Аннелированные пиррольные соединения как ингибиторы протонового насоса для лечения язвы

Аннелированные пиррольные соединения как ингибиторы протонового насоса для лечения язвы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к применению аннелированных пиррольных соединений и в частности ML3000, их солей или производных, в качестве ингибиторов протонового насоса.

Язвенная болезнь является одним из наиболее распространенных заболеваний в промышленно развитых странах.

Ингибиторы секреции кислоты находятся среди наиболее часто прописываемых лекарственных препаратов, отражая физиологическое изречение «Нет кислоты, нет язвы». Фармакологическое или патофизиологическое нарушение слизистого барьера желудка к обратной диффузии HCl приводит к быстрому разъеданию эпителиального слоя желудка и последующему изъязвлению слизистой. Ингибирование секреции кислоты путем антагонизма с гистаминовым Н₂-рецептором париетальных клеток (циметидин) или путем непосредственного ковалентного преобразования и инактивации желудочного протонового насоса (омепразол, ланзопразол, рабепразол) является общепринятым для облегчения и способствования заживлению язв желудка. Желудочный протоновый насос представляет собой фермент, который также известен как H⁺/K⁺-АТФаза. Он расположен на мембране желудочных париетальных клеток и отвечает за транспорт протонов из крови в просвет, что в свою очередь приводит к снижению рН желудочного содержимого.

Омепразол, как таковой, на самом деле является пропрепаратом, который в кислых условиях трансформируется в активное лекарственное средство, а именно его соответствующий сульфенамид. Механизм действия омепразола хорошо изучен и известно, что он включает нуклеофильное воздействие на одну (или две) тиоловые группы H⁺/K⁺-АТФазы атомом серы химически активного сульфенамида. Возникающая химическая модификация тиоловых групп фермента (образование дисульфидной связи между серой H⁺/K⁺-АТФазы и серой пиридиновой соли бензимидазола) вызывает наблюдаемое ингибирование протонового насоса. Однако необходимо подчеркнуть, что трансформация пропрепарата в активный ингибитор фермента может быть достигнута только в кислой среде, что также приводит к значительному разложению активного сульфенамида. В общем, нестабильность омепразола в кислой среде, которая является необходимым условием для его активации в ингибитор протонового насоса, является главным недостатком данного лекарственного препарата.

В добавление к секреции кислоты, секреция интерлейкина-8 представляет собой еще одну функцию слизистой оболочки желудка, которая играет важную роль в изъязвлении желудка.

Было показано, что ульцерогенная бактерия Helicobacter pylori повышает скорость и амплитуду секреции ИЛ-8 (IL-8) как in vitro, так и in vivo, и стимулирует экспрессию гена ИЛ-8. Сходные просекреторные эффекты в отношении ИЛ-8 наблюдаются как результат стимуляции ИЛ-1b желудочных эпителиальных клеток.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС (NSAID)), такие как ацетилсалициловая кислота (АСК (ASA)), диклофенак, индометацин, ибупрофен и напроксен, широко используются в клинике. С фармакологической точки зрения они действуют как ингибиторы циклооксигеназы (COX).

Противовоспалительные свойства НПВС связаны с их супрессией синтеза простагландина. Однако супрессия желудочных простагландинов снижает кровоток слизистой оболочки желудка с сопутствующей чувствительностью слизистой оболочки к местному повреждению различными раздражающими агентами. Язвообразование в желудке, индуцированное НПВС, значительно ограничивает полезность данных препаратов.

Пирролизины, которые фармакологически являются сходными, известны из ряда публикаций. Например, пирролизины с противовоспалительной активностью описаны в Arch. Pharm. 319, 65-69 (1986); 319, 231-234 (1986); 318, 661-663 (1985); 318, 663-664 (1985); 319, 500-505 (1986); 319, 749-755 (1986); 327, 509-514 (1994); 330, 307-312 (1997), а также в J. Med. Chem. 1987, 30, 820-823 и 1994, 37, 1894-1897.

Следующие пирролизины могут быть взяты из US 5260451 (соответствующего ЕР 0397175), а также из WO95/32970; WO 95/32971; и WO 95/32972. Данные соединения представлены структурной формулой

и разделяют аннелированный диарилпиррольный фрагмент, а также третий кислотный остаток R3. Соединения характеризуются высокой липофильностью, хорошей биодоступностью и периодом полужизни в среднем диапазоне, см. Drugs of the Future, 1995, 20 (10): 1007-1009.

