С другой стороны, комбинированная терапия может быть реализована путем введения одной фармацевтической композицией, которая содержит оба класса активных ингредиентов, один или большее количество модулирующих соединений, воздействующих на периферийную нервную систему, и один или большее количество обычных депрессантов аппетита и при желании один или большее количество других компонентов, которые выбирают из группы, включающей дополнительные активные ингредиенты, инертные наполнители и вспомогательные агенты.

Таким образом, другой аспект данного изобретения касается применения соединения, которое является эффективным как селективный модулятор опиатного рецептора, особенно эффективным как периферийно селективный модулятор опиатного рецептора, для изготовления фармацевтического препарата для введения в комбинации с одним или большим количеством фармацевтических агентов, которые являются эффективными как депрессанты аппетита, предпочтительно депрессанты аппетита, воздействующие на центральную нервную систему.

Предпочтительные обычные депрессанты аппетита выбирают из группы, включающей фенилпропаноламин, катин, сибутрамин, амфепрамон, эфедрин и норпсевдоэфедрин и их соли и особенно гидрохлорид фенилпропаноламина, гидрохлорид катина, гидрохлорид сибутрамина, гидрохлорид амфепрамона, гидрохлорид эфедрина и гидрохлорид норпсевдоэфедрина. Обычные депрессанты аппетита, перечисленные выше, обычно упоминаются как симпатомиметики.

Предпочтительное воплощение этого аспекта данного изобретения касается применения одного или большего количества соединений, которые выбирают из группы, включающей алвимопан, лоперамид, асимадолин, федотозин, пентазоцин, ICI204448, U-50488H, ADL 10-0101, ADL 10-0116 и ADL 1-0398, и особенно применения асимадолина для изготовления медикамента, который используется в комбинации с депрессантом аппетита, предпочтительно выбранным из группы, включающей фенилпропаноламин, катин, сибутрамин, амфепрамон, эфедрин и норпсевдоэфедрин.

Другой аспект изобретения касается фармацевтической композиции, которая содержит один или большее количество соединений, эффективных как селективный модулятор опиатного рецептора и особенно эффективный как периферийно селективный модулятор опиатного рецептора, и один или большее количество соединений, которые являются эффективными как депрессанты аппетита, предпочтительно один или большее количество обычных депрессантов аппетита и особенно один или большее количество симпатомиметиков. Предпочтительными являются фармацевтические композиции, как описано выше, в которых селективный модулятор опиатного рецептора выбирают из группы, включающей алвимопан, лоперамид, асимадолин, федотазин, пентазоцин, ICI204448, U-50488H, ADL 10-0101, ADL 10-0116 и ADL 1-0398, и/или обычный депрессант аппетита, выбранный из группы, включающей фенилпропаноламин, катин, сибутрамин, амфепрамон, эфедрин и норпсевдоэфедрин или их соль. Особенно предпочтительными являются фармацевтические композиции, как описано выше, в которых селективный модулятор опиатного рецептора выбирают из группы, включающей алвимопан, лоперамид, асимадолин, федотазин, ADL 10-0116 и ADL 1-0398 и особенно предпочтительно асимадолин и/или обычный депрессант аппетита, выбранный из группы, включающей фенилпропаноламин, катин, сибутрамин, амфепрамон, эфедрин и норпсевдоэфедрин или их соль.

Один из специальных и предпочтительных аспектов изобретения касается фармацевтической композиции, включающей асимадолин и, по крайней мере, один депрессант аппетита, предпочтительно обычный депрессант аппетита и особенно предпочтительно по крайней мере один симпатомиметик.

Другой аспект изобретения касается применения фармацевтической композиции, как описано выше, для лечения заболеваний, и упомянутое заболевания выбирают из группы, включающей регулирование патологического дисбалансного аппетита, кахесию, анорексию, дизорексию, диспондероз, тучность, булимию, ожирение, гастропарез, гастроатонию, гастропаралич и стеноз желудочно-кишечного тракта. В этом аспекте заболевания предпочтительно выбирают из группы, включающей регулирование патологического дисбалансного аппетита, тучность или ожирение.