Следующие пирролизины похожего строения описаны в DE 19845446.6 и WO 01/05792. Более того, считают, что пирролизины, замещенные алкилсульфинилбензоилом и алкилсульфонилбензоилом, согласно US 4232038 обладают противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей активностью. Согласно DE 19624290.8 и DE 19624289.4 определенные соединения данного типа имеют липидснижающее действие.

ML-3000 ([2,2-диметил-6-(4-хлорфенил)-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-5-ил]уксусная кислота формулы (Ia)

Ia

представляет собой неантиоксидантный сбалансированный двойной ингибитор COX и 5-липоксигеназы (5-ЛО (5-LO)) (1). Лекарственное средство представляет собой неселективный ингибитор COX, ингибирующий как COX-1, так и COX-2. Данное лекарственное средство обладает обезболивающей, жаропонижающей и противовоспалительной активностью и было продемонстрировано, что оно обладает сильным противовоспалительным действием в ряде моделей на животных, включая отек лапы у крыс, индуцированный каррагенаном, и адъювантный артрит у крыс (2). Кроме того, сообщают, что ML3000 обладает превосходной желудочно-кишечной переносимостью (12,13). Однако гастропротективных свойств не наблюдали (11).

Неожиданно было обнаружено, что определенные аннелированные пиррольные соединения, такие как ML-3000, обладают значительным гастропротективным эффектом. Данный феномен связан не только со значительным ингибированием желудочного протонового насоса, а также с ингибированием секреции ИЛ-8 в желудочных эпителиальных клетках.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению аннелированных пиррольных соединений, представленных общей формулой (I):

I

где

Х представляет собой CR8R9, S, O, NR12 или C(O);

А представляет собой CR10R11 или связь между Х и атомом, несущим радикалы R6 и R7;

первый из радикалов R1, R2, R3 представляет собой

арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, гидрокси, нитро, алкилсульфинил, алкилсульфонил, сульфамоил, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил, алкилсульфонамидо и алкилсульфон-N-алкиламидо; или

ароматическую или неароматическую, моно- или бициклическую, необязательно бензоаннелированную, гетероциклическую группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, которые независимо выбирают из N, O и S и необязательно являющуюся замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, гидрокси, нитро, алкилсульфинил, алкилсульфонил, сульфамоил, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил, алкилсульфонамидо и алкилсульфон-N-алкиламидо;

второй из радикалов R1, R2, R3 представляет собой

алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циклоалкила, алкокси, трифторметокси, гидрокси и трофторметила;

циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкокси, галогеналкокси и гидрокси;

арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, гидрокси, нитро, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила, N-алкилсульфамоила, N,N-диалкилсульфамоила, алкилсульфонамидо и алкилсульфон-N-алкиламидо; или

ароматическую или неароматическую, моно- или бициклическую, необязательно бензоаннелированную, гетероциклическую группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S и необязательно являющуюся замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, гидрокси, нитро, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил, алкилсульфонамидо и алкилсульфон-N-алкиламидо;

третий из радикалов R1, R2, R3 представляет собой

Н, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, -СНО, -СООН, галоген, циано, алкилсульфонил, сульфамоил или B-Y;

где

В представляет собой алкилен или алкенилен, необязательно замещенный гидрокси или алкокси;

Y представляет собой -СООН, SO₃H, OPO(OH)₂, OP(OH)₂, -CHO или тетразолил; или

второй и третий из радикалов R1, R2, R3 представляют собой вместе с атомом, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный циклоалкил;

R4-R11, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой

водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, гидрокси, СООН или ацилокси, где соседние радикалы могут также представлять собой связи или двойные радикалы, вместе с атомом С, к которому они присоединены, также могут представлять собой карбонил или циклоалкил;

R12 представляет собой

водород, алкил или фенил,

и их оптические изомеры, физиологически приемлемые соли и производные,

для ингибирования желудочного протонового насоса.

Термин «алкил, алкокси и др.» включает линейные или разветвленные алкильные группы, такие как CH₃, C₂H₅, н-пропил, CH(CH₃)₂, н-бутил, CH(CH₃)-C₂H₅, изобутил, C(CH₃)₃ н-пентил или н-гексил, в частности, CH₃, C₂H₅ или CH(CH₃)₂ предпочтительно имеющие, если не установлено иначе, 1-8, в частности 1-6 и более предпочтительно 1-4 атомов углерода; в качестве заместителей радикалов R1-R12 «алкил, алкокси и др.» предпочтительно содержат 1-4 атома углерода.

Замещенные «алкил, алкокси и др.» включают в частности:

галогеналкил, т.е. алкил, который частично или полностью замещен фтором, хлором, бромом и/или йодом, например CH₂F, CHF₂, CF₃, CH₂Cl, 2-фторэтил, 2-хлорэтил или 2,2,2-трифторэтил; в качестве заместителей радикалов R1-R12 галогеналкил предпочтительно обозначает CHF₂ и особенно CF₃;

галогеналкокси, т.е. алкокси, который частично или полностью замещен фтором, хлором, бромом и/или йодом, например, остатки галогеналкокси, соответствующие вышеупомянутым остаткам галогеналкилов; в качестве заместителей радикалов R1-R12 галогеналкокси предпочтительно обозначает OCHF₂ и особенно OCF₃;

алкоксиалкил, т.е. алкил, замещенный алкокси, например -CH₂-OCH₃ или 2-метоксиэтил;

гидроксиалкил, т.е. алкил, который является предпочтительно монозамещенным гидрокси, например, гидроксиметил или 2-гидроксиэтил;

трифторметилалкил, т.е. алкил, который является предпочтительно монозамещенным трифторметилом, например, остатки, как описано в отношении гидроксиалкила, которые являются замещенными трифторметилом вместо гидрокси;

трифторметоксиалкил, т.е. алкил, который является предпочтительно монозамещенным трифторметокси, например, остатки, как описано в отношении гидроксиалкила, которые являются замещенными трифторметокси вместо гидрокси;

циклоалкилалкил, т.е. алкил, который является предпочтительно монозамещенным циклоалкилом, например, остатки, как описано в отношении гидроксиалкила, которые являются замещенными циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом, вместо гидрокси.

Термин «циклоалкил» включает моно- или бициклические алкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и др. предпочтительно имеющие, если не указано иначе, 3-9, в частности 3-7 и более, предпочтительно 5 или 6 атомов углерода.

Термин «алкилен» включает линейные или разветвленные алкиленовые группы, такие как метилен и этилен, предпочтительно имеющие, если не указано иначе, 1-8, в частности 1-6 и более, предпочтительно, 1-4 атомов углерода. Если алкилен является замещенным гидроксилом или алкокси, монозамещение является предпочтительным.

Термин «алкенилен» включает линейные или разветвленные, моно- или полиненасыщенные алкиленовые группы, такие как этенилен, предпочтительно имеющие, если не указано иначе, 2-8, в частности 2-6 и более предпочтительно 2-4 атома углерода. Если алкенилен является замещенным гидроксилом или алкокси, монозамещение является предпочтительным.

Ацилокси обозначает -OCOR, где R представляет собой алкил или арил. Предпочтительными примерами являются ацетилокси и бензоилокси.

-СООалкил обозначает алкоксикарбонил, такой как СО-ОСН₃, СО-ОС₂Н₅, СО-ОСН₂-С₂Н₅, СО-ОСН(СН₃)₂, н-бутоксикарбонил, СО-ОСН(СН₃)-С₂Н₅, СО-ОСН₂-СН(СН₃)₂, СО-ОС(СН₃)₃, в частности СО-ОСН₃, СО-ОС₂Н₅, СО-ОСН(СН₃)₂ или СО-ОСН₂-СН(СН₃)₂.

-СООАлкфенил обозначает алкоксикарбонильную группу, которая является замещенной на алкильном компоненте фенилом, такой как бензилоксикарбонил.

Алкилтио обозначает -S-алкил и также на него ссылаются как на алкилсульфанил или алкилмеркапто, такой как SCH₃, SC₂H₅, SCH₂-C₂H₅, SCH(CH₃)₂, н-бутилтио, 1-метилпропилтио, 2-метилпропилтио, SC(CH₃)₃. Метилтио является предпочтительным.

Алкилсульфинил обозначает -S(O)алкил, также на него ссылаются как на алкилсульфоксо, такой как SO-CH₃, SO-C₂H₅, н-пропилсульфинил, 1-метилэтилсульфинил, н-бутилсульфинил, 1-метилпропилсульфинил, 2-метилпропилсульфинил, 1,1-диметилэтилсульфинил. Метилсульфинил является предпочтительным.