Таким образом, изобретение также касается применения соединения, как определено в одном из пунктов с 1 по 5, для изготовления фармацевтического препарата для использования (назначения) в комбинации с одним или большим количеством фармацевтических препаратов, которые являются эффективными как депрессанты аппетита.

Во всех указанных областях, описанных здесь, в частности, применяется гидрохлорид N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2,2-дифенилацетамида (асимадолин) как модулирующее соединение и таким образом как фармацевтический препарат или как активный ингредиент в фармацевтическом препарате, проявляющем особенную эффективность. Эта особенно высокая эффективность асимадолина при всех показаниях описанных здесь, предпочтительно, сохраняется во всех видах препаративных форм.

Соединения для применения в соответствии с представленным изобретением предпочтительно выбирают из соединений, которые не могут пересекать гематоэнцефалический барьер из-за их структуры и поэтому не проявляют потенциальной зависимости. Также до сих пор не были найдены никакие проявления, которые бы ограничивали применение полезных свойств для требуемых показаний каким бы то ни было образом.

Соединения для применения в соответствии с представленным изобретением и/или их физиологически приемлемые соли, и/или их физиологически приемлемые производные могут поэтому использоваться для изготовления фармацевтических композиций или рецептур путем введения их в подходящую дозированную форму вместе с по крайней мере одним инертным наполнителем или вспомогательным агентом и при желании с одними или большим количеством других активных соединений. Композиции или рецептуры, полученные таким образом, могут быть использованы как медикаменты при лечении людей или в ветеринарии. Подходящими инертными наполнителями являются органические или неорганические вещества, которые являются подходящими для энтерального (например, перорального или ректального) или парентерального введения и не реагируют с соединениями применяемыми в соответствии с представленным изобретением, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, триацетаты глицерина и другие глицериды жирных кислот, желатин, лецитин сои, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк или целлюлоза.

Для перорального приема используются, в частности, таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, капсулы, сиропы, соки или капли. Особый интерес представляют таблетки, покрытые оболочкой, и капсулы, имеющие кишечное покрытие, или капсулы с оболочками. Для ректального введения используются свечи и для парентерального введения используются растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты.

Соединения для применения в соответствии с изобретением могут также быть лиофилизированы и полученный лиофилизат использоваться, например, для получения инъецируемых рецептур.

Указанные композиции или рецептуры могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные агенты, такие как консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферирующие агенты, красители и/или ароматизаторы. При желании они могут также содержать один или большее количество дополнительных активных соединений, например, один или большее количество витаминов, диуретиков, противовоспалительных или других соединений, которые могут модулировать тонус ЖК тракта и которые не являются селективными модуляторами опиатного рецептора.

Если соединение для применения в соответствии с изобретением является соединением с основными свойствами, его обычно называют основным или свободноосновным соединением. Может быть выгодно преобразовать свободное основание в ассоциированную кислотно-аддитивную соль, используя кислоту, например, с помощью реакции эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этиловый спирт, с последующим упариванием. Подходящими кислотами для этой реакции являются, в частности, кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Таким образом, возможно использование неорганических кислот, например серной кислоты, сернистой кислоты, дитионовой кислоты, азотной кислоты, галогенводородной кислоты, такой как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорных кислот, такой как, например, ортофосфорная кислота, сульфаминовой кислоты, кроме того, органических кислот, в частности алифатических, алициклических, аралифатических, ароматических или гетероциклических одноосновных или многоосновных карбоновых, сульфоновых или серных кислот, например муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, капроновой кислоты, октановой кислоты, декановой кислоты, гексадекановой кислоты, стеариновой кислоты, триметилуксусной кислоты, диэтилуксусной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, пимелиновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, глюконовой кислоты, аскорбиновой кислоты, никотиновой кислоты, изоникотиновой кислоты, метан- или этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, триметоксибензойной кислоты, адамантанкарбоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, гликолевой кислоты, эмбоновой кислоты, хлорфеноксиуксусной кислоты, аспарагиновой кислоты, глютаминовой кислоты, пролина, глиоксалевой кислоты, пальмитиновой кислоты, пара-хлорфеноксиизмасляной кислоты, циклогексанкарбоновой кислоты, 1-фосфата глюкозы, нафталинмоно- и -дисульфоновых кислот или лаурилсерной кислоты. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты, могут использоваться для выделения и/или очистки соединений формулы I. С другой стороны, соединения формулы I могу быть преобразованы в соответствующие соли металлов, в частности соли щелочных металлов или соли щелочно-земельных металлов, или в соответствующие соли аммония, используя основания (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия). Кроме того, подходящими солями являются замещенные аммониевые соли, например, диметил-, диэтил- и диизопропиламмониевые соли, моноэтанол-, диэтанол- и диизопропаноаммониевые соли, циклогексил- и дициклогексиламмониевые соли, дибензилэтилендиаммониевые соли, кроме того, например, соли с аргинином или лизином.