Алкилсульфонил обозначает -S(O)₂алкил, также на него ссылаются как на алкилсульфон, такой как SO₂-CH₃, SO₂-C₂H₅, н-пропилсульфонил, SO₂-CH(CH₃)₂, н-бутилсульфонил, 1-метилпропилсульфонил, 2-метилпропилсульфонил, SO₂-C(CH₃)₃. Метилсульфонил является предпочтительным.

Сульфамоил обозначает -S(O)₂NH₂, также на него ссылаются как амидосульфонил или амид сульфоновой кислоты.

N-алкилсульфамоил обозначает монозамещенный сульфамоил -S(O)₂NH-алкил, например -S(O)₂NH-CH₃.

N,N-диалкилсульфамоил обозначает бизамещенный сульфамоил -S(O)₂N-(алкил)₂, где N-связанные алкильные остатки могут быть одинаковыми или разными, например S(O)₂N(CH₃)₂.

Алкилсульфонамидо обозначает -NHS(O)₂алкил, такой как -NHSO₂-СН₃, -NHSO₂-С₂Н₅, н-пропилсульфонамидо, -NHSO₂-СН(СН₃)₂, н-бутилсульфонамидо, 1-метилпропилсульфонамидо, 2-метилпропилсульфонамидо, -NHSO₂-С(СН₃)₃. Метилсульфонамидо является предпочтительным.

Алкилсульфон-N-алкиламидо обозначает -N(алкил)S(O)₂алкил, где N- и S-связанные алкильные остатки могут быть одинаковыми или разными, например N(СН₃)SO₂-СН₃.

Карбонил, СНО, -СООН, -SO₃Н обозначает >C=0, формил, карбокси, карбоксикарбонил и сульфо, соответственно.

«Арил» предпочтительно обозначает нафтил и в частности фенил.

Термин «галоген» включает атом фтора, хлора, брома или йода. Обычно фтор и хлор, и в некоторых случаях также бром являются предпочтительными.

«Гетероциклические радикалы» включают в частности 5- или 6-членные гетероциклические радикалы, которые могут быть ароматическими или неароматическими, моно- или бициклическими, и/или бензоаннелированными. Примерами являются азотсодержащие гетероциклические радикалы, такие как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридазинил, пиразинил, индолил, хинолинил, особенно пиридил, пиримидил и изохинолинил. Ароматические радикалы также включают гетероциклические радикалы, которые содержат атом кислорода или серы, такие как тиенил, бензотиенил, фуранил и особенно бензофуранил. Также включены гетероциклические радикалы, которые содержат 2 или более чем 2 различных гетероатома, такие как тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, изоксазолил и оксазолил. Тиенил, пиридил и тиазолил являются предпочтительными ароматическими гетероциклическими радикалами. Неароматические радикалы включают азотсодержащие гетероциклические радикалы, такие как пирролидинил, пиперидинил и пиперазинил. Они также включают гетероциклические радикалы, которые содержат 2 или более чем 2 различных гетероатома, такие как морфолинил.

Замещенные радикалы, в частности, алкил, циклоалкил, арил и гетероарил, являются предпочтительно моно-, би- или три-замещенными.

[α]аннелид может быть 6- или особенно 5-членным, гетероциклическим или особенно алициклическим, если алициклическим, то ненасыщенным или особенно насыщенным и/или замещенным или незамещенным.

[α]аннелированные пиррольные соединения формулы (I) включают в частности таковые, где Х представляет собой CR8R9 и А представляет собой связь между Х и атомом, несущим радикалы R6 и R7 (пирролизины); Х представляет собой CR8R9 и А представляет собой CR10R11 (индолизины); Х представляет собой NR12 и А представляет собой связь между Х и атомом, несущим радикалы R6 и R7 (пирроло[1,2-а]имидазолы); Х представляет собой S и А представляет собой связь между Х и атомом, несущим радикалы R6 и R7 (пирроло[2,1-b]тиазолы); Х представляет собой S и А представляет собой CR10R11 (пирроло[2,1-b]1,3-тиазины); Х представляет собой О и А представляет собой CR10R11 (пирроло[2,1-b]1,3-оксазины); Х представляет собой О и А представляет собой связь между Х и атомом, несущим радикалы R6 и R7 (пирроло[2,1-b]оксазолы), не упомянуты остатки, имеющие обозначения, указанные выше.

Если [α]аннелид представляет собой 5-членный ненасыщенный остаток, особенно R4 и R6 представляют собой связь, такую как, например, в пирролизине, пирроло[2,1-b]имидазоле и пирроло[2,1-b]тиазоле. Если [α]аннелид представляет собой 6-членный ненасыщенный остаток, особенно R4 и R6, так, как например, в пирроло[2,1-b]1,3-тиазине, пирроло[2,1-b]1,3оксазине или 5,6-дигидроиндолизине, и необязательно также R8 и R10, такие как, например, в индолизине, представляют собой связь.

Без связи со специфическим [α]аннелидом, в соответствии с отдельным вариантом воплощения изобретения, R4-R11, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород или алкил. В соответствии со следующим отдельным вариантом воплощения изобретения, по меньшей мере, один из радикалов R4, R5, R6 и R7 представляет собой гидроксиалкил, в частности гидроксиметил, и оставшиеся радикалы R4, R5, R6 и R7 независимо представляют собой Н или алкил. В соответствии с данным вариантом воплощения изобретения является предпочтительным, чтобы R4 являлся гидроксиалкилом, в частности гидроксиметилом, и R5 представлял собой Н или алкил, и R6, R7 независимо являлись Н или алкилом. В соответствии со следующим отдельным вариантом воплощения изобретения, один из радикалов R8 и R9 представляет собой Н, алкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил и другие представляют собой гидроксил, алкокси, карбоксил или ацилокси, или R8 и R9 вместе с атомом С, к которому они прикреплены, представляют собой карбонильную группу.

6,7-дигидро-5Н-пирролизины являются особенно применимыми, т.е. соединения формулы (I), где Х представляет собой CR8R9, А представляет собой связь между Х и атомом, несущим радикалы R6 и R7, и R4, R5, R6, R7, R8, R9, которые могут быть одинаковыми или разными, имеющими значение, как описано выше и предпочтительно представляют собой водород или алкил. 6,7-Дигидро-5Н-пирролизин, где R4-R9 являются водородом или, по меньшей мере, один или два радикала R4-R9, например R6 и/или R7, представляют собой алкил, в частности метил, являются особенно предпочтительными.

В соответствии с важным аспектом настоящего изобретения соединения формулы (I), где первый и второй из радикалов R1, R2, R3, предпочтительно R1 и R2, независимо представляют собой π-электрон-обогащенную систему, выбранную из арила и ароматических гетероциклических радикалов, в частности, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила и галогеналкила, в частности CF₃, R1 предпочтительно является незамещенным фенилом и R2 предпочтительно является 4-замещенным фенилом, являются особенно применимыми.

В соответствии со следующим важным аспектом изобретения соединения формулы (I), где третий из радикалов R1, R2, R3, предпочтительно R3 представляет собой кислый остаток, такой как СООН или B-Y, где Y является СООН и В предпочтительно представляет собой алкилен, или представляет собой предшественник кислого остатка, такого как B-Y, где Y представляет собой тетразолил, является особенно применимым.

Применение [6-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-7-фенил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-5-ил]уксусной кислоты (ML3000), представленной формулой (Ia):

ее физиологически приемлемых солей и производных, например физиологически гидролизуемых сложных эфиров, является особенно предпочтительным.

Физиологически приемлемые соли включают аддитивные соли кислоты или основания.

Кислотно-аддитивные соли, например соли соединения формулы (I) с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота, или с органическими кислотами, в частности карбоновыми кислотами, например уксусной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, яблочной кислотой, миндальной кислотой, аскорбиновой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, глюконовой кислотой или сульфоновой кислотой, например метансульфоновой кислотой, фенилсульфоновой кислотой и толуолсульфоновой кислотой, и подобными.

Аддитивными солями основания являются, например, соли соединений формулы (I) с неорганическими основаниями, такими как гидрохлорид натрия или калия или с органическими основаниями, такими как моно-, би- или триэтаноламин и подобные.

Физиологически приемлемые производные включают в частности пролекарства соединений формулы (I), которые превращаются in vivo в соединения формулы (I) или их активную форму (метаболит). Примерами являются гидролизуемые сложные эфиры соединений формулы (I), где третий радикал R1, R2, R3 представляет собой кислый остаток, например алкил (третий из радикалов R1, R2, R3, включающий функциональную группу СООалкил), аралкил (третий из радикалов R1, R2, R3 включающий функциональную группу СООалкарил, например СООалкфенил), их пивалоилоксиметиловые, ацетоксиметиловые, фталидиловые, инданиловые и метоксиметиловые эфиры.