Альтернативно соединения для применения в соответствии с изобретением с кислотными свойствами могут быть преобразованы в ассоциированную основно-адитивную соль с использованием основания, например, с помощью реакции эквивалентных количеств кислотного соединения и основания в инертном растворителе, таком как этиловый спирт, с последующим упариванием. Примерами подходящих оснований являются физиологически приемлемые амины, гидроксиды или карбонаты, такие как этаноламин, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и карбонат калия, которые переводят соединения, применяемые в соответствии с изобретением, в соответствующие соли аммония или соли металлов.

С другой стороны, при желании свободные основания формулы I или формулы II могут быть выделены из их солей с использованием основания (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия).

Фармацевтически приемлемыми производными соединений для применения в соответствии с изобретением являются пролекарственные формы, метаболиты и т.п. Примерами таких пролекарственных форм и/или метаболитов являются соединения для применения в соответствии с изобретением, которые содержат модифицированные группы, которые легко разлагаются/удаляются, такие как алкильные группы, ацильные группы и/или биодеградируемые полимеры, и поэтому высвобождают соединение для применения в соответствии с изобретением из соответствующего производного. Примеры подходящих биополимеров описаны в литературе, например в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

Кроме того, изобретение касается фармацевтической композиции, которая содержит один или большее количество соединений, эффективных как селективный модулятор опиатного рецептора, как определено выше, и один или большее количество соединений, которые являются эффективными как депрессант аппетита, как определено выше.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть получены или изготовлены в соответствии с методами, известными в данной области техники или аналогично этим методам. Обычно фармацевтические композиции в соответствии с изобретением получают с помощью нехимических методов, например путем смешивания активных ингредиентов, то есть одного или большего количества модулирующих соединений (или его солей) и/или одного или большего количества соединений, которые являются эффективными как депрессанты аппетита (или их солей), и преобразование смеси в желаемую дозированную форму, например, в таблетки с помощью методов формования или в растворы путем растворения активных ингредиентов в растворителе. Вообще, активные ингредиенты превращают в фармацевтическую композицию вместе с одним или большим количеством инертных наполнителей, например твердых, жидких и/или полужидких инертных наполнителей, или одним или большим количеством вспомогательных агентов и, при желании, в комбинации с одним или большим количеством активных ингредиентов.

Эти рецептуры могут использоваться как медикаменты при лечении людей или в ветеринарии. Подходящими наполнители являются органические или неорганические вещества, которые являются подходящими для энтерального (например, перорального), перентерального или местного введения и не реагируют с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, триацетаты глицерина, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк или вазелин. Подходящими для перорального приема являются, в частности, таблетки, пилюли, таблетки, покрытые оболочкой, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки или капли, подходящими для ректального введения являются свечи, подходящими для парентерального введения являются растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, кроме того, суспензии, эмульсии или имплантаты, и подходящими для местного применения являются мази, кремы или порошки. Новые соединения могут также быть лиофилизированы и полученные лиофилизаты использованы, например, для получения инъецируемых рецептур. Указанные рецептуры могут быть стерилизованы и/или включать вспомогательные агенты, такие как смазывающие агенты, консерванты, стабилизаторы и/или сма