Термин «ингибитор протонового насоса», как применяется в данном описании, должен пониматься как относящийся к тем соединениям, которые ингибируют желудочную активность H⁺,K⁺-АТФазы. Эта активность может быть определена хорошо известными исследованиями, например, на основании высвобождения неорганического фосфата из субстрата АТФ (Hongo T. et al., J.J. Pharmacol. 52: 295 (1990)). Предпочтительными являются такие соединения формулы (I), имеющие полумаксимальную ингибирующую концентрацию (ИК₅₀ (IC₅₀)) 50 мкМ или менее. Применение соединений формулы (I), имеющих ИК₅₀ 5 мкМ или менее может быть полезным по изобретению. Очень эффективные ингибиторы протонового насоса формулы (I) имеют ИК₅₀ 0,5 мкМ или менее. В соответствии со следующим аспектом те соединения формулы (I) являются предпочтительными, которые обратимо ингибируют протоновый насос. В соответствии с еще одним аспектом те соединения формулы (I) являются предпочтительными, чья активность ингибирования протонового насоса является преимущественно рН-независимой в диапазоне рН от около 3 до 8.

Такие соединения могут быть обнаружены среди соединений формулы (I) с применением хорошо известных методик отбора, таких как методики крупносерийного отбора (КСО (HTS)). Типичная методика включает тестирование ингибирования желудочной H⁺,K⁺-АТФазы каждым из множества соединений-кандидатов формулы (I) и идентификацию таковых, которые обладают желаемой активностью. Также необходимо принимать во внимание, что такие соединения, ингибирующие протоновый насос, также могут обладать противовоспалительным действием.

Следовательно, в соответствии с отдельным аспектом настоящее изобретение относится к применению ингибиторов протонового насоса, которые выбирают из соединений формулы (I). Такие соединения формулы (I) являются эффективными в качестве ингибиторов секреции желудочной кислоты.

В более общем смысле, соединения могут быть использованы для предотвращения и лечения состояний, связанных с желудочной кислотностью у млекопитающих и, особенно, у людей, таких как гастрит, дуоденит, язва, особенно язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагит и синдром Золлингера-Эллисона. Гастрит может быть эрозивным или не-эрозивным, острым или хроническим. В частности, соединения являются применимыми в качестве противоязвенных агентов.

Более того, соединения могут быть использованы для лечения других, особенно желудочно-кишечных, расстройств, где эффект ингибирования желудочной кислоты является желательным, например, у пациентов, получающих терапию НПВС, у пациентов с неязвенной диспепсией, у пациентов с симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и у пациентов с гастриномами. Соединения по изобретению также могут быть использованы у пациентов в условиях интенсивной терапии, у пациентов с острым кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, пре- и постоперационно для предотвращения аспирации желудочной кислоты и для предотвращения и лечения стрессовых язв. Кроме того, соединение по изобретению может быть применимым в лечении псориаза, а также в лечении инфекций Helicobacter и заболеваниях, связанных с этим. Соединение по изобретению также может быть использовано для лечения воспалительных состояний у млекопитающих, включая человека.

В соответствии с отдельным аспектом изобретение относится к применению гастропротективных соединений формулы (I). Термин «гастропротективный», как применяется в данном описании, должен пониматься как относящийся к таким соединениям, которые, в частности, способны снижать чувствительность желудочно-кишечной слизистой оболочки и, в частности, желудочной слизистой оболочки к местному повреждению. Такое местное повреждение может быть вызвано раздражающим агентами. В соответствии с отдельным аспектом изобретения указанные раздражающие агенты выбирают из группы, состоящей преимущественно из НПВС и ингибиторов СОХ.

Наиболее ранние макроскопические патологические признаки в ульцерогенезе представляют собой разрушение желудочного эпителиального монослоя. При прогрессировании указанного разрушения целостность желудочной слизистой оболочки уменьшается и части желудочно-кишечной слизистой оболочки пенетрируют через мышечный слой слизистой оболочки.

Изменения в нормальной защите и восстановлении слизистой оболочки, вызванные определенными факторами, такими как НПВС и H. pylori также играют роль в патологии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения применение соединений формулы (I) направлено на лечение или предотвращение повреждения слизистой оболочки, опосредованного кислотой, и последующего изъязвления. В частности, указанное применение направлено на лечение или предотвращение патологических изменений, участвующих в этом.

Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения и фармацевтические композиции, применимые в них, а также их подходящие упаковки, которые являются особенно применимыми у млекопитающих, которые страдают от или могут страдать в будущем от повреждения, нарушения или патологических изменений желудочно-кишечной слизистой оболочки.

Применение соединений формулы (I) имеет определенные преимущества перед другими НПВС, особенно таковыми, более общепринятыми к применению, которые могут фактически усиливать повреждения слизистой оболочки и, в частности, образование язвы желудка, особенно когда показано продолжительное применение. Неожиданно то, что соединения формулы (I) являются применимыми в лечении или предотвращении таких повреждений слизистой оболочки и, в частности, образования язв желудка.

Способность соединений формулы (I) предотвращать и обращать процесс заболевания, который, в конечном счете, приводит к деструкции слизистой оболочки, имеет многообещающее значение для безопасного и эффективного лечения млекопитающих, особенно таковых, которые нуждаются в продолжительной противовоспалительной терапии.

Как применяется в данном описании, термин «млекопитающее(ие)» обозначает любое млекопитающее, предпочтительно людей, кошку, собаку или лошадь, большого количества различных пород.

В соответствии с настоящим изобретением лечение или предотвращение состояний, связанных с желудочной кислотностью у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, включает введение указанному млекопитающему количества, терапевтически эффективного для лечения или предотвращения указанных состояний, одного или более чем одного соединения формулы (I).

Указанное лечение или предотвращение особенно включает облегчение, уменьшение, активное лечение, обращение или предотвращение состояний, связанных с желудочной кислотностью, например повреждений, нарушений или патологических изменений желудочно-кишечной и особенно желудочной слизистой оболочки. Выражение «лечение или предотвращение», как применяется в данном описании со ссылкой на введение гастропротективных соединений по настоящему изобретению, относится к терапевтической цели указанного введения, а также к терапевтическим результатам, реально достигаемым указанным введением. Как обсуждалось выше, выраженность терапии, выполняемой введением указанных соединений, может варьироваться от улучшения до значительного уменьшения развития болезни и свыше активного лечения заболевания, включая обратное развитие патологического процесса.

Лечение или предотвращение состояний, связанных с желудочной кислотностью, также может включать введение в добавление к одному или более чем одному соединению формулы (I) одного или более членов, выбираемых из группы, состоящей главным образом из антибактериальных агентов, далее, гастропротективных агентов, таких как другие протоновые ингибиторы и антагонисты Н₂-рецепторов, антациды, альгинаты и прокинетики.

Комбинации с антибактериальными агентами являются особенно применимыми в лечении людей, имеющих H. pylori (анти-H. pylori терапия). Антибактериальные агенты, такие как кларитромицин плюс метронидазол или амоксициллин в комбинации с ингибиторами протонового насоса дают высокую степень уничтожения в отношении инфекции H. pylori. Следующими подходящими антибактериальными агентами, которые могут быть упомянуты, являются β-лактамные антибиотики, например пенициллины (такие как бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, пропициллин, азидициллин, дициоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин, амоксициллин, бакампициллин, ампициллин, мезиоциллин, пиперациллин или азиоциллин), цефалоспорины (такие как цефадроксил, цефаклор, цефалексин, цефалексим, цефуроксим, цефетамет, цефадроксил, цефтибутен, цефподоксим, цефотетан, цефазолин, цефоперазон, цефтизоксим, цефтаксим, цефтазидим, цефамандол, цефепим, цефокситин, цефодизим, цефсулодин, цефтриаксон, цефотиам или цефменоксим) или другие β-лактамные антибиотики (например, азтреонам, лоракарбеф или меропенем); ингибиторы ферментов, например сульбактам, тетрациклины, например тетрациклин, окситетрациклин, миноциклин или доксициклин; аминогликозиды, например тобрамицин, гентамицин, неомицин, стрептомицин, амикацин, нетилмицин, паромомицин или спектиномицин; амферколы, например хлорамфеникол или тиамфеникол; линкомициновые и макролидные антибиотики, например клиндамицин, линкомицин, эритромицин, кларитромицин, спирамицин, рокситромицин или азитромицин; полипептидные антибиотики, например коллстин, полимиксин В, тейопланин или ванкомицин, ингибиторы гиразы, например норфлоксацин, циноксацин, ципрофлоксацин, пипемидиновая кислота, эноксацин, налидиксовая кислота, пефлоксацин, фиероксацин или офлоксацин; нитроимидазолы, например метронидазол; или другие антибиотики, например фосфомицин или фуцидовая кислота, где эти антибактериальные вещества вводят отдельно или в качестве альтернативы могут комбинироваться друг с другом.

Следующие соединения могут быть главным образом упомянуты в качестве других ингибиторов протонового насоса: омепразол, ланзопразол, рабепразол, леминопразол, непапразол и пантопразол.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению также могут быть комбинированы с другими терапевтически активными ингредиентами, которые очевидны для специалиста в этой области и которые обычно могут быть определены обстоятельствами, в которых терапевтический агент по настоящему изобретению вводят. Примеры таких других терапевтически активных ингредиентов включают, но неограничены вышеуказанными агентами.

Следующие примеры таких других терапевтически активных ингредиентов включают противовоспалительные агенты, в частности НПВС и дополнительные классы противовоспалительных агентов и их примеры включают, например, антагонисты Н₁-рецепторов; антагонисты кинин-В₁- и В₂-рецепторов; ингибиторы простагландинов, такие как антагонисты рецепторов RGD-, PGF-, PGI₂- и PGE-; ингибиторы тромбоксана А₂ (TXA2-); антагонисты PAF-рецепторов; золото в форме ауротиогруппы вместе с различными гидрофильными группами; иммуносупрессивные агенты например циклоспорин, азатиоприн и метотрексат; противовоспалительные глюкокортикоиды, например дексаметазон; противопаразитарные антибиотики широкого спектра, например авермектины и милбемицины; пеницилламин; гидроксихлорохин; противоподагрические агенты, например колхицин, ингибиторы ксантиноксидазы, например аллопуринол и урикозурические агенты, например пробенецид, сульфинпиразон и бензбромарон.

В соответствии с определенным аспектом настоящего изобретения одно или более чем одно соединение формулы (I) комбинируют с ульцерогенным противовоспалительным агентом. Противовоспалительные агенты являются ульцерогенными, если они ингибируют циклооксигеназу, в частности циклооксигеназу 1 и, как следствие, продукцию определенных простагландинов, в частности простагландина Е₂. Ульцерогенные противовоспалительные агенты, которые принадлежат к классу НПВС, предпочтительно комбинируют с одним или более чем одним соединением формулы (I). Специфическими ульцерогенными противовоспалительными агентами, которые могут быть упомянуты, являются ацетилсалициловая кислота (АСК (ASA)), салицилат натрия, ацетаминофен, фенацетин, ибупрофен, кетопрофен, индометацин, флурбипрофен, диклофенак, напроксен, пироксикам, тебуфелон, этодолак, набуметон, тенидап, алкофенак, антипирин, амимопирин, дипирон, анимопирон, фенилбутазон, клофезон, оксифенбутазон, прексазон, апазон, бензидамин, буколом, цинкофен, клониксин, дитразол, эпиризол, фенопрофен, флоктафенин, флуфенамовая кислота, глапфенин, индопрофен, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота, салидифамиды, сулиндак, супрофен, толметин, набуметон, тиарамид, проквазон, буфексамак, флумизол, тиноридин, тимегадин, дапсон, дифлунизал, бенорилат, фосфосал, фенклофенак, этодолак, фентиазак, тиломизол, карпрофен, фенбуфен, оксапрозин, тиапрофеновая кислота, пирпрофен, фепразон, пироксикам, судоксикам, изоксикам, целекоксиб, теноксикам. В соответствии с определенным вариантом воплощения изобретения ацетилсалициловую кислоту комбинируют с одним или несколькими соединением формулы (I).

Соответственно, данный тип лекарственного средства обеспечивает средство для эффективного лечения воспалительных состояний, при этом обладая свойствами защиты желудка. Это является особенно полезным в ситуациях, когда введение ульцерогенных противовоспалительных агентов вовлекает желудочно-кишечный тракт, например в случае перорального введения или воспалительных желудочно-кишечных состояний.

В соответствии со схемой, которая должна использоваться в соответствии с изобретением, предусматривают, что соединения формулы (I) должн